Biên soạn và Hiệu đính

Dược sĩ Xuân Hạo

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Perindopril

Tên danh pháp theo IUPAC

(2 S ,3 a S ,7 a S )-1-[(2 S )-2-[[(2 S)-1-etoxy-1-oxopentan-2-yl]amino]propanoyl]-2,3 ,3 a ,4,5,6,7,7 a axit -octahydroindole-2-cacboxylic.

Nhóm thuốc

Thuốc ức chế men chuyển – ACEI

Mã ATC

C — Thuốc cho tim mạch

C09 — Thuốc tác động lên trên hệ renin-angiotensin

C09A — Các tác nhân ức chế ACE đơn độc

C09AA — Thuốc ức chế men chuyển đơn độc

C09AA04 — Perindopril

Mã UNII

Y5GMK36KGY

Mã CAS

82834-16-0

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C 19 H 32 N 2 O 5

Phân tử lượng

368,5 g/mol

Cấu trúc phân tử

Perindopril là một este của axit alpha-amino là este etyl của N-{(2S)-1-[(2S,3aS,7aS)-2-carboxyoctahydro-1H-indol-1-yl]-1-oxopropan-2 -yl}-L-norvaline

Nó là một este của axit alpha-amino, một monoeste của axit dicacboxylic một hợp chất dị vòng hữu cơ và một este etyl.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 2

Số liên kết hydro nhận: 6

Số liên kết có thể xoay: 9

Diện tích bề mặt tôpô: 95,9 Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 26

Các tính chất đặc trưng

Độ hòa tan trong nước: 1,22e+00 g/L

LogP: 2.6

Sinh khả dụng: 24

Khả năng liên kết với Protein huyết tương: 20

Thời gian bán thải: 1-17 giờ

Cảm quan

Perindopril được bào chế dưới dạng bột màu trắng và có khả năng tan được được trong nước với độ hòa tan 1,22e+00 g/L

Dạng bào chế

Viên nén hàm lượng 2 mg, 4 mg, 8 mg (dạng perindopril erbumin)

Viên bao film hàm lượng 2,5 mg, 5 mg, 10 mg (dạng perindopril arginin)

Độ ổn định và điều kiện bảo quản của Perindopril

Bảo quản Perindopril ở nhiệt độ dưới 30oC tránh ẩm ướt và ánh sáng trực tiếp từ mặt trời. Để Perindopril tránh xa tầm tay của trẻ em.

Nguồn gốc

Perindopril là một chất ức chế men chuyển tác dụng kéo dài , nó hoạt động bằng cách làm giãn các mạch máu và giảm thể tích máu. Nó được cấp bằng sáng chế vào năm 1980 và được phép sử dụng trong y tế vào năm 1988.

Perindopril được dùng dưới dạng perindopril arginine (tên thương mại bao gồm Coversyl , Coversum ) hoặc perindopril erbumine ( Aceon ).

Nó thuộc nhóm ức chế men chuyển ACEI chứa nhóm dicarboxyl. Cùng nhóm với các enalapril, quinapril, lisinopril, benazepril, moexipril, ramipril, trandolapril

Dược lý và cơ chế hoạt động

Perindopril là một tiền chất nonsulfhydryl được chuyển hóa qua tác dụng chuyển hóa lần đầu (62%) và thủy phân toàn thân (38%) thành perindoprilat – chất chuyển hóa có hoạt tính của nó, sau khi uống.

Perindoprilat làm giảm huyết áp bằng cách đối kháng tác dụng của RAAS (Renin –Angiotensin – Aldosterol System). RAAS là một hệ cơ chế cân bằng nội môi để điều hòa huyết động, cân bằng nước và điện giải.

Trong quá trình kích thích các giao cảm hoặc khi huyết áp hoặc lượng máu đến thận giảm, renin được phóng thích từ các tế bào hạt của bộ máy cạnh ở cầu thận ở thận.

Trong dòng máu, renin phân cắt angiotensinogen lưu thông thành Angiotensin I (ATI), sau đó được phân cắt thành Angiotensin II (ATII) bởi ACE.

Các cơ chế làm tăng huyết áp của ATII

Thay đổi chức năng ở thận

Khi được kích thích, aldosteron sẽ được tiết ra từ vỏ thượng thận và di chuyển đến ống lượn xa (DCT) và ống góp của nephron, tăng cường quá trình tái hấp thu natri và nước bằng cách tăng số lượng kênh natri và ATPase natri-kali trên màng tế bào.

Đồng thời, hormon angiotensin II (ATII) cũng kích thích bài tiết vasopressin (còn gọi là hormone chống bài niệu hoặc ADH) từ tuyến yên sau. Hormon ADH này sẽ tác động vào tế bào DCT và ống góp thông qua việc chèn các kênh aquaporin-2 trên bề mặt đỉnh của chúng, kích thích tái hấp thu nước nhiều hơn từ thận.

ATII làm tăng huyết áp qua sự co mạch trực tiếp.

Sự co mạch phụ thuộc vào lượng Ca2+ có sẵn ở trong nội bào. ATII gây ra sự co mạch bằng cách làm tăng lượng Ca2+ có trong nội bào. Từ đó, dẫn đến tăng lượng Ca2+ đi vào thông qua kênh dihydropyridine ức chế và qua trung gian của ATI từ các kho dự trữ ở nội bào. Co mạch mạnh nhất ở tiểu động mạch, đặc biệt ở thận.

Huyết áp- Natri niệu

Huyết áp động mạch chính là yếu tố quan trọng quyết định đến sự bài tiết natri. Khi chế độ ăn uống có hàm lượng Na+ thấp sẽ làm kích thích sự phóng thích renin và ATII. Do đó ức chế hệ RAA sẽ dẫn đến hạ huyết áp nặng đối với các bệnh nhân thiếu Na+.

Ngoài những tác dụng chính này, thuốc ức chế men chuyển có tác dụng ức chế sự chuyển đổi nhanh chóng ATI thành ATII và đối kháng với sự gia tăng huyết áp do RAAS gây ra. Ngoài ra, ACE (còn được gọi là kininase II) cũng tham gia vào quá trình khử hoạt tính enzym của bradykinin, một chất giãn mạch.

Do đó, việc ức chế vô hiệu hóa bradykinin sẽ làm tăng nồng độ bradykinin trong cơ thể và có thể duy trì tác dụng giãn mạch và giảm huyết áp của perindoprilat.

Ngoài ra, perindopril cũng gây ra sự gia tăng hoạt động của renin trong huyết tương. Nguyên nhân của hiện tượng này chưa được rõ ràng, nhưng có thể là do mất khả năng ức chế phản hồi qua trung gian ATII đối với việc giải phóng renin và/hoặc kích thích cơ chế phản xạ thông qua thụ thể áp suất.

Ứng dụng trong y học của Perindopril

Tác dụng khi phối hợp thuốc với indapamide

Khi kết hợp với indapamide , perindopril đã được chứng minh là làm giảm đáng kể sự tiến triển của bệnh thận mãn tính và biến chứng thận ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2.

Ngoài ra, nghiên cứu Perindopril pROtection aGainst Recurrent Stroke Study ( PROGRESS ) phát hiện ra rằng trong khi perindopril đơn trị liệu chứng minh không có lợi ích đáng kể trong việc giảm đột quỵ tái phát khi so sánh với giả dược, thì việc bổ sung indapamide liều thấp vào liệu pháp perindopril có liên quan đến tỷ lệ tử vong cao hơn giảm cả việc hạ huyết áp và nguy cơ đột quỵ tái phát ở những bệnh nhân mắc bệnh mạch máu não từ trước , bất kể huyết áp của họ là bao nhiêu.

Có bằng chứng ủng hộ việc sử dụng kết hợp perindopril và indapamide thay vì đơn trị liệu perindopril để ngăn ngừa đột quỵ và cải thiện tỷ lệ tử vong ở những bệnh nhân có tiền sử đột quỵ, cơn thiếu máu não thoáng qua hoặc bệnh tim mạch khác.

Tác dụng khi phối hợp thuốc với amlodipin

Thử nghiệm hạ huyết áp kết quả tim Anglo-Scandinavian ( ASCOT-BLA) là một thử nghiệm mang tính bước ngoặt năm 2005 so sánh hiệu quả của liệu pháp kết hợp atenolol và bentroflumethiazide đã được thiết lập với sự kết hợp thuốc mới của amlodipine và perindopril (tên thương mại Viacoram , AceryCal, v.v.).

Nghiên cứu trên hơn 19.000 bệnh nhân trên toàn thế giới đã kết thúc sớm hơn dự đoán vì nó chứng minh rõ ràng sự cải thiện đáng kể về mặt thống kê về tỷ lệ tử vong và kết quả tim mạch với phương pháp điều trị mới hơn.

Sự kết hợp giữa amlodipine và perindopril vẫn nằm trong hướng dẫn điều trị tăng huyết áp hiện tại và kết quả của thử nghiệm ASCOT-BLA đã mở đường cho các nghiên cứu sâu hơn về liệu pháp kết hợp và các thuốc mới hơn.

Tác dụng làm giảm biến cố tim mạch nghiêm trọng

Nghiên cứu ở 1502 bệnh nhân đái tháo đường đã biết có bệnh mạch vành và không có suy tim với Perindopril trong bệnh mạch vành ổn định (EUROPA) được chọn ngẫu nhiên theo phương thức mù đôi để perindopril 8mg x 1 lần/ngày hoặc giả dược trong 4,3 năm.

Kết quả là điều trị với perindopril có xu hướng làm giảm các biến cố tim mạch nghiêm trọng ở bệnh nhân đái tháo đường mắc bệnh mạch vành bên cạnh các phương pháp điều trị phòng ngừa khác.

Ảnh hưởng của perindopril đến chứng rối loạn chức năng tâm thất trái ở bệnh nhân mắc DMD

Một nghiên cứu nhằm kiểm tra tác động của perindopril lên chức năng tim ở bệnh nhân loạn dưỡng cơ Duchenne (DMD)

Kết luận đối với nghiên cứu ở giai đoạn I 56 bệnh nhân và giai đoạn II là 51 bệnh nhân thu được rằng điều trị sớm với perindopril làm chậm sự khởi phát và tiến triển của rối loạn chức năng tâm thất trái nổi bật ở trẻ em mắc chứng DMD.

Tác dụng của perindopril đối với độ đàn hồi của động mạch chủ và các dấu hiệu viêm ở bệnh nhân tăng huyết áp

Nghiên cứu trên 190 bệnh nhân tăng huyết áp không dùng bất kỳ liệu pháp hạ huyết áp nào. Sức căng động mạch chủ, độ căng động mạch chủ, chỉ số độ cứng động mạch chủ và các dấu hiệu viêm, bao gồm CRP, IL-1alpha IL-1beta và TNF-alpha, được đo ở tất cả bệnh nhân trước và sau 20 tuần điều trị perindopril.

Kết quả: Trong khi sức căng và độ căng của động mạch chủ cho thấy gia tăng có ý nghĩa thống kê khi điều trị bằng perindopril, thì chỉ số độ cứng của động mạch chủ và các dấu hiệu viêm lại giảm.

Liệu pháp perindopril dẫn đến cải thiện đặc tính đàn hồi của động mạch chủ. Cũng có sự suy giảm tình trạng viêm của bệnh nhân được phản ánh bởi mức độ dấu hiệu viêm thấp hơn so với các giá trị trước điều trị.

Dược động học

Hấp thu

Hấp thu nhanh với nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được khoảng 1 giờ sau khi uống. Sinh khả dụng là 65-75%. Sau khi hấp thụ, perindopril bị thủy phân thành perindoprilat, có sinh khả dụng trung bình là 20%. Tốc độ và mức độ hấp thu không bị ảnh hưởng bởi thức ăn. Tuy nhiên, thức ăn làm giảm mức độ biến đổi sinh học thành peridoprilat và làm giảm 35% sinh khả dụng của nó.

Phân bố

Perindoprilat, 10-20% gắn với protein huyết tương. Các thuốc chẹn ACEi không qua được hàng rào máu não.

Chuyển hóa

Chuyển hóa rộng rãi, chỉ 4-12% liều dùng được tìm thấy trong nước tiểu sau khi uống. Sáu chất chuyển hóa đã được xác định: perindoprilat, perindopril glucuronide, perindoprilat glucuronide, một perindopril lactam, và hai perindoprilat lactam. Chỉ có perindoprilat là có hoạt tính dược lý. Peridoprilat và perindoprilat glucuronid là hai chất chuyển hóa chính trong tuần hoàn.

Đào thải

Perindopril được chuyển hóa mạnh sau khi uống, chỉ 4 đến 12% liều được tìm thấy ở dạng không đổi trong nước tiểu.

Perindopril, 1,2 giờ; Peridoprilat, 30-120 giờ. Thời gian bán hủy dài của peridoprilat là do nó phân ly chậm khỏi các vị trí gắn với ACE.

So sánh các thông số dược động học của Perindopril với các thuốc cùng nhóm

Độc tính của Perindopril

Triệu chứng quá liều rất có thể là hạ huyết áp nghiêm trọng. Các tác dụng phụ phổ biến nhất được quan sát thấy trong các thử nghiệm lâm sàng có kiểm soát bao gồm ho, các triệu chứng tiêu hóa, mệt mỏi, nhức đầu và chóng mặt.

Tương tác của Perindopril với thuốc khác

Làm giảm tác dụng của Perindopril: Thuốc kháng viêm không steroid, corticoid và tetracosactid đều làm giảm tác dụng hạ huyết áp của Perindopril.

Các thuốc làm tăng quá mức tác dụng của Perindopril: Một số bệnh nhân đã sử dụng thuốc lợi tiểu trước đó, đặc biệt là khi mới điều trị gần đây, có thể trải qua tác dụng giảm huyết áp quá mức khi bắt đầu sử dụng perindopril.

Sự kết hợp của thuốc an thần kinh và thuốc chống trầm cảm imipramin với Perindopril sẽ tăng nguy cơ hạ huyết áp thế đứng.

Thuốc trị đái tháo đường (insulin và thuốc uống hạ đường huyết): Giống như các thuốc khác ức chế enzym chuyển đổi angiotensin, perindopril có tác dụng tăng cường giảm glucose huyết của các loại thuốc này.

Các thuốc có tác dụng tăng độc tính: Sự kết hợp của perindopril với các muối kali và thuốc lợi tiểu giữ kali có nguy cơ gây tăng kali huyết, đặc biệt là đối với những người bị suy thận.

Việc kết hợp những thuốc gây tăng kali huyết với thuốc ức chế enzym chuyển sẽ không được khuyến cáo, trừ khi cần thiết để giảm kali huyết. Tuy nhiên, nếu cần phải kết hợp, cần thận trọng và thường xuyên đánh giá kali huyết.

Phối hợp Perindopril với các thuốc antacid: làm giảm sinh khả dụng của Perindopril.

Capsaicin: làm trầm trọng thêm tác dụng phụ gây ho của Perindopril.

Digoxin và lithium: Perindopril sẽ làm tăng nồng độ 2 thuốc này nếu như được dùng phối hợp.

Allopurinol: Perindopril làm tăng phản ứng nhạy cảm của allopurinol.

Một vài nghiên cứu của Perindopril trong Y học

Perindopril trong dự phòng rung nhĩ tái phát sau triệt đốt qua ống thông cao tần: Kinh nghiệm một năm

Bối cảnh

Tái phát rung nhĩ (AF) sau triệt phá vẫn còn cao. Perindopril đóng vai trò thiết yếu trong khởi tạo và duy trì AF.

Mục tiêu

Chúng tôi nhằm mục đích chứng minh rằng perindopril (8 mg) có thể ngăn ngừa tái phát sau khi cô lập tĩnh mạch phổi.

Phương pháp

Bệnh nhân bị rung nhĩ kịch phát đã được cắt đốt bằng tần số vô tuyến được chọn ngẫu nhiên vào một liệu trình 3 tháng với perindopril 8 mg một lần mỗi ngày (nhóm perindopril) hoặc giả dược (nhóm giả dược). Liệu pháp angiotensin-II (Ang-II) và siêu âm tim qua thành ngực tiêu chuẩn đã được thực hiện. Tất cả 256 bệnh nhân bị rung nhĩ kịch phát đã được cắt bỏ bằng tần số vô tuyến được chọn ngẫu nhiên. Và chúng tôi đã theo dõi họ trong suốt 1 năm. Tái phát 3 tháng và tái phát 1 năm được so sánh giữa 2 nhóm.

Kết quả

Rung nhĩ tái phát trong 3 tháng được quan sát thấy ở 33 (26,19%) trong số 126 bệnh nhân ở nhóm giả dược so với 19 (14,62%) trong số 130 bệnh nhân dùng perindopril 8 mg một lần mỗi ngày (χ2, P = 0,021). RN tái phát sau một năm được quan sát thấy ở 36 (28,5%) trong số 126 bệnh nhân ở nhóm giả dược so với 21 (16,2%) trong số 130 bệnh nhân dùng perindopril sau 1 năm (P = 0,017). Giá trị κ là 0,94 ở nhóm chứng (P < 0,001) và 0,96 ở nhóm perindopril (P < 0,001) trong khoảng thời gian tái phát 3 tháng đến 1 năm. Mức độ Ang-II có liên quan đến khoảng cách tâm nhĩ trái với việc giảm tái phát AF (r = 0,17, P = 0,005 sau 3 tháng; r = 0,25, P < 0,001 sau 1 năm).

Kết luận

Perindopril là một phương pháp điều trị hiệu quả và an toàn để ngăn ngừa AF tái phát sau triệt phá qua catheter cao tần. Hiệu ứng này dường như liên quan chặt chẽ với việc giảm đáng kể mức độ Ang-II và khoảng cách tâm nhĩ trái.

Tài liệu tham khảo

1. Dược thư quốc gia Việt Nam, truy cập ngày 27/02/2023
2. Drugbank, Perindopril, truy cập ngày 27/02/2023
3. Pubchem, Perindopril, truy cập ngày 27/02/2023.
4. Daly, C. A., Fox, K. M., Remme, W. J., Bertrand, M. E., Ferrari, R., & Simoons, M. L. (2005). The effect of perindopril on cardiovascular morbidity and mortality in patients with diabetes in the EUROPA study: results from the PERSUADE substudy. European Heart Journal, 26(14), 1369-1378.
5. Duboc, D., Meune, C., Lerebours, G., Devaux, J. Y., Vaksmann, G., & Bécane, H. M. (2005). Effect of perindopril on the onset and progression of left ventricular dysfunction in Duchenne muscular dystrophy. Journal of the American College of Cardiology, 45(6), 855-857.
6. Koz, C., Baysan, O., Yokusoglu, M., Uzun, M., Yildirim, M., Hasimi, A., … & Isik, E. (2009). The effects of perindopril on aortic elasticity and inflammatory markers in hypertensive patients. Medical Science Monitor: International Medical Journal of Experimental and Clinical Research, 15(7), PI41-5.
7. Wang, Q., Shang, Y., Wang, Z., Zhou, D., Dong, F., Qiu, Y., … & Zheng, L. (2016). Perindopril for the prevention of atrial fibrillation recurrence after radiofrequency catheter ablation: One-year experience. Heart Rhythm, 13(10), 2040-2047.