Nifedipine

Biên soạn và Hiệu đính

Dược sĩ Xuân Hạo

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Nifedipine

Tên danh pháp theo IUPAC

dimethyl 2,6-dimetyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat

Nhóm thuốc

Thuốc chẹn kênh canxi có dẫn xuất của 1,4 dihydropyridin

(dùng trong điều trị đau thắt ngực và tăng huyết áp).

Mã ATC

C — Thuốc điều trị trên hệ thống tim mạch

C08 — Thuốc ức chế kênh canxi

C08C — Thuốc ức chế kênh canxi chọn lọc có tác dụng lên trên tim mạch

C08CA — Sản phẩm có dẫn xuất dihydropyridin

C08CA05 — Nifedipin

Mã UNII

I9ZF7L6G2L

Mã CAS

21829-25-4

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C 17 H 18 N 2 O 6

Phân tử lượng

346.3 g/mol

Cấu trúc phân tử

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 1

Số liên kết hydro nhận: 7

Số liên kết có thể xoay: 5

Diện tích bề mặt tôpô: 110 Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 25

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 342 đến 345 °F (NTP, 1992)

Độ hòa tan: ít hơn 1 mg/mL ở 67,1 °F (NTP, 1992)

Áp suất hơi: 2,6X10-8 mm Hg ở 25 °C

LogP: 2.2

Hằng số Định luật Henry: 7,3X10-14 atm-cu m/mol ở 25 °C (est)

Cảm quan

Nifedipine xuất hiện dưới dạng bột hoặc tinh thể màu vàng không mùi, không vị

Độ hòa tan ở 20 °C (g/L): axeton 250, metylen clorua 160, cloroform 140, etyl axetat 50, metanol 26, etanol 17

Dạng bào chế

Viên nang giải phóng tức thời hàm lượng 5 mg, 10 mg.

Viên nén tác dụng kéo dài hàm lượng 20 mg, 30 mg, 60 mg, và 90 mg.

Độ ổn định và điều kiện bảo quản của Nifedipine

Dạng viên nang nên bảo quản trong lọ sẫm màu để tránh ánh sáng chiếu vào, nút chặt kín lọ và để ở nhiệt độ phòng thích hợp 15 – 25 oC.

Dạng viên nén được để trong các lọ kín nút chặt, tránh ánh sáng mặt trời, và cần được bảo quản ở nhiệt độ dưới 30 oC.

Nguồn gốc

Nifedipine (ban đầu có tên là BAY a1040, sau đó là Adalat ) được phát triển bởi công ty Bayer của Đức , với hầu hết các nghiên cứu ban đầu được thực hiện vào đầu những năm 1970.

Việc sử dụng nifedipin và các chất đối kháng kênh canxi có liên quan đã giảm đi nhiều do các thử nghiệm năm 1995 cho thấy tỷ lệ tử vong tăng lên ở những bệnh nhân mắc bệnh động mạch vành dùng nifedipine. Adalat là dược phẩm đầu tiên của Đức được trao giải thưởng danh giá cao Prix Galien vào năm 1980.

Nifedipine đã được cấp bằng sáng chế vào năm 1967, và được phép sử dụng tại Hoa Kỳ vào năm 1981. Nó nằm trong Danh mục Thuốc thiết yếu của Tổ chức Y tế Thế giới . Nó có sẵn dưới dạng thuốc biệt dược gốc .

Vào năm 2020, đây là loại thuốc được kê đơn nhiều thứ 135 tại Hoa Kỳ, với hơn 4 triệu đơn thuốc.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Nifedipine là chất ức chế kênh calci kiểm soát điện thế loại L làm giảm huyết áp và tăng cung cấp oxy cho tim. Thời gian tác dụng của nifedipin phóng thích tức thì cần dùng liều 3 lần mỗi ngày. Liều lượng Nifedipin nói chung là 10-120mg mỗi ngày.

Nifedipine chẹn kênh calci loại L bị kiểm soát điện thế trong cơ trơn mạch máu và tế bào cơ tim. Sự tắc nghẽn này ngăn chặn sự xâm nhập của các ion canxi vào tế bào trong quá trình khử cực, làm giảm sức cản mạch máu động mạch ngoại biên và làm giãn động mạch vành. Những tác động này làm giảm huyết áp và làm tăng cung cấp oxy cho tim, giảm đau thắt ngực.

Ứng dụng trong y học của Nifedipine

Tác dụng hạ huyết áp

Tác dụng chống tăng huyết áp của nifedipin được cho là do khả năng giảm căng thẳng trong các cơ trơn của tiểu động mạch, do đó làm giảm sức đề kháng ngoại biên và hạ huyết áp. Điều trị kéo dài dẫn đến giảm ổn định sức đề kháng ngoại biên. Nifedipine có tác động tối thiểu đến nhịp tim và hiệu suất, ngay cả trong khi nghỉ ngơi hoặc tập thể dục.

Chức năng sinh lý bình thường của cơ thể không bị ảnh hưởng. Huyết áp ổn định sau 4 – 6 tuần điều trị. Sử dụng lâu dài nifedipine cũng làm giảm phì đại thất trái. Ngoài ra, thuốc làm tăng bài tiết natri và nước tiểu, giảm tái hấp thu natri và nước trong ống thận, do đó làm giảm khả năng giữ muối và nước, nhưng không làm tăng bài tiết kali. Nifedipine cũng làm tăng lưu lượng máu thận và tốc độ lọc cầu thận ngay cả ở những người bị suy giảm chức năng thận.

Hiện tại không có dữ liệu về tác dụng của nifedipin đối với tỷ lệ mắc và tỷ lệ tử vong của bệnh tim mạch ở bệnh nhân. Nifedipine có thể được sử dụng đơn độc hoặc kết hợp với các thuốc chống tăng huyết áp khác như thuốc chẹn beta, thuốc lợi tiểu hoặc thuốc ức chế enzyme.

Tác dụng chống đau thắt ngực

Nifedipine phát huy tác dụng chống đau thắt ngực thông qua nhiều cơ chế:

Thứ nhất, nó làm giãn các động mạch vành và tăng lưu lượng máu đến tim, do đó cung cấp nhiều oxy hơn.

Thứ hai, nó làm giảm hậu gánh và sức cản mạch máu ngoại biên, do đó làm giảm khối lượng công việc của tim.

Thứ ba, nó làm giảm hậu quả, dẫn đến giảm nhu cầu oxy của cơ tim. Hiệu ứng ròng là giảm co thắt động mạch vành và động mạch ngoại biên.

Thuốc có hiệu quả trong điều trị đau thắt ngực biến thể (đau thắt ngực của Prinzmetal). Khi bắt đầu điều trị, có thể có nhịp tim nhanh phản xạ, nhưng hiệu ứng này có thể biến mất trong quá trình điều trị (tuy nhiên, nó có thể biến mất rất chậm hoặc hoàn toàn không). Nifedipine có thể được kết hợp với các thuốc chống đau thắt ngực khác như thuốc chẹn beta hoặc nitrat tác dụng ngắn hoặc dài, khi cần thiết.

Tác dụng làm chậm quá trình chuyển dạ sớm

Nifedipine đã được sử dụng thường xuyên như một loại thuốc giảm co (tác nhân làm chậm quá trình chuyển dạ sớm).

Một đánh giá của Cochrane đã kết luận rằng nó có lợi ích hơn giả dược hoặc không điều trị để kéo dài thời kỳ mang thai. Nó cũng có lợi ích hơn so với chất chủ vận beta và cũng có thể có một số lợi ích so với atosiban và magie sulfat , mặc dù atosiban gây ra ít tác dụng phụ hơn cho mẹ. Không có sự khác biệt nào được tìm thấy về tỷ lệ tử vong ở trẻ sơ sinh trong khoảng thời gian mới sinh, trong khi dữ liệu về kết quả lâu dài còn thiếu.

Tác dụng điều trị bệnh Raynaud

Hiện tượng Raynaud thường được điều trị bằng nifedipine. Một phân tích tổng hợp năm 2005 cho thấy những lợi ích khiêm tốn (giảm 33% mức độ nghiêm trọng của cuộc tấn công, giảm 2,8-5 về số lần tấn công tuyệt đối mỗi tuần); nó kết luận rằng hầu hết các nghiên cứu bao gồm đã sử dụng nifedipine liều thấp.

Một số tác dụng khác

Nifedipine bôi tại chỗ đã được chứng minh là có hiệu quả như nitrat tại chỗ đối với các vết nứt hậu môn .

Nifedipine cũng được sử dụng trong y học độ cao để điều trị chứng phù phổi do độ cao .

Nifedipine là một trong những lựa chọn chính để điều trị đau thắt ngực Prinzmetal do tác dụng giãn mạch của nó trên động mạch vành.

Dược động học

Hấp thu

Liều ngậm dưới lưỡi dẫn đến C tối đa là 10ng/mL, với T tối đa là 50 phút và AUC là 25ng*h/mL. Liều uống dẫn đến C tối đa là 82ng/mL, với T tối đa là 28 phút và AUC là 152ng*h/mL.

Nifedipine là thuốc thuộc Hệ thống phân loại dược phẩm sinh học loại II, nghĩa là thuốc có độ hòa tan thấp và tính thấm qua ruột cao. Nó được hấp thu gần như hoàn toàn trong đường tiêu hóa nhưng có khả dụng sinh học 45-68%, một phần do chuyển hóa lần đầu.

Phân bố

Thể tích phân bố ở trạng thái ổn định của nifedipin là 0,62-0,77L/kg và thể tích phân bố của ngăn trung tâm là 0,25-0,29L/kg.

Nifedipine được gắn với 92-98% protein trong huyết thanh.

Nifedipine được liên kết 97±12% trong dung dịch 40g/L albumin nguyên chất.

Nifedipine có 51,4 ± 5,9% protein được liên kết trong dung dịch 50 mg/100mL của glycoprotein axit alpha-1 và 75,5 ± 3,5% protein được liên kết trong dung dịch 150 mg/mL.

Chuyển hóa

Nifedipine chủ yếu được chuyển hóa bởi CYP3A4. Nifedipine chủ yếu được chuyển hóa thành axit 2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-5-methoxycarbonyl-pyridin-3-carboxylic, và sau đó được chuyển hóa tiếp thành 2-hydroxymethyl-pyridin carboxylic axit.

Nifedipine cũng được chuyển hóa một phần nhỏ thành dehydronifedipine.

Đào thải

Nifedipine được tìm thấy 60-80% trong nước tiểu dưới dạng chất chuyển hóa hòa tan trong nước không có hoạt tính, và phần còn lại được thải trừ qua phân dưới dạng chất chuyển hóa.

Thời gian bán thải cuối cùng của nifedipin là khoảng 2 giờ.

Độ thanh thải toàn thân của nifedipine là 450-700mL/phút.

Độc tính của Nifedipine

Thử nghiệm trên động vật

LD 50 đường uống ở chuột cống là 1022 mg/kg và ở chuột nhắt là 202 mg/kg.

Các tác dụng phụ trên cơ thể người

Nifedipine làm hạ huyết áp đột ngột, nhanh chóng và các bệnh nhân thường được cảnh báo rằng họ có thể sẽ cảm thấy chóng mặt hoặc ngất xỉu sau khi dùng vài liều thuốc đầu tiên. Những vấn đề này ít xảy ra hơn nhiều ở các chế phẩm nifedipine giải phóng kéo dài.

Là một thuốc chẹn kênh canxi, do đó nifedipine có nguy cơ gây tăng sản nướu.

Độc tính khi dùng quá liều

Một số người đã bị ngộ độc do dùng quá liều cấp tính nifedipine, vô tình hoặc cố ý, và qua đường uống hoặc đường tiêm .

Các tác dụng phụ bao gồm lờ đờ, nhịp tim chậm, hạ huyết áp rõ rệt và mất ý thức .

Thuốc có thể được định lượng trong máu hoặc huyết tương để xác nhận chẩn đoán ngộ độc hoặc để hỗ trợ điều tra pháp y sau khi chết. Các phương pháp phân tích thường liên quan đến sắc ký khí hoặc lỏng và nồng độ mẫu thử thường nằm trong khoảng 100-1000 μg/L.

Tương tác thuốc

Các công thức giải phóng kéo dài của nifedipine nên được uống khi bụng đói, và bệnh nhân được cảnh báo không dùng bất cứ thứ gì có chứa bưởi hoặc nước ép bưởi, vì chúng làm tăng nồng độ nifedipine trong máu. Có một số cơ chế có thể xảy ra, bao gồm ức chế chuyển hóa qua trung gian CYP3A4.

Nhiều tương tác thuốc có thể xảy ra khi nifedipine được sử dụng đồng thời với các thuốc khác, phổ biến như:

Thuốc chẹn beta: Mặc dù nifedipine thường được sử dụng kết hợp với thuốc chẹn beta và thường có khả năng dung nạp tốt, nhưng phải thận trọng vì nó có thể gây hạ huyết áp quá mức, đợt cấp đau thắt ngực, nhồi máu cơ tim và rối loạn nhịp tim, đặc biệt là ở những bệnh nhân bị giảm chức năng tim. Tuy nhiên, lợi ích của nifedipine lớn hơn bất kỳ tác dụng phụ nào có thể xảy ra.

Thuốc đối kháng thụ thể histamine H2: Sử dụng đồng thời nifedipin và cimetidine có thể làm tăng nồng độ nifedipin trong huyết tương và tăng cường tác dụng của nifedipin, do đó cần giảm liều trong liệu pháp kết hợp. (Cơ chế của sự tương tác này là do cimetidine ức chế chuyển hóa nifedipine thông qua ức chế cytochrome P450.) Tuy nhiên, ranitidine có ít tương tác và famotidine không có tương tác với nifedipine.

Fentanyl: Hạ huyết áp nặng xảy ra trong quá trình phẫu thuật ở những bệnh nhân sử dụng cả nifedipine và fentanyl. Các nhà sản xuất thuốc khuyến cáo rằng nên ngừng sử dụng nifedipin trong ít nhất 36 giờ trước khi phẫu thuật nếu cần fentanyl liều cao, nếu tình trạng của bệnh nhân cho phép.

Thuốc chống động kinh: Sử dụng nifedipine đồng thời với các thuốc chống động kinh như phenytoin có thể làm tăng nồng độ phenytoin trong huyết tương, do đó làm tăng tác dụng phụ và độc tính của phenytoin (như đau đầu, rung giật nhãn cầu, run, dysarthria, trầm cảm, v.v.).

Theophylline: Nifedipine làm giảm nồng độ theophylline trong huyết thanh. Sử dụng nifedipin với theophylline làm thay đổi sự kiểm soát của bệnh hen suyễn.

Quinidine: Nifedipine có thể làm giảm đáng kể nồng độ quinidine trong huyết thanh ở một số bệnh nhân, nhưng không phải ở những bệnh nhân khác.

Digoxin: Nifedipin làm tăng nồng độ digoxin trong huyết thanh khoảng 15-45% khi sử dụng đồng thời, do đó cần theo dõi các dấu hiệu ngộ độc digoxin, và nên giảm liều nếu cần thiết.

Thuốc chẹn alpha: Thuốc chẹn Alpha, đặc biệt là prazosin, có thể tăng cường tác dụng hạ huyết áp của nifedipin bằng cách ức chế chuyển hóa prazosin, vì vậy cần thận trọng.

Thuốc chẹn kênh canxi khác: Nồng độ trong huyết tương của cả nifedipin và diltiazem tăng lên khi hai loại thuốc này được sử dụng kết hợp. Điều này có thể là do cả hai loại thuốc được chuyển hóa bởi cùng một enzyme gan, dẫn đến giảm sự trao đổi chất của mỗi loại thuốc. Do đó, việc sử dụng các loại thuốc trong cùng một nhóm để điều trị kết hợp nên được hạn chế.

Một vài nghiên cứu của Nifedipin trong Y học

Hiệu quả của nifedipine so với hydralazine trong kiểm soát tăng huyết áp nặng trong thai kỳ: Một thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng

Đặt vấn đề

Mặc dù có sẵn các loại thuốc hạ huyết áp hiệu quả, chất lượng bằng chứng liên quan đến thuốc hạ huyết áp tốt nhất để điều trị các trường hợp tăng huyết áp cấp cứu trong thai kỳ vẫn còn kém.

Mục đích

Mục đích của nghiên cứu này là so sánh hiệu quả và tác dụng phụ của nifedipine đường uống và hydralazine đường tĩnh mạch để kiểm soát huyết áp (HA) trong tăng huyết áp nặng trong thai kỳ.

Vật liệu và phương pháp

Một thử nghiệm nhãn mở, song song, ngẫu nhiên, có đối chứng trên 78 phụ nữ mang thai (tuổi thai ≥28 tuần) bị tăng huyết áp nặng đã được tiến hành. Tăng huyết áp nặng được xác định khi huyết áp tâm thu từ 160 mmHg trở lên và/hoặc huyết áp tâm trương từ 110 mmHg trở lên.

Họ được sử dụng ngẫu nhiên (tỷ lệ 1:1) nifedipine 20 mg đường uống hoặc hydralazine 10 mg tiêm tĩnh mạch cứ sau 30 phút cho đến 5 liều hoặc cho đến khi đạt được HA mục tiêu là 140-150 mmHg tâm thu và 90-100 mmHg tâm trương. Labetalol tiêm tĩnh mạch được đưa ra nếu điều trị ban đầu thất bại. Đo lường kết quả chính là số lượng liều cần thiết để đạt được HA mục tiêu. Các biện pháp kết quả phụ là thời gian cần thiết để đạt được huyết áp mong muốn, tác dụng phụ của mẹ và kết quả chu sinh.

Kết quả

Các đặc điểm nhân khẩu học xã hội không khác nhau giữa hai nhóm nghiên cứu. Số liều trung bình (nifedipine; 1,4 ± 0,6 so với hydralazine; 1,7 ± 0,5, P = 0,008) cần thiết để kiểm soát HA thấp hơn ở nhánh nifedipine. Thời gian (phút) dùng để kiểm soát HA là tương tự nhau giữa các nhóm (hydralazine; 43,7 ± 19,7 so với nifedipine; 51,2 ± 18,9, P = 0,113). Các tác động bất lợi cho mẹ và chu sinh không khác nhau trong các nhóm nghiên cứu.

Kết luận

Nifedipine đường uống và hydralazine đường tĩnh mạch cho thấy hiệu quả tương đương trong việc kiểm soát huyết áp ở các rối loạn tăng huyết áp nghiêm trọng trong thai kỳ mà không có sự khác biệt đáng kể về kết quả bất lợi cho mẹ và chu sinh. Tuy nhiên, cần có các nghiên cứu sâu hơn để khám phá vai trò của các loại thuốc này trong việc kiểm soát huyết áp trong trường hợp cấp cứu tăng huyết áp trong thai kỳ.

Tài liệu tham khảo

1. Dược thư quốc gia Việt Nam, truy cập ngày 20/02/2023
2. Drugbank, Nifedipine, truy cập ngày 20/02/2023
3. Pubchem, Nifedipine, truy cập ngày 20/02/2023.
4. Adebayo, J. A., Nwafor, J. I., Lawani, L. O., Esike, C. O., Olaleye, A. A., & Adiele, N. A. (2020). Efficacy of nifedipine versus hydralazine in the management of severe hypertension in pregnancy: A randomised controlled trial. Nigerian Postgraduate Medical Journal, 27(4), 317.