Sulbactam

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Sulbactam

Tên danh pháp theo IUPAC

(2S,5R)-3,3-dimethyl-4,4,7-trioxo-4λ6-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid

Nhóm thuốc

Sulbactam thuộc nhóm nào? Chất ức chế β-lactamase

Mã ATC

J – Kháng khuẩn tác dụng toàn thân

J01 – Kháng khuẩn tác dụng toàn thân

J01C – Kháng khuẩn nhóm Beta – Lactam, các Penicilin

J01CG – Thuốc ức chế Beta – Lactam

J01CG01 – Sulbactam

Mã UNII

S4TF6I2330

Mã CAS

68373-14-8

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C8H11NO5S

Phân tử lượng

233.24 g/mol

Cấu trúc phân tử

Sulbactam là dẫn xuất của axit penicillanic.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 1

Số liên kết hydro nhận: 5

Số liên kết có thể xoay: 1

Diện tích bề mặt tôpô: 100Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 15

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 156 °C

Điểm sôi: 567.7±50.0 °C ở 760 mmHg

Tỷ trọng riêng: 1.6±0.1 g/cm3

Độ tan trong nước: 48.5 mg/mL

Hằng số phân ly pKa: -3.8

Chu kì bán hủy: ~ 1 giờ

Khả năng liên kết với Protein huyết tương: 38%

Dạng bào chế

Thuốc này được kết hợp với kháng sinh nhóm β-lactam như sulbactam + ampicillin;

Bột pha hỗn dịch uống: 250 mg/ml;

Bột pha tiêm (tiêm bắp hoặc tiêm tĩnh mạch): 1.5g (ampicillin 1g/sulbactam 0.5g), 3g (ampicillin 2g/sulbactam 1g), 15 g (ampicillin 10g/sulbactam 5g).

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Sulbactam thường ổn định khi lưu trữ dưới điều kiện thích hợp. Tuy nhiên, giống như nhiều loại thuốc khác, sulbactam có thể bị phân giải nếu được lưu trữ dưới điều kiện không thích hợp, như ở nhiệt độ cao hoặc trong môi trường axit hoặc kiềm. Đối với nhiều sản phẩm chứa sulbactam, cần lưu trữ ở nơi mát mẻ và khô ráo, tránh ánh sáng trực tiếp và nhiệt độ cao.

Sulbactam natri tương hợp với tất cả các dung dịch tiêm truyền tĩnh mạch. Ampicilin tương kỵ với các aminoglycosid, nên không được trộn chung trong cùng một bơm tiêm hoặc bình chứa.

Cả sulbactam natri/ampicillin natri tiêm bắp/tiêm tĩnh mạch đều ít ổn định trong dung dịch dextrose hoặc các dung dịch chứa carbohydrat khác, không nên pha chung với những sản phẩm từ máu hoặc từ protein thuỷ phân.

Nguồn gốc

Sulbactam là một chất ức chế beta-lactamase được phát triển để kết hợp với các kháng sinh penicillin như ampicillin và mục tiêu chính của nó là để tăng cường hoạt động kháng khuẩn của những kháng sinh này đối với các vi khuẩn sản xuất beta-lactamase.

Khi nhận ra rằng một số vi khuẩn đã phát triển khả năng kháng lại các kháng sinh beta-lactam thông qua sự sản xuất của enzyme beta-lactamase, các nhà nghiên cứu đã tập trung vào việc tìm kiếm các chất có khả năng ức chế enzyme này. Mục tiêu là để tái cấu trúc hoạt động kháng khuẩn của các kháng sinh beta-lactam.

Sulbactam là một trong những chất ức chế beta-lactamase đầu tiên được phát triển và được giới thiệu vào thập kỷ 1980. Nó không chỉ ức chế beta-lactamase mà còn có một mức độ hoạt động kháng khuẩn nhất định riêng biệt, dù rằng mức độ này thấp hơn nhiều so với hoạt động kháng khuẩn của các kháng sinh beta-lactam truyền thống.

Sự kết hợp sulbactam với ampicillin (ví dụ như trong sản phẩm Unasyn) đã cho phép mở rộng phạm vi hoạt động kháng khuẩn của ampicillin, đặc biệt là đối với những vi khuẩn sản xuất beta-lactamase.

Chất ức chế beta-lactamase như sulbactam đã trở thành một phần quan trọng trong chiến lược điều trị các nhiễm khuẩn kháng thuốc, và chúng cung cấp một phương pháp hiệu quả để giảm sự lan truyền của sự kháng kháng sinh.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Sulbactam hoạt động như một chất ức chế beta-lactamase không đảo ngược. Nó kết nối và trở thành “rào cản” cho enzyme beta-lactamase do vi khuẩn tạo ra, giúp ngăn chặn việc làm suy giảm hiệu quả của các kháng sinh.

Mặc dù sulbactam chỉ có mức hoạt động kháng khuẩn nhất định chủ yếu đối với Neisseriaceae, đã có bằng chứng rằng nó có khả năng tăng cường hiệu quả của ampicillin trước những chủng vi khuẩn tạo ra beta-lactamase. Thú vị hơn, sulbactam cực kỳ hiệu quả trong việc ức chế những beta-lactamase liên quan đến quá trình truyền đạt khả năng kháng thuốc thông qua plasmid.

Khi kết hợp với ampicillin, sulbactam giúp mở rộng dải kháng khuẩn, ức chế những vi khuẩn mà trước đây thường đề kháng lại ampicillin và các loại kháng sinh beta-lactam khác. Kết quả là, những sản phẩm kết hợp ampicillin và sulbactam mang lại lợi thế về dải kháng khuẩn rộng và khả năng ức chế mạnh mẽ beta-lactamase.

Ứng dụng trong y học

Sulbactam, khi kết hợp với ampicillin, trở thành giải pháp hiệu quả trong việc điều trị các bệnh nhiễm trùng gây ra bởi các vi khuẩn sản xuất beta-lactamase. Đặc biệt, trong những trường hợp mà aminopenicilin khi dùng riêng lẻ không mang lại kết quả mong muốn.

Cụ thể, sự kết hợp này rất hiệu quả trong việc chữa trị:

• Các bệnh nhiễm khuẩn ở đường hô hấp, bao gồm viêm xoang, viêm tai giữa, viêm nắp thanh quản và các bệnh viêm phổi do vi khuẩn.
• Nhiễm trùng đường tiết niệu, cũng như viêm ống thận và bể thận.
• Các trường hợp nhiễm khuẩn ổ bụng và các bệnh liên quan đến phụ khoa, đặc biệt khi nghi ngờ có sự góp mặt của vi khuẩn kỵ khí.
• Bệnh viêm màng não.
• Nhiễm trùng ảnh hưởng đến da, cơ, xương và khớp.
• Bệnh lậu ở giai đoạn sớm, không có biến chứng.

Phổ tác dụng

Vi khuẩn Gram dương:

• Staphylococcus: Bao gồm aureus và epidermidis (dù sinh beta-lactamase hay không).
• Streptococcus: Bao gồm faecalis (hoặc Enterococcus), pneumoniae, pyogenes, và viridans.

Vi khuẩn Gram âm:

• Bao gồm Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis và Proteus mirabilis (dù sinh beta-lactamase hay không).
• Klebsiella sp.: Đều sản xuất beta-lactamase.
• Proteus: Bao gồm mirabilis và vulgaris.
• Providencia rettgeri và Neisseria gonorrhoeae (dù sinh beta-lactamase hay không).
• Enterobacteriacae: Một số chủng như E.coli, Salmonella, Proteus mirabilis và Shigella.

Vi khuẩn kỵ khí: Loại Clostridium, Peptococcus và Bacteroides (kể cả Bacteroides fragilis), cùng với Bifido bacterium, Fusobacterium và Prevotella.

Kháng thuốc

Vi khuẩn có khả năng kháng thuốc: Tụ cầu kháng các thuốc như methicilin, oxacilin hoặc nafcilin cũng đồng thời kháng lại ampicilin/sulbactam.

Một số vi khuẩn cụ thể:

• Trực khuẩn ưa khí Gram âm sản xuất beta-lactamase loại I như Pseudomonas aeruginosa và Enterobacter thường kháng lại ampicilin/sulbactam do sulbactam không ức chế hiệu quả beta-lactamase loại I này.
• Một số chủng của Klebsiella, E.coli, Acinetobacter và ít chủng của Neisseria gonorrhoeae cũng kháng lại thuốc. Thông thường, Enterococcus faecium cũng kháng lại ampicilin/sulbactam.

Dược động học

Hấp thu

Sau khi truyền tĩnh mạch kết hợp sulbactam và ampicillin trong khoảng 15 phút, nồng độ trong huyết thanh sẽ nhanh chóng đạt đến đỉnh điểm. Cụ thể, khi tiêm tĩnh mạch 2000 mg ampicillin kết hợp với 1000 mg sulbactam, nồng độ đỉnh của sulbactam trong huyết thanh rơi vào khoảng 48-88 mcg/mL. Trong khi đó, sau khi tiêm bắp 1000 mg ampicillin và 500 mg sulbactam, nồng độ đỉnh của sulbactam trong huyết thanh sẽ nằm trong khoảng 6-24 mcg/mL.

Phân bố

Ampicillin và sulbactam đều có khả năng thẩm thấu vào dịch não tủy khi màng não gặp viêm, điều này đã được chứng minh sau khi tiêm tĩnh mạch. Xét về sự liên kết với protein, khoảng 38% sulbactam có khả năng kết hợp thuận nghịch với protein trong huyết thanh của con người.

Chuyển hóa và thải trừ

Một lượng lớn, khoảng 75% đến 85% của ampicillin và sulbactam, được loại trừ qua nước tiểu trong dạng nguyên chất, trong vòng 8 giờ sau khi dùng thuốc. Thời gian bán thải của riêng sulbactam là khoảng 1 giờ.

Độc tính ở người

Thường xuất hiện:

• Các triệu chứng tại vị trí tiêm như đau, viêm, tắc tĩnh mạch.
• Triệu chứng tiêu hóa: tiêu chảy, buồn nôn, và nôn mửa.
• Biến đổi về máu: tăng Alanin aminotransferase, tăng Asparat aminotransferase, thiếu máu, giảm tiểu cầu, tăng bạch cầu ưa acid, và tăng bilirubin.

Khá hiếm:

• Da: mẩn đỏ, ngứa, mày đay, và hồng ban đa dạng.
• Hệ tuần hoàn: giảm bạch cầu trung tính, giảm lượng hemoglobin và hematocrit.
• Khác: sốc phản vệ và viêm lưỡi.

Rất hiếm:

• Các biểu hiện về miệng: viêm miệng, lưỡi bị viêm hoặc đổi màu.
• Triệu chứng gan: viêm gan ứ mật và các rối loạn chức năng gan khác.
• Ngoài ra: vàng da, co giật.

Các biểu hiện không rõ tần suất: Bao gồm thiếu máu tán huyết, viêm dạ dày, viêm đại tràng màng giả, mất bạch cầu hạt, ban xuất huyết giảm tiểu cầu và sốc phản vệ.

Việc sử dụng quá liều thuốc có thể củng cố và gia tăng những tác dụng phụ đã được nêu trên. Đặc biệt, mức nồng độ cao của kháng sinh betalactam trong dịch não tủy có thể gây ra các tác động tiêu cực lên hệ thần kinh, bao gồm co giật.

Tính an toàn

Thuốc nằm trong phân nhóm B, và tính an toàn của nó trong quá trình mang thai vẫn chưa được xác nhận hoàn toàn. Do đó, chỉ nên sử dụng cho bà bầu khi thực sự cần thiết.

Cả ampicilin và sulbactam đều có thể xuất hiện trong sữa mẹ, nên người mẹ cho con bú cần phải cân nhắc kỹ lưỡng trước khi sử dụng thuốc.

Đối với những bệnh nhân có tiền sử mắc vàng da ứ mật hay có rối loạn chức năng gan liên quan đến ampicillin/sulbactam, việc sử dụng thuốc này là không phù hợp và nên tránh.

Tương tác với thuốc khác

Allopurinol: Khi sử dụng chung allopurinol và ampicillin, nguy cơ gặp phản ứng phát ban trên bệnh nhân tăng cao hơn so với việc chỉ sử dụng ampicillin đơn độc.

Aminoglycosid: Cùng lúc sử dụng hai loại thuốc này có thể làm giảm hiệu quả của chúng. Nếu cần thiết phải sử dụng cùng lúc, nên tiêm ở các vị trí khác nhau và cách thời gian ít nhất là 1 giờ.

Thuốc chống đông: Có thể ảnh hưởng đến khả năng kết tập của tiểu cầu và kết quả các xét nghiệm đông máu.

Thuốc kìm khuẩn (như chloramphenicol, erythromycin, sulfonamid, và tetracyclin): Các thuốc này có thể giảm hiệu quả diệt khuẩn của penicillin nên tránh sử dụng chung.

Thuốc ngừa thai chứa estrogen: Sử dụng chung có thể giảm hiệu quả ngừa thai, gây nguy cơ mang thai không mong muốn. Phụ nữ nên xem xét việc sử dụng biện pháp tránh thai khác.

Methotrexate: Khi dùng chung, có thể giảm sự thanh thải và tăng độc tính của methotrexate. Bệnh nhân cần được theo dõi cẩn thận và có thể cần điều chỉnh liều leucovorin và kéo dài thời gian sử dụng.

Probenecid: Sử dụng chung probenecid có thể làm giảm sự bài tiết của ampicillin và sulbactam qua đường thận, làm tăng và kéo dài nồng độ thuốc trong huyết thanh, gia tăng thời gian bán thải và tăng nguy cơ tác dụng phụ.

Lưu ý khi sử dụng Sulbactam

Dị ứng: Trước khi bắt đầu liệu pháp, điều quan trọng là phải kiểm tra tiền sử dị ứng của bệnh nhân đối với penicilin, cephalosporin và một số loại thuốc khác.

Viêm đại tràng màng giả: Ampicilin/sulbactam và một số kháng sinh khác có thể gây ra biểu hiện này. Khi bệnh nhân xuất hiện triệu chứng tiêu chảy, cần đặt ra chẩn đoán cẩn trọng.

Phát ban đỏ da: Các bệnh nhân có số lượng bạch cầu đơn nhân cao có xu hướng gặp phản ứng này. Đối với họ, việc sử dụng thuốc cần phải cực kỳ thận trọng.

Bội nhiễm: Ampicilin/sulbactam có thể tạo ra môi trường thuận lợi cho sự phát triển của vi khuẩn không nhạy cảm, như Pseudomonas và Candida. Nếu nhận biết dấu hiệu của bội nhiễm, ngưng sử dụng thuốc và áp dụng liệu pháp phù hợp.

Bệnh nhân suy thận và nhiễm virus: Đối với bệnh nhân có suy thận, liều lượng thuốc cần được điều chỉnh. Trong trường hợp nhiễm virus Epstein-Barr và HIV, nên tránh sử dụng thuốc.

Rối loạn chức năng gan: Một số trường hợp gặp vấn đề về gan, bao gồm viêm gan và vàng da. Mặc dù đa số các trường hợp có thể hồi phục, nhưng cũng có một số trường hợp dẫn đến tử vong. Bệnh nhân suy gan cần được theo dõi định kỳ.

Phản ứng tại da: Một số tác dụng phụ nghiêm trọng có thể xuất hiện trên da như hoại tử biểu bì nhiễm độc, hội chứng Stevens-Johnson, và các biểu hiện viêm da khác. Khi xuất hiện dấu hiệu trên da, cần ngừng điều trị và theo dõi chặt chẽ.

Một vài nghiên cứu của Sulbactam trong Y học

Hiệu quả của sulbactam trong điều trị nhiễm phức hợp Acinetobacter baumannii: Đánh giá hệ thống và phân tích tổng hợp

Các phân tích tổng hợp bỏ qua chương trình thử nghiệm lâm sàng đầy đủ có thể dẫn đến cách giải thích sai lệch. Chúng tôi đã thực hiện một phân tích tổng hợp toàn diện để khám phá hiệu quả của sulbactam trong điều trị nhiễm trùng phức hợp Acinetobacter baumannii.

Chúng tôi đã tìm kiếm cơ sở dữ liệu điện tử, bao gồm Pubmed và Embase cho đến ngày 24 tháng 4 năm 2016, để xác định các thử nghiệm đã công bố có liên quan. Cơ quan đăng ký thử nghiệm lâm sàng cũng được tìm kiếm để xác định các nghiên cứu đã hoàn thành chưa được công bố.

Kết quả chính được quan tâm là hiệu quả lâm sàng, vi sinh và tỷ lệ tử vong tại bệnh viện. Mô hình hiệu ứng dựa trên tính không đồng nhất giữa các nghiên cứu. Tổng cộng có 12 thử nghiệm quan sát, bao gồm khoảng 1500 bệnh nhân, được đưa vào.

So với nhóm đối chứng, đáp ứng lâm sàng (OR 1,16, KTC 95% 0,77-1,75), đáp ứng vi khuẩn (OR 1,71, KTC 95% 0,89-3,29) và tỷ lệ tử vong tại bệnh viện (OR 0,76, KTC 95% 0,57-1,01) là nhóm điều trị dựa trên sulbactam đã đạt được điều trị tương tự trong trường hợp nhiễm phức hợp A. baumannii. Phân tích dưới nhóm cho thấy đáp ứng lâm sàng (OR 1,66, 95% CI 1,11-2,48) của nhiễm phức hợp A. baumannii nghiêng về nhóm dùng sulbactam liều cao.

Tóm lại, những phát hiện của chúng tôi cho thấy hiệu quả điều trị tổng thể của sulbactam không vượt trội hơn các phương pháp điều trị thay thế. Tuy nhiên, khi xem xét yếu tố liều lượng, chúng tôi nhận thấy phác đồ liều cao sulbactam cho thấy ưu điểm rõ rệt trong điều trị nhiễm phức hợp A. baumannii.

Tài liệu tham khảo

1. Chen, H., Liu, Q., Chen, Z., & Li, C. (2017). Efficacy of sulbactam for the treatment of Acinetobacter baumannii complex infection: A systematic review and meta-analysis. Journal of infection and chemotherapy : official journal of the Japan Society of Chemotherapy, 23(5), 278–285. https://doi.org/10.1016/j.jiac.2017.01.005
2. Drugbank, Sulbactam, truy cập ngày 28 tháng 9 năm 2023.
3. Pubchem, Sulbactam, truy cập ngày 28 tháng 9 năm 2023.
4. Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội