Ivabradin

Biên soạn và Hiệu đính

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Tên danh pháp theo IUPAC

3-[3-[[(7S)-3,4-dimethoxy-7-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trienyl]methyl-methylamino]propyl]-7,8-dimethoxy-2,5-dihydro-1H-3-benzazepin-4-one

Nhóm thuốc

Thuốc chẹn kênh siêu phân tử kích hoạt HCN (hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated)

Mã ATC

C – Hệ tim mạch

C01 – Thuốc điều trị tim

C01E – Các thuốc tim mạch khác

C01EB – Các thuốc tim mạch khác

C01EB17 – ivabradine

Mã UNII

3H48L0LPZQ

Mã CAS

155974-00-8

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C27H36N2O5

Phân tử lượng

468.6

Cấu trúc phân tử

Ivabradine là một dẫn xuất của nhóm benzazepin, có cấu trúc 7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-2-one, trong đó amide hydro được thay thế bằng [{[(7S)- Nhóm 3,4-dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-yl]metyl}(metyl)amino]propyl}.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 0

Số liên kết hydro nhận: 6

Số liên kết có thể xoay: 10

Diện tích bề mặt tôpô: 60.5 Å²

Số lượng nguyên tử nặng: 34

Các tính chất đặc trưng

Điểm sôi: 626.9 ± 55.0 °C ở 760 mmHg

Tỷ trọng riêng: 1.1 ± 0.1 g/cm3

Độ tan trong nước: 0.0202 mg/mL

Hằng số phân ly pKa: 9.37

Chu kì bán hủy: 2 giờ

Khả năng liên kết với Protein huyết tương: 70%

Cảm quan

Ivabradin có dạng bột kết tinh màu trắng, ít tan trong nước.

Dạng bào chế

Viên nén: 5 mg; 7,5 mg.

Dung dịch uống: 1 mg/mL.

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Các dạng bào chế của ivabradine nên được bảo quản trong bao bì gốc của nhà sản xuất, ở nhiệt độ phòng và tránh ánh sáng trực tiếp từ mặt trời.

Nguồn gốc

Ivabradine đã được Cơ quan Dược phẩm Châu Âu phê duyệt vào năm 2005 và Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ vào năm 2015. Trong quá trình phát triển, ivabradine được gọi là S-16257.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Ivabradine làm giảm nhịp tim bằng cách ức chế chọn lọc các kênh If (“các kênh hài hước”) trong tim theo cách phụ thuộc vào nồng độ mà không ảnh hưởng đến bất kỳ kênh ion nào khác của tim (bao gồm canxi hoặc kali). Ivabradine liên kết bằng cách đi vào và gắn vào một vị trí trên lỗ của kênh từ phía bên trong tế bào và làm gián đoạn dòng ion If, kéo dài quá trình khử cực tâm trương, làm giảm nhịp tim.

Các dòng điện If nằm trong nút xoang nhĩ và là ngôi nhà của mọi hoạt động điều hòa nhịp tim. Do đó, Ivabradine làm giảm tốc độ kích hoạt của máy tạo nhịp tim, dẫn đến làm giảm nhịp tim và giảm nhu cầu oxy của cơ tim. Điều này cho phép cải thiện việc cung cấp oxy và do đó giảm thiếu máu cục bộ, cho phép khả năng tập thể dục cao hơn và giảm các cơn đau thắt ngực.

Các kênh If mở trong quá trình tái cực và đóng trong quá trình khử cực, làm cho hoạt động của ivabradine phụ thuộc vào nhịp tim hoặc việc đóng và mở các kênh. Do đó, ivabradine thể hiện sự phụ thuộc vào việc sử dụng và có hoạt tính dược lý mạnh hơn ở nhịp tim cao hơn.

Tác dụng làm giảm nhịp tim của ivabradin phụ thuộc vào liều tuyến tính (tác dụng làm chậm nhịp tim) cho đến liều tối đa 30-40 mg. Ở liều cao hơn, nồng độ của ivabradine có xu hướng ổn định, làm giảm nguy cơ nhịp xoang chậm nghiêm trọng. Người ta đã chứng minh rằng chất chuyển hóa của ivabradine cũng làm giảm nhịp tim, góp phần vào tác dụng chung của ivabradine.

Ứng dụng trong y học

Ivabradine là một loại thuốc hạ nhịp tim mới để kiểm soát triệu chứng đau thắt ngực ổn định và suy tim mạn tính có triệu chứng. Ivabradine có hiệu quả như thuốc chẹn beta atenolol và có thể so sánh với amlodipine trong việc quản lý đau thắt ngực ổn định mãn tính.

Ivabradine, biệt dược Corlanor, đã được FDA chấp thuận vào tháng 4 năm 2015 để điều trị suy tim mạn tính ở bệnh nhân có phân suất tống máu ≤35%, nhịp xoang với nhịp tim lúc nghỉ ≥70 nhịp/phút, không dùng thuốc beta -thuốc chẹn do chống chỉ định hoặc đã dùng liều thuốc chẹn beta tối đa.

Gần đây, một chỉ định mới đã được bổ sung để điều trị suy tim có triệu chứng do bệnh cơ tim giãn cho bệnh nhân từ 6 tháng tuổi trở lên.

Mặc dù thuốc chẹn kênh canxi non-dihydropyridin và thuốc chẹn beta cũng làm giảm nhịp tim một cách hiệu quả, nhưng chúng lại có tác dụng phụ do tác dụng hướng ion âm của chúng.

Do đó, vì ivabradine được thiết kế như một loại thuốc làm giảm nhịp tim “thuần khiết” bằng cách tác động có chọn lọc trên các kênh If, nên nó có thể mang lại nhiều tác dụng phụ thuận lợi hơn do khả năng gây ra các tác dụng phụ nghiêm trọng thấp hơn.

Dược động học

Hấp thu

Nên dùng ivabradine cùng với thức ăn để giảm sự thay đổi về phơi nhiễm toàn thân. Dùng cùng với thức ăn làm chậm hấp thu trong 1 giờ, nhưng làm tăng hấp thu toàn thân 20-30%. Sinh khả dụng đường uống của Ivabradine là khoảng 40%.

Phân bố

Khoảng 70% lượng ivabradin liên kết với protein huyết tương, thể tích phân bố là 100 L.

Chuyển hóa

Ivabradine được chuyển hóa rộng rãi bằng quá trình oxy hóa ở ruột và gan nhờ enzym cytochrom P450 3A4. Chất chuyển hóa có hoạt tính của nó, dẫn xuất N-khử methyl, cũng được chuyển hóa bởi CYP 3A4.

Ái lực của Ivabradine với CYP 3A4 thấp nên ít có khả năng ảnh hưởng đến chuyển hóa của các thuốc khác; tuy nhiên, các chất ức chế hoặc cảm ứng mạnh CYP 3A4 có thể ảnh hưởng đến nồng độ trong huyết tương và tác dụng dược lực học của ivabradine và không nên dùng đồng thời.

Thải trừ

Các chất chuyển hóa được bài tiết như nhau qua phân và nước tiểu. Khoảng 4% được bài tiết dưới dạng nguyên vẹn qua nước tiểu. Nửa đời thải trừ là 2 giờ. Độ thanh thải toàn phần khoảng 400ml/phút; độ thanh thải thận khoảng 70ml/phút.

Độc tính ở người

Nhìn chung, 14,5% bệnh nhân dùng ivabradine có hiện tượng phát sáng (do bệnh nhân mô tả là cảm giác độ sáng tăng lên trong trường thị giác được duy trì đầy đủ). Điều này có thể là do sự tắc nghẽn của các kênh ion Ih trong võng mạc, rất giống với If của tim. Những triệu chứng này nhẹ, thoáng qua và hoàn toàn có thể đảo ngược. Trong các nghiên cứu lâm sàng, khoảng 1% bệnh nhân phải ngừng thuốc vì những cảm giác này, xảy ra trung bình 40 ngày sau khi bắt đầu dùng thuốc.

Trong một thử nghiệm lâm sàng lớn, nhịp tim chậm (nhịp tim chậm bất thường) xảy ra ở 2% và 5% bệnh nhân dùng ivabradine với liều tương ứng là 7,5 và 10 mg (so với 4,3% ở bệnh nhân dùng atenolol). 2,6–4,8% báo cáo bị đau đầu. Các phản ứng có hại khác của thuốc (1–10% bệnh nhân) bao gồm blốc nhĩ thất cấp độ 1, ngoại tâm thu thất, chóng mặt và/hoặc nhìn mờ.

Tính an toàn

Sinh sản

Các nghiên cứu về độc tính sinh sản ở động vật đã chứng minh rằng ivabradine không ảnh hưởng đến khả năng sinh sản ở chuột cống đực hoặc cái ở mức phơi nhiễm gấp 46 đến 133 lần mức phơi nhiễm ở người (AUC0-24 giờ) tại MRHD.

Thời kỳ mang thai

Ivabradine có thể gây độc cho bào thai khi dùng cho phụ nữ mang thai. Các nghiên cứu trên động vật ở chuột mang thai đã cho thấy độc tính trên phôi thai và tác dụng gây quái thai trên tim. Biện pháp tránh thai hiệu quả ở phụ nữ được khuyến cáo trong khi sử dụng ivabradine.

Thời kỳ cho con bú

Không có thông tin liên quan đến sự hiện diện của ivabradine trong sữa mẹ, tác dụng của ivabradine đối với trẻ bú mẹ hoặc tác dụng của thuốc đối với việc sản xuất sữa. Tuy nhiên, các nghiên cứu trên động vật đã chỉ ra rằng ivabradine có trong sữa chuột. Do nguy cơ tiềm ẩn đối với trẻ bú mẹ khi tiếp xúc với ivabradine, không nên cho con bú.

Trẻ em

Tính an toàn và hiệu quả của ivabradine đã được thiết lập ở bệnh nhi (từ 6 tháng tuổi đến dưới 18 tuổi) và được hỗ trợ bởi các thử nghiệm dược động học và dược lực học cũng như bằng chứng từ các thử nghiệm đầy đủ và có kiểm soát tốt của Corlanor ở bệnh nhân người lớn. Tuy nhiên, tính an toàn và hiệu quả của ivabradine chưa được thiết lập ở bệnh nhân dưới 6 tháng tuổi.

Người cao tuổi

Không quan sát thấy sự khác biệt về dược động học ở bệnh nhân cao tuổi (≥ 65 tuổi) hoặc bệnh nhân rất cao tuổi (≥ 75 tuổi) so với dân số chung. Tuy nhiên, ivabradine mới chỉ được nghiên cứu trên một số ít bệnh nhân ≥ 75 tuổi.

Suy thận

Không cần điều chỉnh liều cho bệnh nhân có độ thanh thải creatinine từ 15 đến 60 mL/phút. Tuy nhiên, không có dữ liệu cho những bệnh nhân có độ thanh thải creatinine dưới 15 mL/phút.

Suy gan

Ivabradine không liên quan đến việc tăng men huyết thanh trong quá trình điều trị hoặc với các trường hợp tổn thương gan rõ ràng trên lâm sàng.

Không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy gan nhẹ hoặc trung bình. Tuy nhiên, chống chỉ định ivabradin ở những bệnh nhân bị suy gan nặng (Child-Pugh C) vì nó chưa được nghiên cứu ở nhóm đối tượng này và sự gia tăng phơi nhiễm toàn thân được dự đoán trước.

Ung thư

Không có bằng chứng về khả năng gây ung thư khi chuột nhắt và chuột cống dùng ivabradine đến 104 tuần bằng chế độ ăn kiêng. Liều cao trong các nghiên cứu này có liên quan đến mức phơi nhiễm trung bình của ivabradine cao hơn ít nhất 37 lần so với mức phơi nhiễm ở người (AUC0-24 giờ) tại MRHD.

Đột biến

Ivabradine cho kết quả âm tính trong các xét nghiệm sau: xét nghiệm đột biến đảo ngược vi khuẩn (Ames), xét nghiệm vi nhân tủy xương in vivo ở cả chuột nhắt và chuột cống, xét nghiệm sai lệch nhiễm sắc thể in vivo ở chuột cống và xét nghiệm tổng hợp DNA đột xuất in vivo ở chuột cống.

Kết quả của xét nghiệm quang sai nhiễm sắc thể in vitro là không rõ ràng ở nồng độ xấp xỉ 1.500 lần Cmax của con người tại MRHD.

Ivabradine cho kết quả dương tính trong các xét nghiệm ung thư hạch ở chuột và xét nghiệm tổng hợp DNA đột xuất trong ống nghiệm ở tế bào gan chuột ở nồng độ lớn hơn 1.500 lần Cmax của người tại MRHD.

Tương tác với thuốc khác

Ivabradin chủ yếu được chuyển hóa bởi CYP3A4. Sử dụng đồng thời các chất ức chế CYP3A4 làm tăng nồng độ ivabradine trong huyết tương và sử dụng các chất gây cảm ứng CYP3A4 làm giảm nồng độ này. Nồng độ trong huyết tương tăng có thể làm trầm trọng thêm nhịp tim chậm và rối loạn dẫn truyền.

Chống chỉ định sử dụng đồng thời các chất ức chế mạnh CYP3A4. Ví dụ về các chất ức chế mạnh CYP3A4 bao gồm thuốc kháng nấm nhóm azole (ví dụ: itraconazole), kháng sinh macrolide (ví dụ: clarithromycin, telithromycin), thuốc ức chế protease HIV (ví dụ: nelfinavir) và nefazodone.

Tránh sử dụng đồng thời các chất ức chế vừa phải CYP3A4 khi sử dụng ivabradine. Ví dụ về các chất ức chế CYP3A4 vừa phải bao gồm diltiazem, verapamil và nước ép bưởi.

Tránh sử dụng đồng thời chất gây cảm ứng CYP3A4 khi sử dụng ivabradine. Ví dụ về chất gây cảm ứng CYP3A4 bao gồm St. John’s wort, rifampicin, barbiturat và phenytoin.

Hầu hết bệnh nhân dùng ivabradine cũng sẽ được điều trị bằng thuốc chẹn beta. Nguy cơ nhịp tim chậm tăng lên khi dùng đồng thời các thuốc làm chậm nhịp tim (ví dụ: digoxin, amiodarone, thuốc chẹn beta).

Lưu ý khi sử dụng Ivabradin

Chống chỉ định trong hội chứng suy xoang.

Ivabradin làm tăng nguy cơ rung tâm nhĩ. Trong SHIFT, tỷ lệ rung tâm nhĩ là 5,0% mỗi bệnh nhân-năm ở những bệnh nhân được điều trị bằng Ivabradin và 3,9% mỗi bệnh nhân-năm ở những bệnh nhân được điều trị bằng giả dược. Thường xuyên theo dõi nhịp tim. Ngừng thuốc nếu rung tâm nhĩ phát triển.

Nhịp tim chậm, ngừng xoang và blốc tim đã xảy ra với Ivabradin. Tỷ lệ nhịp tim chậm là 6,0% mỗi bệnh nhân-năm ở những bệnh nhân được điều trị bằng Ivabradin (2,7% có triệu chứng; 3,4% không có triệu chứng) và 1,3% mỗi bệnh nhân-năm ở những bệnh nhân được điều trị bằng giả dược.

Các yếu tố nguy cơ của nhịp tim chậm bao gồm rối loạn chức năng nút xoang, khiếm khuyết dẫn truyền (ví dụ: blốc nhĩ thất độ 1 hoặc độ 2, blốc nhánh bó), rối loạn đồng bộ tâm thất và sử dụng các thuốc điều hòa nhịp tim âm tính khác (ví dụ: digoxin, diltiazem, verapamil, amiodarone).

Nhịp tim chậm có thể làm tăng nguy cơ kéo dài khoảng QT, dẫn đến rối loạn nhịp thất nghiêm trọng, bao gồm xoắn đỉnh, đặc biệt ở những bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ như sử dụng thuốc kéo dài khoảng QTc.

Tránh sử dụng ivabradin ở những bệnh nhân bị blốc nhĩ thất độ 2 trừ khi có máy tạo nhịp tim hoạt động.

Ivabradin có thể gây ra phosphene, được cho là qua trung gian tác động của Ivabradin lên các tế bào cảm quang của võng mạc. Khởi phát thường trong vòng 2 tháng đầu điều trị, sau đó chúng có thể xảy ra lặp đi lặp lại. Phosphenes thường được báo cáo là có cường độ nhẹ đến trung bình và dẫn đến ngừng điều trị ở < 1% bệnh nhân; hầu hết được giải quyết trong hoặc sau khi điều trị.

Liều dùng ivabradin dựa trên việc giảm nhịp tim, nhắm mục tiêu nhịp tim từ 50 đến 60 nhịp mỗi phút ở người lớn. Những bệnh nhân có nhu cầu đặt máy tạo nhịp tim ở tốc độ ≥ 60 nhịp mỗi phút không thể đạt được nhịp tim mục tiêu < 60 nhịp mỗi phút và những bệnh nhân này đã bị loại khỏi các thử nghiệm lâm sàng. Việc sử dụng ivabradin không được khuyến cáo ở những bệnh nhân có nhu cầu sử dụng máy tạo nhịp tim được đặt ở mức ≥ 60 nhịp mỗi phút.

Một vài nghiên cứu của Ivabradin trong Y học

Hiệu quả lâm sàng của ivabradine ở bệnh nhân nhịp nhanh xoang không phù hợp

Mục tiêu: Mục đích của nghiên cứu này là tìm hiểu vai trò của ivabradine trong điều trị nhịp nhanh xoang không phù hợp có triệu chứng bằng cách sử dụng thiết kế chéo, mù đôi, có đối chứng với giả dược.

Cơ sở: Do đặc tính ngăn chặn I(f), ivabradine có thể làm giảm một cách chọn lọc tốc độ phóng điện cao từ các tế bào nút xoang, gây ra nhịp xoang nhanh không thích hợp.

Phương pháp: 21 bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên để dùng giả dược (n=10) hoặc ivabradine 5 mg hai lần mỗi ngày (n=11) trong 6 tuần. Sau một thời gian rửa trôi, bệnh nhân vượt qua thêm 6 tuần nữa. Mỗi bệnh nhân được đánh giá triệu chứng và đánh giá nhịp tim khi bắt đầu và kết thúc mỗi giai đoạn.

Kết quả: Sau khi dùng ivabradine, bệnh nhân cho biết đã loại bỏ được >70% các triệu chứng (nguy cơ tương đối: 0,25; KTC 95%: 0,18 đến 0,34; p<0,001), với 47% trong số đó được loại bỏ hoàn toàn.

Những hiệu ứng này có liên quan đến việc giảm đáng kể nhịp tim khi nghỉ ngơi (từ 88±11 nhịp/phút xuống 76±11 nhịp/phút, p=0,011), khi đứng (từ 108±12 nhịp/phút xuống 92±11 nhịp/phút phút, p<0,0001), trong 24 giờ (từ 88±5 nhịp/phút đến 77±9 nhịp/phút, p=0,001) và trong khi gắng sức (từ 176±17 nhịp/phút đến 158±16 nhịp/phút, p=0,001).

Sử dụng Ivabradine cũng có liên quan đến sự gia tăng đáng kể hiệu suất tập thể dục. Không có tác dụng phụ về tim mạch nào được quan sát thấy ở bất kỳ bệnh nhân nào khi dùng ivabradine.

Kết luận: Trong nghiên cứu đoàn hệ này, ivabradine cải thiện đáng kể các triệu chứng liên quan đến nhịp nhanh xoang không thích hợp và loại bỏ hoàn toàn chúng ở khoảng một nửa số bệnh nhân. Những phát hiện này gợi ý rằng ivabradine có thể là một tác nhân quan trọng để cải thiện các triệu chứng ở bệnh nhân nhịp nhanh xoang không phù hợp.

Tài liệu tham khảo

Cappato, R., Castelvecchio, S., Ricci, C., Bianco, E., Vitali-Serdoz, L., Gnecchi-Ruscone, T., Pittalis, M., De Ambroggi, L., Baruscotti, M., Gaeta, M., Furlanello, F., Di Francesco, D., & Lupo, P. P. (2012). Clinical efficacy of ivabradine in patients with inappropriate sinus tachycardia: a prospective, randomized, placebo-controlled, double-blind, crossover evaluation. Journal of the American College of Cardiology, 60(15), 1323–1329.
Drugbank, Ivabradin, truy cập ngày 14 tháng 3 năm 2023.
Pubchem, Ivabradin, truy cập ngày 14 tháng 3 năm 2023.
Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội