Valproate

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Valproate

Tên danh pháp theo IUPAC

2-propylpentanoat

Nhóm thuốc

Sodium valproate là thuốc gì? Thuốc chống động kinh

Mã ATC

N Hệ thần kinh

N03 Thuốc chống động kinh

N03A Chống động kinh

N03AG Dẫn xuất axit béo

Mã UNII

614OI1Z5WI

Mã CAS

99-66-1

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C8H15O2 –

Phân tử lượng

143,20 g/mol

Cấu trúc phân tử

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro nhận: 2

Số liên kết có thể xoay: 4

Diện tích bề mặt cực tôpô: 40,1

Số lượng nguyên tử nặng: 10

Liên kết cộng hóa trị: 1

Các tính chất đặc trưng

Valproate là một anion axit béo bão hòa chuỗi nhánh, là bazơ liên hợp của axit valproic. Nó có chức năng liên quan đến một valerate . Nó là một bazơ liên hợp của axit valproic .

Dạng bào chế

Viên nén bao phim: Thuốc Sodium valproate 200mg,

Viên nén bao tan trong ruột: natri valproat 500m, valproat natri 200mg

Dung dịch uống: thuốc natri valproat 200mg/ml

Thuốc tiêm: Sodium valproate 500mg

Nguồn gốc

Natri valproate đã được sử dụng lâm sàng để điều trị bệnh động kinh ở Vương quốc Anh từ năm 1973 và ở Hoa Kỳ từ năm 1978. Valproate là một loại thuốc chống động kinh thường được sử dụng để điều trị các cơn động kinh toàn thể và cục bộ. Nó an toàn để sử dụng cho cả người lớn và trẻ em trên ba tuổi. Nó được tung ra thị trường vào năm 1978, và kể từ đó, việc sử dụng nó đã được mở rộng để bao gồm điều trị rối loạn lưỡng cực và tâm thần phân liệt, đau thần kinh và điều trị dự phòng chứng đau nửa đầu.Nó hoàn toàn khác về mặt hóa học so với các loại thuốc chống động kinh hiện có. Mặc dù hầu hết các nhà chức trách tập trung vào việc điều chỉnh quá trình truyền ức chế GABAergic trong hệ thống thần kinh trung ương, nhưng cơ chế hoạt động của nó vẫn chưa rõ ràng. Valproate được chứng minh hiệu quả trong tác dụng chống động kinh, nhưng trên lâm sàng, công dụng chính của nó cho đến nay là trong các cơn động kinh toàn thể. Nó đặc biệt hiệu quả trong chứng động kinh nhạy cảm và giật cơ.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Mặc dù cơ chế hoạt động của valproate vẫn chưa được hiểu đầy đủ, tác dụng chống co giật của nó là do làm tăng nồng độ axit gamma-aminobutyric (GABA) trong não và sự phong tỏa các kênh natri kiểm soát điện thế. Hiệu ứng GABAergic cũng được cho là góp phần vào đặc tính chống hưng cảm của valproate. Ở động vật, bằng cách ức chế tái hấp thu các enzym phân hủy GABA, natri valproate làm tăng nồng độ chất dẫn truyền thần kinh GABA, có khả năng ức chế synap trong não và tiểu não, chẳng hạn như succinate-semialdehyde dehydrogenase, GABA transaminase bởi các tế bào thần kinh. Ngăn chặn khả năng giảm kích thích dẫn truyền thần kinh của các tế bào thần kinh, thông qua kênh AKAP5, Kv7.2 . Nó cũng có tác dụng thúc đẩy nhiều cấu trúc chất nhiễm sắc hoạt động phiên mã hơn nhờ đó ức chế histone-deacetylase để điều chỉnh nhiều tác dụng bảo vệ thần kinh do axit valproic.

Dược động học

Valproate thuốc biệt dược có sẵn ở các dạng bào chế khác nhau như dạng giải phóng tức thời, bao tan trong ruột, giải phóng chậm (12 giờ) và giải phóng kéo dài (24 giờ). Khi uống, valproate được hấp thu nhanh chóng và hầu như hoàn toàn từ ruột. Khi vào máu, 80–90% chất này được liên kết với protein huyết tương , chủ yếu là albumin . Liên kết với protein là bão hòa: nó giảm khi tăng nồng độ valproate, nồng độ albumin thấp, tuổi của bệnh nhân, sử dụng thêm các loại thuốc khác như aspirin , cũng như suy gan và thận.Nồng độ trong dịch não tủy và trong sữa mẹ là 1 đến 10% nồng độ trong huyết tương.

Phần lớn quá trình chuyển hóa valproate xảy ra ở gan. Valproate được biết là được chuyển hóa bởi các enzym cytochrom P450 CYP2A6 , CYP2B6 , CYP2C9 và CYP3A5. Nó cũng được biết là được chuyển hóa bởi các enzyme UDP-glucuronosyltransferase UGT1A3 , UGT1A4 , UGT1A6 , UGT1A8 , UGT1A9 , UGT1A10 , UGT2B7 và UGT2B15 . Một số chất chuyển hóa đã biết của valproate bởi các enzym này và các enzym không bị biến tính bao gồm thông qua glucuronid hóa (30–50%): axit valproic β-O- glucuronide; thông qua quá trình oxy hóa beta (>40%): axit 2 E -ene-valproic, axit 2 Z -ene-valproic, axit 3-hydroxyvalproic, axit 3-oxovalproic; thông qua quá trình oxy hóa omega : axit 5-hydroxyvalproic, axit 2-propyl-glutaric; một số khác: axit 3 E -ene-valproic, axit 3 Z -ene-valproic, axit 4-ene-valproic, axit 4-hydroxyvalproic. Nói chung, hơn 20 chất chuyển hóa đã được biết đến.

Ở bệnh nhân người lớn dùng valproate đơn độc, 30–50% liều dùng được bài tiết qua nước tiểu dưới dạng liên hợp glucuronide. Con đường chính khác trong quá trình chuyển hóa valproate là quá trình oxy hóa beta của ty thể , thường chiếm hơn 40% liều dùng. Thông thường, ít hơn 20% liều dùng được loại bỏ bởi các cơ chế oxy hóa khác. Dưới 3% liều dùng valproate được bài tiết dưới dạng không thay đổi (ví dụ, dưới dạng valproate) trong nước tiểu. Chỉ một lượng nhỏ được bài tiết qua phân. Thời gian bán thải là 16±3 giờ và có thể giảm xuống 4–9 giờ khi kết hợp với chất cảm ứng enzym

Ứng dụng trong y học

Valproate là thuốc chống co giật thường được kê toa để điều trị chứng động kinh và rối loạn lưỡng cực. Valproate cũng đã được sử dụng để điều trị chứng đau nửa đầu và trong bối cảnh rối loạn lưỡng cực. Valproate là thuốc chống động kinh có cơ chế tác dụng rộng.

Valproate liều dùng

Liều điều trị hàng ngày dao động từ 15 đến 60 mg/kg ở trẻ em hoặc 500 mg đến 2 g ở người lớn.

Tác dụng phụ của Valproate

Valproate (sodium) có tác dụng phụ phổ biến bao gồm:

Buồn nôn (22%)
Buồn ngủ (19%)
Chóng mặt (12%)
Nôn (12%)
Điểm yếu (10%)

Các tác dụng phụ nghiêm trọng bao gồm:

Sự chảy máu
Tiểu cầu trong máu thấp
bệnh não
Hành vi và ý nghĩ tự tử
Nhiệt độ cơ thể thấp

Độc tính ở người

Độc tính của valproate có thể xảy ra khi tăng liều lượng của thuốc để đạt được hiệu quả điều trị mong muốn. Nó cũng có thể xảy ra khi có nồng độ valproate toàn phần bình thường, nhưng thuốc tự do/không liên kết lại tăng cao, như trong trường hợp người cao tuổi, có biểu hiện hạ albumin máu, mang thai, rối loạn chức năng thận với GFR<50 mL/phút/1,73m2 , bệnh gan và sử dụng đồng thời các thuốc cạnh tranh vị trí gắn với albumin. Đối với những bệnh nhân mắc bệnh lưỡng cực hoặc rối loạn tâm trạng, ý định tự tử có thể xảy ra khi cố ý dùng quá liều valproate. Tuy nhiên, Valproate không có độc tính ngày càng đáng kể khi so sánh với các chất ổn định tâm trạng khác.

Quá liều valproate cấp tính thường có biểu hiện ức chế thần kinh trung ương/bệnh não, bất thường điện giải như tăng natri máu, tăng nồng độ transaminase, tăng amoniac máu và nhiễm độc gan. Bệnh nhân bị quá liều nghiêm trọng valproate, bệnh nhân có thể bị hạ huyết áp, nhịp tim nhanh, suy hô hấp, nhiễm toan chuyển hóa, phù não và bệnh não do tăng amoniac huyết liên quan đến valproate có thể tiến triển đến hôn mê và tử vong, nếu không được điều trị tích cực.

Các nghiên cứu tiền cứu gợi ý rằng 5% đến 10% bệnh nhân bị tăng ALT trong thời gian điều trị dài hạn bằng valproate, nhưng những bất thường này thường không có triệu chứng và có thể tự khỏi ngay cả khi tiếp tục dùng thuốc. Không giống như phenytoin và carbamazepine , valproate không gây tăng nồng độ GGT huyết thanh. Quan trọng hơn và không phải là hiếm, valproate có thể gây ra một số dạng nhiễm độc gan rõ ràng trên lâm sàng. Thật vậy, hơn 100 trường hợp tử vong do tổn thương gan cấp tính hoặc mãn tính do valproate đã được báo cáo trong y văn. Ba dạng nhiễm độc gan có thể phân biệt được trên lâm sàng (bên cạnh tăng aminotransferase đơn thuần) có thể xảy ra với valproate.

Hội chứng đầu tiên là tăng amoniac máu với rất ít hoặc không có bằng chứng về tổn thương gan. Hội chứng này thường biểu hiện với sự nhầm lẫn tiến triển và từng đợt, sau đó là chứng mất trí nhớ và hôn mê. Thời điểm khởi phát thường trong vòng vài tuần sau khi bắt đầu dùng valproate hoặc tăng liều, nhưng có thể xuất hiện vài tháng hoặc thậm chí vài năm sau khi bắt đầu dùng thuốc (Trường hợp 1). Chẩn đoán được thực hiện bằng cách phát hiện tăng amoniac huyết thanh với nồng độ aminotransferase và bilirubin huyết thanh bình thường (hoặc gần bình thường) . Mức Valproate thường là bình thường hoặc cao tối thiểu. Hội chứng này sẽ hết trong vài ngày sau khi ngừng valproate, nhưng có thể đảo ngược nhanh hơn khi bổ sung carnitine hoặc chạy thận nhân tạo.

Dạng tổn thương thứ hai do valproate là tổn thương tế bào gan cấp tính với vàng da, điển hình đi kèm với tăng men gan hoặc tăng enzym hỗn hợp (Trường hợp 2). Dạng tổn thương gan cấp tính này thường khởi phát trong vòng 1 đến 6 tháng kể từ khi bắt đầu dùng valproate. Mô hình tăng men huyết thanh có thể là tế bào gan hoặc hỗn hợp; đôi khi nồng độ aminotransferase huyết thanh không tăng rõ rệt, mặc dù mức độ nghiêm trọng của chấn thương.

Các đặc điểm dị ứng miễn dịch (sốt, phát ban, tăng bạch cầu ái toan) thường không có, nhưng một số trường hợp hiếm hoi có các đặc điểm quá mẫn nổi bật đã được báo cáo. Nhiều trường hợp suy gan cấp gây tử vong do valproate đã được công bố và valproate thường xuyên được liệt kê là nguyên nhân gây suy gan cấp do thuốc. Mô học gan rất đặc biệt và cho thấy gan nhiễm mỡ vi mụn nước với hoại tử tiểu thùy trung tâm, viêm nhẹ đến trung bình và ứ mật. Trong trường hợp diễn biến kéo dài, xơ hóa, tăng sinh ống mật và các nốt tái tạo có thể xuất hiện. Các nghiên cứu triển vọng sử dụng các biện pháp kiểm soát lịch sử cho thấy rằng carnitine (đặc biệt là tiêm tĩnh mạch) có thể có lợi nếu được cung cấp ngay sau khi trình bày.

Dạng thứ ba của tổn thương gan do valproate là hội chứng giống Reye được mô tả ở trẻ em dùng valproate bị sốt và ngủ lịm (gợi ý nhiễm virus), sau đó là lú lẫn, sững sờ và hôn mê, với nồng độ amoniac tăng và ALT tăng rõ rệt nhưng bình thường . hoặc nồng độ bilirubin tăng tối thiểu . Nhiễm toan chuyển hóa cũng phổ biến và hội chứng này có thể gây tử vong nhanh chóng. Valproate có thể chỉ đơn giản là một tác nhân giống như aspirin có khả năng gây ra hội chứng Reye nếu nó được dùng khi trẻ bị nhiễm cúm hoặc thủy đậu.

Chống chỉ định

Rối loạn chức năng gan cấp tính hoặc mãn tính đã có từ trước hoặc tiền sử gia đình bị viêm gan nặng (viêm gan), đặc biệt là liên quan đến thuốc.
Quá mẫn đã biết với valproate hoặc bất kỳ thành phần nào được sử dụng trong chế phẩm
Rối loạn chu trình urê
Rối loạn chuyển hóa porphyrin ở gan
Thải độc gan
Bệnh ti thể
Viêm tụy
Rối loạn chuyển hóa porphyrin
Mang thai

Tính an toàn

Phụ nữ cho con bú: Nồng độ axit Valproic trong sữa mẹ thấp và nồng độ trong huyết thanh của trẻ sơ sinh nằm trong khoảng từ không phát hiện được đến thấp. Cho con bú trong khi đơn trị liệu bằng axit valproic dường như không ảnh hưởng xấu đến sự tăng trưởng hoặc phát triển của trẻ sơ sinh; tuy nhiên, trẻ sơ sinh bú sữa mẹ có chỉ số IQ cao hơn và khả năng ngôn ngữ được nâng cao hơn so với trẻ sơ sinh không bú sữa mẹ lúc 6 tuổi trong một nghiên cứu. Một hệ thống tính điểm an toàn cho thấy axit valproic có thể được sử dụng trong thời gian cho con bú và một mô hình máy tính dự đoán mức độ phơi nhiễm ở trẻ sơ sinh tương đối thấp, phù hợp với các báo cáo tài liệu. Nếu người mẹ cần dùng axit valproic thì đó không phải là lý do để ngừng cho con bú.
Phụ nữ có thai: Valproate cũng là một chất gây quái thai tiềm ẩn, và việc tiếp xúc với nó trong thời kỳ mang thai có liên quan đến một loạt các dị tật bẩm sinh, bao gồm tật nứt đốt sống, thiếu não, bất thường sọ mặt và dị tật sinh dục tiết niệu.

Tương tác với thuốc khác

Các thuốc gây cảm ứng enzym gan (ví dụ phenytoin, carbamazepine, phenobarbital, primidone, rifampin) có thể làm tăng độ thanh thải valproate, trong khi các chất ức chế enzym (ví dụ felbamate) có thể làm giảm độ thanh thải valproate. Do đó, cần tăng cường theo dõi nồng độ valproate và các thuốc dùng đồng thời và điều chỉnh liều lượng bất cứ khi nào các thuốc gây cảm ứng hoặc ức chế enzym được sử dụng hoặc ngừng sử dụng
Aspirin, kháng sinh carbapenem, thuốc tránh thai chứa nội tiết tố estrogen: Nên theo dõi nồng độ valproate
Sử dụng đồng thời valproate có thể ảnh hưởng đến dược động học của các thuốc khác (ví dụ: diazepam, ethosuximide, lamotrigine, phenytoin) bằng cách ức chế chuyển hóa hoặc chuyển vị liên kết với protein của chúng
Bệnh nhân đã ổn định với rufinamide nên bắt đầu điều trị bằng valproate với liều thấp và tăng liều đến liều có hiệu quả lâm sàng
Có thể cần điều chỉnh liều amitriptylin/nortriptylin, propofol, warfarin và zidovudin nếu sử dụng đồng thời với Valproate Natri tiêm
Topiramate: Tăng amoniac huyết và bệnh não

Lưu ý khi sử dụng

Nhiễm độc gan: đánh giá các cho bệnh nhân có nguy cơ cao và theo dõi các xét nghiệm gan trong huyết thanh trong quá trình dùng Valproate.
Dị tật bẩm sinh, giảm chỉ số IQ và rối loạn phát triển thần kinh sau khi tiếp xúc với tử cung: không nên dùng để điều trị cho phụ nữ bị động kinh hoặc rối loạn lưỡng cực đang mang thai hoặc dự định có thai hoặc điều trị cho phụ nữ có khả năng sinh con
Thông thường nên ngừng tiêm Valproate khi bệnh nhân bị viêm tụy
Theo dõi số lượng tiểu cầu và xét nghiệm đông máu cho bệnh nhân
Cân nhắc ngừng điều trị bằng valproate nếu bệnh nhân bị tăng amoniac máu và bệnh não tăng kali máu
Hạ thân nhiệt đã được báo cáo trong khi điều trị bằng valproate có hoặc không kèm theo chứng tăng amoniac máu. Phản ứng bất lợi này cũng có thể xảy ra ở những bệnh nhân sử dụng đồng thời topiramate
Nếu bệnh nhân bị phản ứng thuốc với tăng bạch cầu ái toan và các triệu chứng toàn thân, phản ứng quá mẫn đa cơ quan: ngừng dùng Natri Valproate
Buồn ngủ ở người già có thể xảy ra.

Một vài nghiên cứu của Valproate trong Y học

Natri valproate trong điều trị bệnh động kinh

Sodium valproate in treatment of epilepsy

Natri valproate có cấu trúc hóa học đơn giản không giống như các thuốc chống co giật khác. Nó đã được tiến hành nghiên cứu cho 63 bệnh nhân mắc các loại động kinh khác nhau mà các cơn động kinh thường xuyên xảy ra và 40 người trong số họ đã không đáp ứng với các thuốc chống co giật khác. Các cơn co giật ngừng hoàn toàn ở 27 bệnh nhân (43%) và 14 bệnh nhân (22%) cho thấy giảm hơn 50% các cơn đau. Kết quả tốt nhất là ở những bệnh nhân vắng mặt (điển hình và không điển hình) liên quan đến phóng điện tăng vọt và sóng trên điện não đồ. Động kinh giật cơ đáp ứng tốt và cải thiện xảy ra với các cơn co cứng-co giật và co giật khu trú. Có rất ít hoặc không có sự cải thiện trong bệnh động kinh thùy thái dương. Natri valproate dùng một mình không gây tác dụng không mong muốn nhưng nó làm tăng tác dụng của nhiều thuốc chống co giật khác. Một tác dụng phụ bất thường là rụng tóc tạm thời.

VALPROATE VƯỢT TRỘI HƠN VỀ HIỆU QUẢ VÀ CHI PHÍ SO VỚI LEVETIRACETAM TRONG ĐỘNG KINH TOÀN THỂ HOẶC KHÔNG PHÂN LOẠI

Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, có đối chứng, nhãn mở, phase 4 SANAD II đăng trên The Lancet vào tháng 04/2021 được thực hiện tại 69 trung tâm thần kinh ở Anh nhằm so sánh hiệu quả và lợi ích kinh tế của levetiracetam so với valproate trong điều trị đầu tay cho động kinh toàn thể hoặc không phân loại. Người bệnh từ 5 tuổi trở lên có 2 hoặc nhiều hơn cơn co giật toàn thể hoặc không phân loại được phân bổ ngẫu nhiên (1:1) để sử dụng levetiracetam hoặc valproate đường uống.

Có tổng cộng 520 người bệnh được đưa vào nghiên cứu với 65% là nam giới và 76% người bệnh được chẩn đoán động kinh toàn thể. Kết quả cho thấy, levetiracetam không đạt được tiêu chí không thua kém về kết cục chính là thời gian đạt được 12 tháng không có cơn co giật (HR 1.19; 95% CI 0.96 – 1.47), đồng thời có chi phí cao hơn so với valproate với tỷ lệ ADR tương đương (42% so với 37%).

Valproate là một trong những thuốc điều trị động kinh được sử dụng phổ biến nhất trên thế giới và thường là lựa chọn đầu tay trên người lớn và trẻ em với chẩn đoán động kinh toàn thể vô căn (IGE) do hiệu quả vượt trội hơn các thuốc chống động kinh phổ rộng khác như lamotrigine và topiramate. Tuy nhiên, valproate có thể gây ra nhiều phản ứng có hại, đặc biệt là nguy cơ gây quái thai và chậm phát triển trí tuệ cho trẻ khi sử dụng bởi phụ nữ trong độ tuổi sinh sản, do đó, ngày càng nhiều nghiên cứu được tiến hành để tìm kiếm thuốc chống động kinh thay thế cho valproate trong nhiều thập kỷ gần gây.

Vì nhiều lý do, bao gồm hiệu quả phổ rộng, ít tương tác thuốc và an toàn nên
levetiracetam đang dần được sử dụng rộng rãi như là một thuốc khởi đầu cho tất cả các loại động kinh mới khởi phát đặc biệt là IGE mặc dù thiếu dữ liệu từ các RCT ủng hộ lợi ích. Kết quả từ SANAD II càng giúp khẳng định sự vượt trội của valproate trên IGE về cả hiệu quả và lợi ích kinh tế so với levetiracetam và đồng thời cho thấy valproate vẫn là thuốc chống động kinh hiệu quả nhất trên IGE.

Hiện tại, Cơ quan Quản lý Dược phẩm Châu Âu (EMA) đã đưa ra chống chỉ định của valproate trên trẻ em nữ và phụ nữ trong độ tuổi sinh sản trừ khi đạt được các tiêu chí của chương trình tránh thai. Thông qua SANAD II, những hướng dẫn và chính sách hạn chế tuyệt đối việc sử dụng valproate trên phụ nữ ở độ tuổi sinh sản có thể cần phải được xem xét lại. Thay vào đó, người bệnh thuộc đối tượng này nên được giải thích kỹ càng về lợi ích – nguy cơ của valproate đồng thời cần được biết các thuốc chống động kinh thay thế có khả năng kém hiệu quả hơn valproate trước khi đưa ra quyết định lựa chọn thuốc chống động kinh. [5]