Danh pháp

Tên chung quốc tế

Ondansetron

Tên danh pháp theo IUPAC

9-methyl-3-[(2-methylimidazol-1-yl)methyl]-2,3-dihydro-1H-carbazol-4-one

Nhóm thuốc

Thuốc chống nôn, đối kháng với thụ thể 5-HT3.

Mã ATC

A — Hệ tiêu hóa và chuyển hóa

A04 — Thuốc chống nôn và buồn nôn

A04A — Thuốc chống nôn và buồn nôn

A04AA — Chất đối kháng serotonin (5HT3)

A04AA01 — Ondansetron

Mã UNII

4AF302ESOS

Mã CAS

99614-02-5

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C18H19N3O

Phân tử lượng

293.4 g/mol

Cấu trúc phân tử

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 0

Số liên kết hydro nhận: 2

Số liên kết có thể xoay: 2

Diện tích bề mặt tôpô: 39,8 Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 22

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 231-232°C

Độ hòa tan trong nước: 0,3551 mg/L ở 25 °C (est)

LogP: 2.5

Hằng số Định luật Henry: 3,54X10-11 atm-cu m/mol ở 25 °C (est)

Hằng số phân ly: pKa1 = 7,34 (imin); pKa2 = 15,39 (ước tính)

Áp suất hơi: 3,7X10-10 mm Hg ở 25 °C (est)

Cảm quan

Xuất hiện dưới dạng chất rắn, tinh thể từ metanol. Khả năng hòa tan trong nước kém, tan tốt trong các dung dịch acid

Dạng bào chế

Thuốc Ondansetron tiêm hàm lượng 2 mg/ml (2 ml, 4 ml, 20 ml).

Dịch truyền Ondansetron ống 32 mg/50 ml (0,6 mg/ml) dung dịch dextrose 5%.

Viên nén Ondansetron 4mg, Ondansetron 8mg.

Dung dịch uống hàm lượng 4 mg/5 ml.

Độ ổn định và điều kiện bảo quản của Ondansetron

Bảo quản các dạng bào chế của Ondansetron tránh ánh sáng, ẩm ướt và bảo quản trong bao bì kín khí.

Nguồn gốc

Ondansetron được cấp bằng sáng chế vào năm 1984 và được phép sử dụng trong y tế vào năm 1990.

Ondansetron nằm trong Danh sách Thuốc thiết yếu của Tổ chức Y tế Thế giới.

Ondansetron có sẵn dưới dạng thuốc thông thường .

Vào năm 2020, đây là loại thuốc được kê đơn nhiều thứ 83 tại Hoa Kỳ, với hơn 8 triệu đơn thuốc.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Ondansetron là một chất đối kháng có tính chọn lọc cao của phân nhóm thụ thể serotonin, 5-HT3.

Hóa trị và độc tính tế bào do bức xạ liên quan đến việc giải phóng serotonin (5-HT) từ các tế bào enterochromaffin của ruột non kích hoạt phản xạ nôn bằng cách kích thích các thụ thể 5-HT3 nằm trên các sợi thần kinh phế vị.

Ondansetron có thể ngăn chặn sự khởi đầu của phản xạ này. Kích hoạt các sợi vagal trung tâm cũng có thể dẫn đến việc giải phóng serotonin trung tâm từ vùng kích hoạt chemoreceptor nằm trên sàn của tâm thất thứ tư.

Do đó, tác dụng chống nôn của ondansetron có thể do sự đối kháng chọn lọc của thụ thể 5-HT3 trên các tế bào thần kinh trong hệ thần kinh ngoại biên hoặc trung ương, hoặc cả hai.

Mặc dù các cơ chế hoạt động của ondansetron trong điều trị buồn nôn và nôn sau phẫu thuật và buồn nôn và nôn do độc tính tế bào có thể chia sẻ các con đường tương tự, vai trò chính xác của ondansetron trong buồn nôn do opioid gây ra vẫn chưa được thiết lập chính thức.

Ondansetron là một chất đối kháng thụ thể 5-HT3 có tính chọn lọc cao và đặc hiệu, chưa được chứng minh là có hoạt động ở các phân nhóm thụ thể serotonin đã biết và có ái lực thấp với thụ thể dopamine.

Các thụ thể 5-HT3 nằm trên các đầu dây thần kinh của phế vị ngoại biên và trong vùng kích hoạt chemoreceptor. Mối quan hệ thoáng qua giữa tác dụng gây nôn của thuốc chống nôn và giải phóng serotonin, cũng như hiệu quả của thuốc chống nôn, cho thấy các tác nhân hóa trị liệu giải phóng serotonin từ các tế bào enterochromaffin của ruột non bằng cách gây ra những thay đổi thoái hóa ở niêm mạc đường tiêu hóa.

Sau đó, serotonin kích thích các thụ thể phế vị và các cơ quan chiếu đến trung tâm nôn mửa trong tủy, cũng như các thụ thể 5-HT3 ở vùng postrema, do đó bắt đầu phản xạ nôn, gây buồn nôn và nôn.

Đánh giá điện tâm đồ chưa được tiến hành đối với ondansetron dùng đường uống. Dựa trên mô hình dược động học-dược lực học, liều uống 8 mg ondansetron được dự đoán sẽ làm tăng khoảng QTcF trung bình thêm 0,7 mili giây (KTC 90%: -2,1, 3,3) trong điều kiện trạng thái ổn định, giả sử nồng độ huyết thanh trung bình tối đa là 24,7 ng / mL (KTC 95%: 21,1, 29,0). Mức độ kéo dài QTc ở liều khuyến cáo 5 mg / m2 ở trẻ em chưa được nghiên cứu, nhưng mô hình dược động học-dược lực học dự đoán mức tăng trung bình 6,6 mili giây (KTC 90%: 2,8, 10,7) ở nồng độ tối đa trong huyết thanh.

Ở những người khỏe mạnh, một liều duy nhất 0,15 mg / kg ondansetron tiêm tĩnh mạch không ảnh hưởng đến nhu động thực quản, nhu động dạ dày, áp lực cơ thắt thực quản thấp hơn hoặc thời gian vận chuyển ruột non. Việc sử dụng ondansetron kéo dài đã được chứng minh là làm chậm quá trình đại tràng ở những người khỏe mạnh. Ondansetron không ảnh hưởng đến nồng độ prolactin huyết thanh.

Ứng dụng trong y học của Ondansetron

Mặc dù là một thuốc chống nôn hiệu quả, chi phí cao ban đầu của ondansetron có thương hiệu đã hạn chế việc sử dụng nó trong việc kiểm soát buồn nôn và nôn sau phẫu thuật, cũng như buồn nôn và nôn do hóa trị.

Điều trị ung thư

Thuốc đối kháng thụ thể 5-HT3, bao gồm ondansetron, là những loại thuốc chính được sử dụng để điều trị và ngăn ngừa buồn nôn và nôn do hóa trị liệu và bức xạ.

Hậu phẫu

Ondansetron được xem là có hiệu quả trong kiểm soát chứng buồn nôn và nôn sau phẫu thuật. Nó hiệu quả hơn metoclopramide và ít an thần hơn cyclizine hoặc droperidol.

Sự có thai

Ondansetron được sử dụng ngoài nhãn hiệu để điều trị ốm nghén nghiêm trọng và hyperemesis gravidarum trong thai kỳ. Nó thường được sử dụng khi các thuốc chống nôn khác đã thất bại. Tác hại tiềm tàng đối với thai nhi dường như thấp khi được sử dụng trong thai kỳ, mặc dù nó có thể làm tăng nguy cơ mắc các vấn đề về tim ở trẻ sơ sinh.

Ondansetron được phân loại là mang thai loại B ở Hoa Kỳ. Người ta không biết liệu ondansetron có được bài tiết qua sữa mẹ hay không.

Hội chứng nôn mửa theo chu kỳ

Ondansetron là một trong một số loại thuốc chống nôn được sử dụng trong giai đoạn nôn mửa của hội chứng nôn mửa theo chu kỳ.

Viêm dạ dày ruột

Các thử nghiệm tại khoa cấp cứu hỗ trợ việc sử dụng ondansetron để giảm nôn mửa liên quan đến viêm dạ dày ruột và mất nước. Một đánh giá hồi cứu cho thấy nó thường được sử dụng cho mục đích này, được sử dụng trong hơn 58% trường hợp. Việc sử dụng nó làm giảm tỷ lệ nhập viện nhưng cũng liên quan đến tỷ lệ quay trở lại khoa cấp cứu cao hơn. Hơn nữa, những người ban đầu được điều trị bằng ondansetron có nhiều khả năng được lên lịch tái khám hơn những người không dùng thuốc. Tuy nhiên, tác dụng này có thể đơn giản là do thuốc được sử dụng thường xuyên hơn ở những người bị bệnh nặng hơn.

Hội chứng ruột kích thích (IBS)

Trong một nghiên cứu trên bệnh nhân có phân nhóm IBS-D, ondansetron cho thấy tác dụng có ý nghĩa thống kê đáng kể đối với tính nhất quán của phân và đầy hơi. Tuy nhiên, nó không có bất kỳ hoạt động kháng khuẩn nào.

Dược động học

Hấp thu

Thuốc được hấp thu tốt qua đường tiêu hóa với sinh khả dụng đường uống khoảng 56-71% và sinh khả dụng trực tràng 58-74%. Sự khởi đầu của hành động xảy ra khoảng 30 phút sau khi uống.

Phân bổ

Thể tích phân bố ở người lớn là 2,2-2,5 lít/kg, trong khi ở trẻ em dao động từ 1,7-3,7 lít/kg. Khoảng 70-75% thuốc trong huyết thanh liên kết với protein.

Chuyển hóa

Thuốc chủ yếu được chuyển hóa ở gan bởi isoenzyme cytochrome P450, chủ yếu là CYP3A4, với sự tham gia bổ sung của CYP1A2 và CYP2D6. Các phản ứng chính liên quan đến hydroxyl hóa theo sau là glucuronidation hoặc sunfat hóa, và nó cũng có thể trải qua quá trình khử methyl.

Thải trừ

Thuốc chủ yếu được loại bỏ (44-60%) thông qua quá trình trao đổi chất và bài tiết qua nước tiểu, khoảng 25% được bài tiết qua phân và khoảng 5% được bài tiết không đổi. Tỷ lệ thanh thải toàn thân là 0,35 ± 0,16 lít/giờ/kg ở người lớn và có thể cao hơn ở trẻ em.

Tổng độ thanh thải cơ thể giảm ở suy gan nặng (2-3 lần) và suy thận nặng (2 lần).

Thời gian bán hủy của Ondansetron là khoảng 2-7 giờ ở trẻ em < 15 tuổi, 3-6 giờ ở người bình thường và có xu hướng kéo dài hơn ở những người bị suy gan nhẹ hoặc trung bình (tối đa 12 giờ) và kéo dài đến khoảng 20 giờ ở người suy gan nặng.

Độc tính của Ondansetron

Hiện tại, có rất ít thông tin liên quan đến quá liều ondansetron. Tuy nhiên, đã có một số trường hợp tác dụng phụ hơi đặc trưng liên quan đến liều lượng ondansetron cụ thể được sử dụng.

“Mù đột ngột” (amaurosis) kéo dài từ 2 đến 3 phút cộng với táo bón nghiêm trọng xảy ra ở một bệnh nhân được tiêm tĩnh mạch 72 mg ondansetron với liều đơn. Hạ huyết áp (và ngất xỉu) xảy ra ở một bệnh nhân khác uống 48 mg ondansetron. Sau khi truyền 32 mg chỉ trong khoảng thời gian 4 phút, một giai đoạn vận mạch với blốc tim độ hai thoáng qua đã được quan sát thấy. Các bất thường về thần kinh cơ, mất ổn định thần kinh tự chủ, buồn ngủ và cơn co giật co cứng-co giật toàn thể ngắn (được giải quyết sau một liều benzodiazepine) đã được quan sát thấy ở một trẻ sơ sinh 12 tháng tuổi đã uống bảy hoặc tám viên ondansetron 8 mg (khoảng bốn mươi lần so với liều bình thường). khuyến cáo liều 0,1-0,15 mg/kg cho bệnh nhi).

Tuy nhiên, trong tất cả các trường hợp, các sự kiện đã được giải quyết hoàn toàn.

Độ an toàn của ondansetron khi sử dụng cho phụ nữ mang thai chưa được thiết lập. Ondansetron không gây quái thai ở động vật. Tuy nhiên, vì các nghiên cứu trên động vật không phải lúc nào cũng dự đoán được phản ứng của con người, nên việc sử dụng ondansetron trong thai kỳ không được khuyến nghị.

Ondansetron được bài tiết vào sữa của chuột đang cho con bú. Không biết liệu nó có được bài tiết qua sữa mẹ hay không, tuy nhiên, không nên cho con bú trong khi điều trị bằng ondansetron.

Không có đủ thông tin để đưa ra các khuyến nghị về liều dùng cho trẻ em từ 3 tuổi trở xuống 11, 12 tuổi.

Tương tác của Ondansetron với thuốc khác

Tương tác với các thuốc khác

Các tác nhân gây ra hoặc ức chế các enzyme CYP3A4, CYP2D6 và CYP1A2 (như cyproterone, deferasirox, peginterferon alfa-2b, barbiturat, carbamazepine, rifampin, phenytoin, phenylbutazone, cimetidine, allopurinol, disulfiram, alfuzosin, artemether, ciprofloxacin…) có thể làm thay đổi độ thanh thải và thời gian bán thải của Ondansetron.

Ondansetron cũng có thể làm tăng nồng độ / tác dụng của các loại thuốc như apomorphin, dronedarone, pimozide, các loại thuốc kéo dài khoảng QT, quinine, tetrabenazine, thioridazine, toremifene, vandetanib, vemurafenib, ziprasidone.

Nên thận trọng khi sử dụng đồng thời với các thuốc cũng kéo dài khoảng QT hoặc các loại thuốc gây độc cho tim, chẳng hạn như anthracycline.

Không tương thích thuốc

Không tương thích đã được báo cáo với các thuốc sau đây trên nhánh khác của dòng truyền: Natri acyclovir, natri allopurinol, aminophylline, amphotericin B, cholesteryl sulfate amphotericin B phức tạp, natri ampicillin, natri ampicillin-sulbactam, amsacrine, cefepim HCl, furosemide, natri ganciclovir, lorazepam, natri methylprednisolone succinate, natri micafungin, disodium pemetrexed, natri piperacillin, sargramostim, natri bicarbonate.

Lưu ý khi dùng Ondansetron

Lưu ý và thận trọng chung

Nghi ngờ tắc ruột, vì nó có thể che giấu sự tiến triển của bệnh.

Dị ứng với các chất đối kháng thụ thể 5-HT3 khác.

Hội chứng QT dài bẩm sinh hoặc các yếu tố nguy cơ khác đối với khoảng QT kéo dài (chẳng hạn như sử dụng đồng thời thuốc kéo dài QT, rối loạn điện giải và liệu pháp kết hợp với anthracycline).

Khi được sử dụng với các thuốc kéo dài QT (như thuốc chống loạn nhịp nhóm I và III), xoắn de điểm có thể xảy ra.

Chức năng gan bị suy giảm. Trong trường hợp nghiêm trọng (Child-Pugh lớp C), nên sử dụng liều khuyến cáo cho dân số này.

Sử dụng đồng thời Ondansetron với các thuốc serotonergic khác.

Lưu ý đối với phụ nữ mang thai

Loại B. Chưa có thông tin Ondansetron có đi vào được trong sữa mẹ. Nó chỉ nên được sử dụng nếu hiệu quả vượt trội hơn những rủi ro tiềm ẩn (trong trường hợp buồn nôn và nôn mửa nghiêm trọng hoặc khi các loại thuốc khác không hiệu quả).

Lưu ý đối với phụ nữ cho con bú

Các nghiên cứu trên động vật đã chỉ ra rằng thuốc được bài tiết qua sữa mẹ, vì vậy nên tránh ở các bà mẹ cho con bú.

Thận trọng khi lái xe hoặc vận hành máy móc

Trong các thử nghiệm tâm lý và hiệu suất, Ondansetron không làm giảm hiệu suất hoặc gây an thần. Không có tác dụng phụ đối với các hoạt động như vậy được dự đoán từ dược lý của Ondansetron.

Một vài nghiên cứu về Ondansetron trong Y học

Ondansetron uống cho bệnh viêm dạ dày ruột ở trẻ em trong chăm sóc ban đầu: một thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng

Đặt vấn đề: Viêm dạ dày ruột cấp tính (AGE) ảnh hưởng đến hầu hết trẻ em ≤5 tuổi. Trong chăm sóc thứ cấp, ondansetron được phát hiện là có hiệu quả trong việc giảm nôn.

Mục đích: Để xác định hiệu quả của việc bổ sung ondansetron đường uống vào chế độ chăm sóc thông thường (CAU) để điều trị nôn mửa ở trẻ AGE đến chăm sóc ban đầu ngoài giờ (OOH-PC).

Thiết kế và bối cảnh: Một thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng thực dụng tại ba trung tâm OOH-PC ở phía bắc Hà Lan (Gronigen, Zwolle và Assen), với thời gian theo dõi là 7 ngày.

Phương pháp: Trẻ em được bao gồm nếu chúng: từ 6 tháng đến 6 tuổi; TUỔI do bác sĩ đa khoa chẩn đoán; ≥4 đợt nôn được báo cáo trong 24 giờ trước khi đến khám; ≥1 đợt nôn ói được báo cáo trong 4 giờ trước khi đến khám; và có sự đồng ý bằng văn bản của cả cha và mẹ. Trẻ em được phân bổ ngẫu nhiên vào nhóm kiểm soát hoặc nhóm can thiệp. Nhóm đối chứng nhận được CAU, cụ thể là liệu pháp bù nước bằng đường uống. Nhóm can thiệp đã nhận được CAU cộng với một liều ondansetron đường uống (0,1 mg/kg).

Kết quả: Tổng cộng có 194 trẻ được chọn ngẫu nhiên. Một liều ondansetron uống làm giảm tỷ lệ trẻ tiếp tục nôn trong vòng 4 giờ từ 42,9% xuống 19,5%, với tỷ lệ chênh lệch là 0,37 (khoảng tin cậy 95% [CI] = 0,20 đến 0,72, số cần điều trị: bốn). Ondansetron cũng làm giảm số lần nôn mửa trong vòng 4 giờ (tỷ lệ tỷ lệ mắc 0,51 [95% CI = 0,29 đến 0,88]) và cải thiện sự hài lòng chung của cha mẹ đối với việc điều trị ( P = 0,027).

Kết luận: Trẻ em có tuổi và tăng nguy cơ mất nước do nôn mửa có thể được điều trị bằng ondansetron trong chăm sóc ban đầu để ngừng nôn mửa nhanh hơn và tăng sự hài lòng của cha mẹ đối với việc điều trị. Những kết quả này có thể được sử dụng để cải thiện chất lượng và hiệu quả của y học thực hành nói chung.

Tài liệu tham khảo

1. Drugbank, Ondansetron , truy cập ngày 08/06/2023.
2. Pubchem, Ondansetron, truy cập ngày 08/06/2023.
3. Bonvanie, I. J., Weghorst, A. A., Holtman, G. A., Russchen, H. A., Fickweiler, F., Verkade, H. J., … & Berger, M. Y. (2021). Oral ondansetron for paediatric gastroenteritis in primary care: a randomised controlled trial. British Journal of General Practice, 71(711), e728-e735.