Danh pháp

Tên chung quốc tế

Spiramycin

Tên danh pháp theo IUPAC

2-[(4R,5S,6S,7R,9R,10R,11E,13E,16R)-6-[5-(4,5-dihydroxy-4,6-dimethyloxan-2-yl)oxy-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-10-[5-(dimethylamino)-6-methyloxan-2-yl]oxy-4-hydroxy-5-methoxy-9,16-dimethyl-2-oxo-1-oxacyclohexadeca-11,13-dien-7-yl]acetaldehyde

Nhóm thuốc

Kháng sinh macrolide

Mã ATC

J – Kháng khuẩn tác dụng toàn thân

J01 – Kháng khuẩn tác dụng toàn thân

J01F – Macrolid và Lincosamid

J01FA – Các Macrolide

J01FA02 – Spiramycin

Mã UNII

033ECH6IFG

Mã CAS

24916-50-5

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C43H74N2O14

Phân tử lượng

843.1 g/mol

Cấu trúc phân tử

Spiramycin là một macrolide

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 4

Số liên kết hydro nhận: 16

Số liên kết có thể xoay: 11

Diện tích bề mặt tôpô: 195Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 59

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 134 – 137 °C

Điểm sôi: 913.7±65.0 °C ở 760 mmHg

Tỷ trọng riêng: 1.2±0.1 g/cm3

Độ tan trong nước: 0.196 mg/mL

Hằng số phân ly pKa: 7.88; 9.28

Chu kì bán hủy: 4,5 – 6,2 giờ

Khả năng liên kết với Protein huyết tương: 10-25%

Dạng bào chế

Viên nang: Spiramycin 750.000 IU, spiramycin 1.500.000 iu, spiramycin 3.000.000 iu

Dung dịch uống: Sirô 75000 IU/ml (25 mg/ml)

Bột đông khô để pha tiêm: Lọ 1500000 IU

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Như nhiều loại thuốc khác, Spiramycin có thể mất độ ổn định khi tiếp xúc với ánh sáng, nhiệt độ cao, hoặc môi trường có độ ẩm cao. Điều này có thể làm giảm hiệu quả của thuốc.

Thông thường, viên nén hoặc viên nang Spiramycin nên được bảo quản ở nơi khô ráo, tránh ánh sáng trực tiếp, và ở nhiệt độ phòng (thường là giữa 15°C và 30°C). Dạng dung dịch hoặc bột cần bảo quản ở nhiệt độ lạnh hơn và tránh để thuốc tiếp xúc với không khí hoặc nước. Đối với dạng thuốc tiêm, việc bảo quản ở nhiệt độ lạnh (như trong tủ lạnh) là điều thường gặp, nhưng người dùng cần phải tham khảo hướng dẫn cụ thể đi kèm với sản phẩm.

Không trộn spiramycin với các thuốc khác trong cùng lọ.

Nguồn gốc

Spiramycin, thuộc nhóm macrolide với cấu trúc vòng 16 cạnh, được phát hiện bởi PINNERT-SINDICO vào năm 1954, là một sản phẩm phân lập từ Streptomyces ambofaciens. Từ năm 1955, spiramycin đã được sử dụng dưới dạng viên nén cho đường uống, và vào năm 1987, hình thức tiêm cũng được giới thiệu.

Mặc dù thuốc này được ưa chuộng ở châu Âu, Canada và Mexico, tại Hoa Kỳ, spiramycin vẫn chỉ được xem xét như một thuốc thử nghiệm. Tuy nhiên, trong một số trường hợp đặc biệt, FDA có thể chấp thuận nó để điều trị toxoplasmosis trong ba tháng đầu của thai kỳ. Một phương án điều trị thay thế sau 16 tuần của thai kỳ thường kết hợp pyrimethamine và sulfadiazine, đi kèm với leucovorin.

Spiramycin đã có mặt ở châu Âu từ năm 2000 dưới thương hiệu “Rovamycine”, do các công ty như Rhone-Poulenc Rorer, Sanofi, Famar Lyon tại Pháp và Eczacıbaşı İlaç tại Thổ Nhĩ Kỳ sản xuất. Tại Canada, nó cũng được biết đến với tên gọi Rovamycine (phân phối bởi Odan Laboratories) và thường được các nha sĩ sử dụng để điều trị nhiễm trùng trong miệng.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Thuốc kháng sinh Spiramycin, một loại kháng sinh thuộc nhóm macrolide, có phổ tác động chống vi khuẩn tương tự erythromycin. Tuy nhiên, nghiên cứu in vitro cho thấy spiramycin không hiệu quả bằng erythromycin đối với một số chủng vi khuẩn nhạy cảm. Nó cũng có khả năng chống lại ký sinh trùng Toxoplasma gondii.

Thuốc này hoạt động bằng cách kìm hãm vi khuẩn đang trong quá trình phân chia tế bào. Nó tác động lên tiểu đơn vị 50S của ribosom vi khuẩn, ngăn chặn sự tổng hợp protein trong vi khuẩn. Trong điều kiện nồng độ huyết thanh thông thường, spiramycin chủ yếu kìm khuẩn; tuy nhiên, ở nồng độ cao, thuốc có khả năng tiêu diệt vi khuẩn nhạy cảm.

Ở các khu vực có mức kháng thuốc thấp, spiramycin hiệu quả chống lại nhiều chủng vi khuẩn Gram dương, bao gồm Staphylococcus, Pneumococcus, Meningococcus, đa số chủng Gonococcus, 75% chủng Streptococcus và Enterococcus. Một số vi khuẩn khác như Bordetella pertussis, Corynebacteria, Chlamydia, Actinomyces, một số chủng Mycoplasma và Toxoplasma cũng nhạy cảm với spiramycin. Tuy nhiên, hiệu suất này giảm đi ở Việt Nam do việc sử dụng erythromycin một cách không kiểm soát.

Spiramycin không tác động đến vi khuẩn Gram âm ở đường ruột. Đã có báo cáo về sự kháng lại của vi khuẩn đối với spiramycin, cùng với khả năng kháng chéo giữa spiramycin, erythromycin và oleandomycin. Mặc dù vậy, một số chủng vi khuẩn kháng lại erythromycin vẫn có thể nhạy cảm với spiramycin.

Ứng dụng trong y học

Điều trị nhiễm Toxoplasma: Spiramycin thường được chỉ định cho phụ nữ mang thai bị nhiễm Toxoplasma gondii, một loại ký sinh trùng gây ra bệnh toxoplasmosis. Khi một phụ nữ mang thai bị nhiễm ký sinh trùng này, có nguy cơ cao rằng thai nhi cũng sẽ bị nhiễm, có thể dẫn đến các biến chứng nghiêm trọng. Spiramycin giúp giảm nguy cơ truyền nhiễm từ mẹ sang thai.

Nhiễm khuẩn hô hấp: Spiramycin có thể được sử dụng để điều trị một số nhiễm khuẩn hô hấp, như viêm phế quản, viêm họng, hoặc viêm amidan do các vi khuẩn nhạy cảm.

Nhiễm khuẩn da và cấu trúc da: Spiramycin có thể được chỉ định để điều trị các bệnh nhiễm khuẩn trên da hoặc mô da, như áp xe, viêm nang lông, và các nhiễm khuẩn khác.

Nhiễm khuẩn khác: Spiramycin cũng có thể được sử dụng để điều trị một số nhiễm khuẩn khác như nhiễm khuẩn trong miệng hoặc nhiễm khuẩn sinh dục.

Dược động học

Hấp thu

Khi dùng qua đường tiêu hóa, Spiramycin chỉ hấp thu một phần và sự hấp thu giảm khi dùng chung với thức ăn. Khoảng 20-50% liều dùng qua đường miệng được hấp thu, với nồng độ cao nhất trong huyết tương xảy ra 2-4 giờ sau. Thức ăn làm giảm nồng độ tối đa của thuốc trong huyết thanh khoảng 70% và kéo dài thời gian đạt đỉnh thêm 2 giờ.

Phân bố

Spiramycin được phân bố rộng rãi trong cơ thể, đạt nồng độ cao ở phổi, amidan và các xoang. Thuốc hầu như không thâm nhập vào dịch não tủy. Sau một liều 6000000 IU, nồng độ đỉnh trong huyết tương là 3,3 mcg/ml sau 1,5-3 giờ. Thuốc liên kết với protein huyết tương từ 10-28% và đạt trạng thái ổn định sau khoảng hai ngày dùng 1 liều 1500000 IU cách mỗi 8 giờ. Thuốc không vượt qua hàng rào máu-não nhưng có thể vượt qua nhau thai và xuất hiện trong sữa mẹ.

Chuyển hóa

So với một số kháng sinh macrolide khác, Spiramycin ít bị chuyển hóa. Quá trình này chủ yếu diễn ra ở gan, tạo ra các chất chuyển hóa có hoạt tính.

Thải trừ

Chủ yếu thông qua đường phân và mật. Chỉ khoảng 4-14% được loại trừ qua đường tiểu. Thời gian bán thải của thuốc khi tiêm tĩnh mạch khoảng 4,5-6,2 giờ ở người trẻ và 9,8-13,5 giờ ở người cao tuổi. Khi dùng qua đường miệng, thời gian bán thải là 5,5-8 giờ và ở trẻ em là 8 giờ thông qua trực tràng.

Độc tính ở người

Ảnh hưởng đến tim, như việc kéo dài khoảng QT, có thể dẫn đến nhịp tim không đều hoặc tình trạng ngất xỉu.

Gặp vấn đề về gan như viêm gan ứ mật, thể hiện qua triệu chứng như đau bụng, cảm giác buồn nôn, nôn mửa, và sự biến đổi màu da hoặc mắt sang màu vàng.

Rối loạn tiêu hóa, bao gồm viêm đại tràng cấp tính với triệu chứng như đau bụng, phân có máu và sốt.

Các biểu hiện khác như chấn thương đường ruột, đau và nhạy cảm ở bụng; viêm và loét thực quản dẫn đến đau ngực và cảm giác ợ chua.

Mức liều gây độc của spiramycin chưa được xác định rõ ràng. Tuy nhiên, khi sử dụng ở liều cao, có thể xuất hiện các triệu chứng tiêu hóa như buồn nôn, nôn mửa và tiêu chảy. Trong một số trường hợp, đặc biệt ở trẻ sơ sinh hoặc người lớn tiêm tĩnh mạch, có thể gây ra hiện tượng kéo dài khoảng QT, nhưng tình trạng này thường giảm đi khi ngừng điều trị.

Tính an toàn

Spiramycin được báo cáo là gây viêm da tiếp xúc ở môi trường nghề nghiệp. Một người đàn ông làm việc trong một nhà máy thức ăn chăn nuôi bị viêm da tiếp xúc dị ứng do nhiễm spiramycin trong không khí. Bệnh nhân bị tái phát các tổn thương chàm trên các vùng không được che chắn trong thời gian làm việc.

Spiramycin cũng được báo cáo là gây phản ứng quá mẫn. Viêm kết mạc mũi và ho co thắt được báo cáo ở một phụ nữ 34 tuổi xử lý bột spiramycin trong một nhà máy dược phẩm. Các triệu chứng xuất hiện trong vài giờ đầu tiên sau khi tiếp xúc với thuốc và tiếp tục trong vài giờ sau khi cô rời nơi làm việc.

Một năm sau khi bắt đầu làm việc trong ngành dược phẩm, một kỹ sư bảo trì không bị dị ứng 35 tuổi bắt đầu hắt hơi, ho và khó thở. Các thử nghiệm thử thách hít vào được thực hiện tại bệnh viện với lượng spiramycin tăng dần đã tái tạo các triệu chứng của anh ấy và dẫn đến sự phát triển của các phản ứng hen suyễn muộn.

Ngoài ra, hai trường hợp hen phế quản do spiramycin ở công nhân nhà máy dược phẩm cũng được báo cáo. Các đối tượng phàn nàn về tình trạng ho, khó thở và có triệu chứng hen suyễn tại nơi làm việc khi tiếp xúc với bột spiramycin. Các triệu chứng sẽ hết khi nghỉ làm hơn 3 hoặc 4 ngày.

Tương tác với thuốc khác

Khi kết hợp Spiramycin với thuốc tránh thai uống, khả năng ngăn chặn quá trình thụ thai có thể bị suy giảm.

So với erythromycin, Spiramycin gần như không tác động đến hệ enzym Cytochrom P450 trong gan. Do đó, tương tác giữa Spiramycin và các thuốc khác được chuyển hóa bởi hệ enzym này thường ít hơn.

Khi dùng đồng thời với levodopa/carbidopa, Spiramycin có thể làm giảm hiệu suất hấp thu của carbidopa, dẫn đến việc giảm nồng độ levodopa trong huyết tương.

Lưu ý khi sử dụng Spiramycin

Khi dùng Spiramycin, đã có báo cáo về các phản ứng da nghiêm trọng như hội chứng Steven-Johnson và Lyell, cùng với phát ban mụn mủ toàn thân. Bệnh nhân nên được tư vấn về các dấu hiệu này và cần theo dõi kỹ lưỡng. Nếu phát hiện dấu hiệu nào, ngừng sử dụng thuốc ngay lập tức.

Dù rất hiếm, nhưng ở bệnh nhân thiếu enzyme Glucose-6-phosphate dehydrogenase, đã có trường hợp xuất hiện thiếu máu huyết tán. Do đó, nhóm bệnh nhân này nên tránh dùng Spiramycin.

Nên sử dụng thuốc một cách thận trọng ở người có tình trạng gan không bình thường, vì Spiramycin có thể gây kích ứng gan.

Một số trường hợp đã báo cáo về việc kéo dài khoảng QT khi dùng Spiramycin. Đặc biệt cần cẩn trọng với bệnh nhân có nguy cơ mắc phải tình trạng này, như mất cân bằng điện giải, tiền sử về bệnh tim hoặc dùng đồng thời với thuốc có khả năng kéo dài khoảng QT.

Dù Spiramycin có thể đi qua nhau thai, nhưng mức độ thuốc ở thai nhi thường thấp hơn so với máu của mẹ. Tuy chưa có chứng cứ cụ thể về tác động tiêu cực đối với thai nhi, người mang thai nên tránh sử dụng Spiramycin nếu không cần thiết và nên được tư vấn kỹ lưỡng.

Spiramycin cũng được bài tiết qua sữa mẹ với nồng độ khá cao, do đó, phụ nữ đang cho con bú nên dùng thuốc một cách cẩn trọng và xem xét khả năng ngừng cho con bú trong thời gian điều trị.

Liều dùng spiramycin cho trẻ em: Chống chỉ định spiramycin cho trẻ dưới 6 tuổi.

Một vài nghiên cứu của Spiramycin trong Y học

Đánh giá có hệ thống và phân tích tổng hợp về hiệu quả của thuốc chống Toxoplasma gondii ở người

Cho đến nay, chưa có loại thuốc hiệu quả và phương pháp điều trị “tiêu chuẩn vàng” dứt điểm đối với nhiễm trùng Toxoplasma gondii (T. gondii), mặc dù một số loại thuốc đã được sử dụng phổ biến trong điều trị nhiễm trùng T. gondii, như spiramycin, azithromycin, y học cổ truyền Trung Quốc (TCM), pyrimethamine-sulfadiazine (P-S), trimethoprim-sulfamethoxazole (TMP-SMX) và pyrimethamine-clindamycin (P-C).

Một đánh giá hệ thống và phân tích tổng hợp đã được thực hiện để so sánh hiệu quả của các loại thuốc thông thường này trong điều trị. Các nghiên cứu đoàn hệ về điều trị nhiễm T. gondii cấp tính được tìm kiếm từ PubMed, Google Scholar, v.v.

Tất cả số trường hợp cho các nhóm khác nhau được trích xuất từ mỗi tài liệu được đưa vào phần mềm phân tích tổng hợp 3.13 để tính tỷ lệ chuyển đổi âm tính gộp (NCR), tỷ lệ chữa khỏi (CR) hoặc tốc độ truyền dọc dựa trên kích thước và trọng lượng mẫu của chúng.

NCR gộp với khoảng tin cậy (CI) 95% được sử dụng để đánh giá tỷ lệ tổng thể của việc chuyển đổi kết quả chẩn đoán dương tính thành kết quả âm tính sau khi điều trị, trong đó spiramycin, azithromycin và TCM là 83,4% (95%CI, 72,1%-90,8 %), 82,5% (95%CI, 75,9%-87,6%) và 85,5% (95%CI, 71,3%-93,3%), không có sự khác biệt thống kê giữa chúng.

CR gộp với 95% CI được sử dụng để đánh giá tỷ lệ chung biến mất hoàn toàn các triệu chứng lâm sàng đối với bệnh viêm não do toxoplasmic sau khi điều trị, trong đó P-S, TMP-SMX và P-C là 49,8% (KTC 95%, 38,8% -60,8) %), 59,9% (KTC 95%, 48,9%-70,0%) và 47,6% (KTC 95%, 24,8%-71,4%), không có sự khác biệt thống kê giữa chúng.

Nhiễm T. gondii nguyên phát trong thai kỳ được điều trị chủ yếu bằng spiramycin đơn thuần hoặc kết hợp với các thuốc khác, và tỷ lệ lây truyền dọc là khoảng 9,9% (KTC 95%, 5,9%-16,2%) sau khi điều trị.

Viêm não do toxoplasmic ở bệnh nhân AIDS thường được điều trị bằng sulfonamid kết hợp với các thuốc khác và CR gộp là 49,4% (KTC 95%, 37,9%-60,9%).

Tài liệu tham khảo

1. Drugbank, Spiramycin, truy cập ngày 25 tháng 9 năm 2023.
2. Wei, H. X., Wei, S. S., Lindsay, D. S., & Peng, H. J. (2015). A Systematic Review and Meta-Analysis of the Efficacy of Anti-Toxoplasma gondii Medicines in Humans. PloS one, 10(9), e0138204. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0138204
3. Pubchem, Spiramycin, truy cập ngày 25 tháng 9 năm 2023.
4. Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội