Biên soạn và Hiệu đính

Dược sĩ Xuân Hạo

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Ketorolac

Tên danh pháp theo IUPAC

5-benzoyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizine-1-carboxylic acid

Nhóm thuốc

Thuốc chống viêm không steroid

Mã ATC

M – Hệ cơ xương

M01 – Sản phẩm chống viêm và chống thấp khớp

M01A – Sản phẩm chống viêm và chống thấp khớp, không steroid

M01AB – Dẫn xuất axit axetic và chất liên quan

M01AB15 – Ketorolac

S – Cơ quan cảm giác

S01 – Nhãn khoa

S01B – Chất chống viêm

S01BC – Thuốc chống viêm, không steroid

S01BC05 – Ketorolac

Phân loại nguy cơ cho phụ nữ có thai

C

Mã UNII

YZI5105V0L

Mã CAS

74103-06-3

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C15H13NO3

Phân tử lượng

255,27 g/mol

Cấu trúc phân tử

Ketorolac là một racemate bao gồm các lượng bằng nhau của axit (R)-(+)- và (S)-(-)-5-benzoyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizine-1-carboxylic.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 1

Số liên kết hydro nhận: 3

Số liên kết có thể xoay: 3

Diện tích bề mặt tôpô: 59,3 Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 19

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 162-165 °C

Điểm sôi: 493.2 ± 40.0 °C ở 760 mmHg

Tỷ trọng riêng: 1.3 ± 0.1 g/cm3

Độ tan trong nước: 200 g/l

Hằng số phân ly pKa: 3.5

Chu kì bán hủy: 5.3 giờ

Khả năng liên kết với Protein huyết tương: >99%

Cảm quan

Chất rắn màu trắng

Dạng bào chế

Viên nén: 10 mg.

Ống tiêm: 10 mg/ml, 15 mg/ml, 30 mg/ml.

Dung dịch tra mắt: 0,4%; 0,5%.

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Bảo quản thuốc tiêm, và thuốc viên ketorolac ở nhiệt độ 15 – 30 °C, tránh ánh sáng; phải giữ thuốc viên trong lọ thật kín và tránh ẩm. Dung dịch nhỏ mắt phải được bảo quản ở nhiệt độ 15 – 25 °C và tránh ánh sáng.

Nguồn gốc

Ketorolac, một loại thuốc chống viêm không steroid (NSAID), được cấp bằng sáng chế vào năm 1976 và được phê duyệt sử dụng trong lĩnh vực y tế từ năm 1989.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Ketorolac là một dẫn xuất của axit pyrolizin carboxylic với cấu trúc hóa học tương tự indomethacin và tolmetin. Bằng cách ức chế enzym cyclooxygenase (COX) và làm giảm tổng hợp prostaglandin, Ketorolac có tác dụng giảm đau, chống viêm và hạ nhiệt, tuy nhiên tác dụng giảm đau của nó lớn hơn tác dụng chống viêm.

Ngoài việc ức chế COX, Ketorolac cũng có thể ức chế hóa hướng động bạch cầu, tác động lên hoạt động của các tế bào lympho và giảm sự tổng hợp của các cytokine là yếu tố tiền viêm, góp phần làm giảm viêm. Khác với các loại thuốc opioids, Ketorolac không gây nghiện hoặc ức chế hô hấp. Ngoài ra, Ketorolac còn có tác dụng chống viêm khi được sử dụng tại chỗ trong mắt.

Tuy nhiên, do Ketorolac ức chế COX không chọn lọc, nó cũng tăng nguy cơ loét dạ dày-tá tràng, gây chảy máu do ức chế quá trình kết tập tiểu cầu và có thể làm giảm dòng máu chảy qua thận, dẫn đến giảm sức lọc của cầu thận.

Ketorolac là một loại chất không steroid có tác dụng giảm đau mạnh và chống viêm vừa phải, thường được sử dụng như một lựa chọn thay thế cho các loại thuốc opioid và các loại thuốc giảm đau không steroid trong việc điều trị đau sau phẫu thuật từ trung bình đến nặng, cũng như đau cấp tính và viêm trong xương khớp.

Ketorolac có dạng muối trometamol (muối tromethamin) và có thể được sử dụng qua đường uống, tiêm bắp hoặc tiêm tĩnh mạch, và cũng có dạng nước mắt. Hiệu quả giảm đau xuất hiện sau khoảng 10 phút sau khi tiêm bắp, đạt tác dụng cao nhất sau 2-3 giờ và kéo dài từ 6-8 giờ.

Ứng dụng trong y học

Ketorolac được sử dụng để kiểm soát đau từ trung bình đến nặng trong thời gian ngắn. Thường không được sử dụng lâu hơn năm ngày do có khả năng gây tổn thương cho thận.

Ketorolac có hiệu quả khi được sử dụng cùng với paracetamol để kiểm soát đau ở trẻ sơ sinh vì nó không làm giảm hô hấp như các loại thuốc opioid. Nó cũng được sử dụng như một chất bổ trợ cho các loại thuốc opioid và cải thiện khả năng giảm đau. Ngoài ra, Ketorolac cũng được sử dụng trong điều trị đau bụng kinh và giúp giảm viêm trong việc điều trị viêm màng ngoài tim vô căn.

Ketorolac có thể được sử dụng toàn thân thông qua đường uống, đặt dưới lưỡi, tiêm bắp, tiêm tĩnh mạch và xịt mũi. Thông thường, ban đầu nó được sử dụng qua tiêm bắp hoặc tiêm tĩnh mạch, và sau đó có thể chuyển sang dạng uống sau liều tiêm bắp hoặc tiêm tĩnh mạch ban đầu.

Ketorolac cũng có thể được sử dụng dưới dạng thuốc nhỏ mắt. Nó có thể được sử dụng trong khi phẫu thuật mắt để giảm đau và cũng có hiệu quả trong việc điều trị ngứa mắt. Tuy nhiên, không có đủ bằng chứng để xác định rằng các loại thuốc chống viêm không steroid có thể ngăn ngừa viêm nang nhồi. Ketorolac nhỏ mắt cũng được sử dụng để kiểm soát đau do trầy xước giác mạc.

Trong quá trình điều trị Ketorolac, các chuyên gia y tế theo dõi các tác dụng phụ. Các xét nghiệm trong phòng thí nghiệm như xét nghiệm chức năng gan, thời gian chảy máu, BUN (ure nitrogen trong máu), nồng độ creatinine trong huyết thanh và các chất điện giải thường được sử dụng để đánh giá các biến chứng tiềm ẩn.

Dược động học

Hấp thu

Ketorolac được hấp thu nhanh, hoàn toàn sau tiêm bắp hoặc uống và đạt nồng độ tối đa trong huyết tương trong khoảng 30-60 phút. Tuy nhiên, tốc độ hấp thu giảm khi uống thuốc cùng với bữa ăn có nhiều chất béo, làm giảm nồng độ tối đa trong huyết tương. Hấp thu của ketorolac không bị ảnh hưởng khi dùng đồng thời với các thuốc kháng acid. Khi sử dụng tại mắt, ketorolac cũng có thể hấp thu vào máu, nhưng lượng này rất nhỏ.

Phân bố

Trong huyết tương, ketorolac gắn kết với protein rất cao (> 99%) và rất ít đi qua hàng rào máu-não. Thể tích phân bố của ketorolac khoảng 13 lít (0,15 – 0,33 lít/kg). Thuốc có khả năng đi qua hàng rào thai và được phân bố vào sữa mẹ, nhưng lượng này rất nhỏ.

Chuyển hóa

Dưới 50% liều thuốc ketorolac được chuyển hóa ở gan tạo ra chất chuyển hóa có tác dụng chống viêm tương đương khoảng 20% ketorolac.

Thải trừ

Nửa đời thải trừ của ketorolac ở người lớn có chức năng thận bình thường là khoảng 5,3 giờ, người già là 6-7 giờ và kéo dài hơn ở những người có chức năng thận giảm (khoảng 10,3-10,8 giờ hoặc hơn).

Phương pháp sản xuất

Đang cập nhật

Độc tính ở người

Tỷ lệ tác dụng phụ tăng khi sử dụng liều ketorolac cao hơn. Các tác dụng phụ thường gặp ở hơn 10% bệnh nhân bao gồm đau bụng, khó tiêu, buồn nôn và nhức đầu. Hầu hết các tác dụng phụ liên quan đến việc sử dụng ngắn hạn đều nhẹ, liên quan đến đường tiêu hóa và hệ thần kinh, và xảy ra ở khoảng 39% bệnh nhân.

Các triệu chứng quá liều ketorolac bao gồm buồn nôn, nôn, đau vùng thượng vị, chảy máu đường tiêu hóa, thờ ơ và buồn ngủ. Các triệu chứng quá liều hiếm hơn bao gồm suy thận cấp, tăng huyết áp, suy hô hấp và hôn mê.

Tính an toàn

Ketorolac được phân loại vào nhóm C khi sử dụng trong thai kỳ do thiếu bằng chứng về sự an toàn ở phụ nữ mang thai.

NSAID, bao gồm ketorolac, có thể tăng nguy cơ đóng sớm ống động mạch của thai nhi trong 3 tháng cuối thai kỳ. Do đó, từ tuần thứ 30 của thai kỳ trở đi, phụ nữ mang thai nên tránh sử dụng ketorolac.

Ketorolac đã được chứng minh là tiết ra qua sữa mẹ, và mặc dù hiện tại chưa có dữ liệu chứng minh bất kỳ tác dụng phụ nào ở trẻ sơ sinh do việc cho con bú, các bác sĩ nên cẩn thận đề xuất sử dụng ketorolac cho bà mẹ đang cho con bú. Lợi ích nên vượt trội so với rủi ro và người mẹ nên được tư vấn để theo dõi trẻ sơ sinh chặt chẽ và liên hệ với bác sĩ nếu có bất kỳ tác dụng phụ nào xảy ra.

Phụ nữ đang cố gắng thụ tinh không nên sử dụng ketorolac vì có thể ảnh hưởng đến quá trình tổng hợp tuyến tiền liệt và làm giảm khả năng sinh sản.

Tương tác với thuốc khác

Hiện chưa có thông báo cụ thể về tương tác thuốc đối với ketorolac, tuy nhiên đã được ghi nhận tương tác với các loại thuốc chống viêm không steroid (NSAID) khác, do đó, việc sử dụng ketorolac cần được cân nhắc và thận trọng, đặc biệt khi sử dụng thuốc trong thời gian dài.

Các thuốc chống viêm không steroid có thể tăng nguy cơ suy thận phụ thuộc đến thuốc (ATN) ở bệnh nhân đang sử dụng thuốc lợi tiểu, do làm giảm dòng máu qua thận.

Việc sử dụng ketorolac đồng thời với probenecid có thể làm giảm quá trình loại trừ thuốc và làm tăng nồng độ của ketorolac trong huyết tương, dẫn đến tăng diện tích dưới đường cong (AUC) toàn phần và kéo dài nửa đời của ketorolac.

Việc sử dụng ketorolac đồng thời với các thuốc chống đông máu, thuốc chống kết tập tiểu cầu, thuốc chống viêm không steroid, pentoxifylin có thể kéo dài thời gian chảy máu.

Ketorolac có thể làm giảm nồng độ hoặc tác dụng của các thuốc ức chế enzym chuyển angiotensin, chẹn thụ thể angiotensin II, thuốc chống co giật, thuốc lợi niệu, chẹn thụ thể beta, lanatoprost, hydralazin và salicylat. Ngược lại, ketorolac có thể làm tăng nồng độ hoặc độc tính của một số thuốc, bao gồm kháng sinh nhóm aminosid, lithium, cyclosporin, các thuốc ức chế thần kinh cơ loại không khử cực, thuốc tiêu fibrin và vancomycin.

Một số thuốc có thể làm giảm nồng độ hoặc tác dụng của ketorolac bao gồm thuốc chống trầm cảm, corticoid dùng đường toàn thân, các thuốc ức chế sự tái nhập serotonin và noradrenalin, cũng như các đồng đẳng của prostacyclin.

Lưu ý khi sử dụng Ketorolac

Không nên kết hợp ketorolac với các loại thuốc NSAID khác, aspirin và corticosteroid.

Cần thận trọng nếu gặp chóng mặt hoặc buồn ngủ; không nên lái xe, vận hành máy móc hoặc thực hiện các công việc cần tập trung.

Trong quá trình điều trị bệnh nhân có chức năng thận giảm, suy tim vừa hoặc bệnh gan, đặc biệt khi sử dụng đồng thời với thuốc lợi tiểu, cần xem xét nguy cơ giữ nước và nguy cơ làm suy giảm chức năng thận. Liều ketorolac cần giảm đối với những người có trọng lượng dưới 50 kg.

Cần thận trọng khi sử dụng thuốc cho người cao tuổi vì ketorolac được loại bỏ chậm hơn ở những người này và họ có khả năng nhạy cảm hơn đối với tác dụng độc với thận và tiêu hóa.

Một vài nghiên cứu của Ketorolac trong Y học

Hiệu quả của ketorolac nội khớp để kiểm soát cơn đau trong phẫu thuật nội soi khớp

Bối cảnh: Đánh giá hệ thống hiện tại và phân tích tổng hợp nhằm mục đích tổng hợp bằng chứng về hiệu quả của ketorolac trong khớp đối với bệnh nhân trải qua phẫu thuật nội soi khớp.

Phương pháp: Cơ sở dữ liệu PubMed, Embase, ScienceDirect, và Google Scholar đã được tìm kiếm cho các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng đánh giá tác dụng giảm đau của ketorolac nội khớp đối với phẫu thuật nội soi khớp háng/đầu gối hoặc khớp vai.

Kết quả: Sáu nghiên cứu đã được đưa vào. Hai nghiên cứu về nội soi khớp vai, trong khi những nghiên cứu khác về khớp gối.

Phân tích tổng hợp cho thấy bệnh nhân sử dụng ketorolac trong khớp có điểm đau thấp hơn đáng kể sau 2-4 giờ (MD: – 0,58 95% CI: – 0,88, – 0,19 I 2 = 49% p = 0,002), 6-8 giờ ( MD: – 0,77 95% CI: – 1,11, – 0,44 I 2 = 31% p < 0,00001), 12 giờ (MD: – 0,94 95% CI: – 1,21, – 0,67 I 2 = 0% p < 0,00001) và 24 giờ (MD: – 1,28 95% CI: – 1,85, – 0,71 I 2= 84% p < 0,00001) so với nhóm đối chứng (Độ chắc chắn của bằng chứng: thấp-trung bình).

Phân tích ba nghiên cứu cho thấy xu hướng giảm tiêu thụ thuốc giảm đau ở những bệnh nhân dùng ketorolac trong khớp, nhưng sự khác biệt không đạt được ý nghĩa thống kê (MD: – 0,53 95% CI: – 1,07, 0,02 I 2 = 55% p = 0,06 ) .

Kết luận: Bằng chứng sơ bộ từ một số nghiên cứu hạn chế chỉ ra rằng việc bổ sung thêm ketorolac trong khớp vào giảm đau đa phương thức giúp giảm điểm số cơn đau lên đến 24 giờ sau phẫu thuật nội soi khớp. Sự liên quan về mặt lâm sàng của những thay đổi nhỏ về điểm số cơn đau còn đang gây tranh cãi.

Ngoài ra, dữ liệu khan hiếm cho thấy rằng việc sử dụng thuốc giảm đau có thể không giảm khi dùng ketorolac trong khớp. Vì mức độ đau có thể bị ảnh hưởng bởi chẩn đoán ban đầu và liều lượng ketorolac, kết quả nên được giải thích một cách thận trọng. Sự chắc chắn của bằng chứng là thấp-trung bình. Cần có các RCT trong tương lai để tăng cường hơn nữa bằng chứng hiện tại.

Tài liệu tham khảo

1. Drugbank, Ketorolac, truy cập ngày 14 tháng 6 năm 2023.
2. Pubchem, Ketorolac, truy cập ngày 14 tháng 6 năm 2023.
3. Yang J, Ni B, Fu X. Efficacy of intra-articular ketorolac for pain control in arthroscopic surgeries: a systematic review and meta-analysis. J Orthop Surg Res. 2021 Nov 22;16(1):688. doi: 10.1186/s13018-021-02833-4. PMID: 34809647; PMCID: PMC8607634.
4. Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội