Galantamine

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Galantamine

Tên danh pháp theo IUPAC

(1S,12S,14R)-9-methoxy-4-methyl-11-oxa-4-azatetracyclo[8.6.1.01,12.06,17]heptadeca-6(17),7,9,15-tetraen-14-ol

Nhóm thuốc

Thuốc chống sa sút trí tuệ

Mã ATC

N – Hệ thần kinh

N06 – Phân tâm học

N06D – Thuốc chống sa sút trí tuệ

N06DA – Thuốc kháng cholinesterase

N06DA04 – Galantamine

Mã UNII

0D3Q044KCA

Mã CAS

357-70-0

Xếp hạng phân loại cho phụ nữ có thai

AU TGA loại: B1

US FDA loại: C

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C17H21NO3

Phân tử lượng

287.35 g/mol

Cấu trúc phân tử

Galantamine là một alkaloid bậc ba và có thể làm đảo ngược hoạt động, là chất ức chế cạnh tranh của enzyme acetylcholinesterase (AChE). Cấu trúc của chất này chi làm 3 phần chính:

Nhóm amine: Có hai nhóm amin trong cấu trúc của Galantamine.Nhóm amin này làm cho Galantamine thuộc vào nhóm các alkaloid.

Nhóm hydroxyl: Galantamine chứa một nhóm hydroxyl (OH) kết nối với một nguyên tử cacbon, tạo thành một nhóm chức hydroxyl trong cấu trúc. Nhóm này có thể tương tác với các phân tử khác thông qua các liên kết hydro.

Cấu trúc chuỗi cacbon: Cấu trúc phân tử của Galantamine có một chuỗi carbon dài, cùng với các nhóm chức hydroxyl và amine, tạo thành cấu trúc phức tạp. Điều này làm cho Galantamine có một dạng phân tử phức tạp hơn nhiều so với một số dược phẩm thông thường.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 1

Số liên kết hydro nhận: 4

Số liên kết có thể xoay: 1

Diện tích bề mặt tôpô: 41,9 Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 21

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 126-127°C

Độ hòa tan trong nước: 1,70e+00 g/L

LogP: 1.8

Hằng số phân ly: pka = 8.32

Khả năng liên kết protein: 18%

Thời gian bán hủy: 7 giờ

Cảm quan

Galantamine thường tồn tại dưới dạng chất rắn, không màu hoặc có màu trắng. Galantamine là một chất rắn hình kim tự tháp khi ở dạng tinh thể.

Galantamine tan được trong nước nhưng không hoàn toàn. Hòa tan tốt trong các dung môi hữu cơ như ethanol và methanol.

Không có thông tin cụ thể về mùi và vị của Galantamine, vì nó thường không được sử dụng trong dạng thuốc tự nhiên, mà thường được sử dụng dưới dạng dẫn xuất tổng hợp.

Dạng bào chế

Viên nén bao phim: 4 mg, 8 mg, 12 mg.

Viên nang giải phóng chậm: 8 mg, 16 mg, 24 mg.

Dung dịch uống: 4 mg/mL.

Độ ổn định và điều kiện bảo quản của Galantamine

Độ ổn định: Galantamine có khả năng bị phân hủy theo thời gian, đặc biệt là khi tiếp xúc với ánh sáng, nhiệt độ cao hoặc độ ẩm.

Bảo quản nhiệt độ: Galantamine nên được lưu trữ ở nhiệt độ phòng, trong khoảng từ 15°C đến 30°C (59°F đến 86°F).

Galantamine nên được lưu trữ trong bao bì kín để ngăn chặn sự tiếp xúc với không khí và các yếu tố bên ngoài khác.

Bảo quản xa tầm tay trẻ em: Để đảm bảo an toàn, Galantamine nên được bảo quản ở nơi xa tầm tay của trẻ em.

Nguồn gốc

Galantamine được phát hiện lần đầu tiên vào năm 1853 bởi nhà dược học và hóa học người Pháp Antoine-François-Joseph Jobert de Lamballe.

Ông trích xuất chất này từ cây tuyết tùng (Galanthus nivalis), một loại cây cỏ nhỏ có hoa nở vào mùa xuân, thuộc họ Amaryllidaceae. Galantamine ban đầu được xem là một loại thuốc thảo dược có tính chất chữa bệnh.

Galantamine tiếp tục được nghiên cứu và nghiên cứu một cách sâu sắc trong thế kỷ 20. Trong những năm 1950 và 1960, Galantamine được phát hiện là có khả năng ức chế hoạt động của enzyme acetylcholinesterase (AChE), nhờ đó tăng cường mức độ acetylcholine trong não. Các nghiên cứu này là cơ sở cho việc sử dụng Galantamine trong điều trị bệnh Alzheimer và các rối loạn liên quan đến giảm trí nhớ.

Bắt đầu từ những năm 1950, Galantamine đã được tổng hợp và nghiên cứu để tạo ra dạng dược phẩm thích hợp.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Galantamine là một chất ức chế enzyme acetylcholinesterase có tính chất đặc biệt và khả năng phục hồi. Đặc biệt Galantamine là khả năng kết hợp ngược chiều với acetylcholinesterase, làm cho enzyme này trở nên bất hoạt.

Điều này ức chế quá trình giải phóng acetylcholin và dẫn đến tăng nồng độ acetylcholine tại các điểm cholinergic. Ngoài ra, thuốc cũng cải thiện hoạt động của acetylcholin trên các thụ thể nicotinic.

Bệnh Alzheimer có biểu hiện là sự thiếu hụt acetylcholine ở vùng vỏ não, nhân trám và hải mã. Thiếu hụt này gây ra sa sút trí tuệ và suy giảm nhận thức. Galantamine là một chất kháng cholinesterase giúp tăng hàm lượng acetylcholine, từ đó giảm tình trạng suy thoái của bệnh.

Tuy nhiên, tác dụng của Galantamine sẽ giảm dần và còn rất ít neuron tiết acetylcholin hoạt động khi bệnh tình trở nặng hơn.

Galantamine là một chất ức chế cạnh tranh và có thể đảo ngược của acetylcholinesterase, có tác dụng làm tăng nồng độ acetylcholine.

Galantamine tác động cả ở trung ương và ngoại vi để ức chế cả acetylcholinesterase ở cơ và não, do đó làm tăng trương lực cholinergic.

Galantamine cũng là một chất điều biến dị lập thể dương tính của các thụ thể acetylcholine nicotinic tế bào thần kinh.

Tuy nhiên, galantamine thúc đẩy cải thiện nhận thức, các hoạt động sống hàng ngày và các triệu chứng hành vi trong các nghiên cứu lâm sàng về bệnh Alzheimer.

Galantamine có hiệu quả điều trị trong các nghiên cứu về chứng sa sút trí tuệ mạch máu và bệnh Alzheimer với bệnh mạch máu não. Trong một nghiên cứu, galantamine còn có khả năng đảo ngược sự kháng cholinergic cấp tính do scopolamine biểu hiện như buồn ngủ, mất thăng bằng và mê sảng.

Ứng dụng trong y học của Galantamine

Galantamine được chỉ định trong điều trị sa sút trí tuệ từ nhẹ đến trung bình. Tại Hoa Kỳ, FDA đã chấp thuận Galantamine là an toàn và hiệu quả để điều trị chứng mất trí nhẹ đến trung bình.

Điều trị bệnh Alzheimer và bệnh trí tuệ suy giảm: Galantamine được chấp thuận sử dụng để điều trị các triệu chứng của bệnh Alzheimer như mất trí nhớ, khó khăn trong việc tư duy và học hỏi, cũng như suy giảm khả năng thực hiện các hoạt động hàng ngày.

Cải thiện chức năng nhận thức: Thuốc Galantamine có thể được sử dụng trong một số trường hợp để cải thiện khả năng tập trung, trí nhớ, và các chức năng nhận thức khác ở người không mắc bệnh Alzheimer, nhưng có triệu chứng suy giảm chức năng nhận thức.

Bệnh Parkinson: Một số nghiên cứu đã đề xuất rằng Galantamine có thể có lợi cho những người mắc bệnh Parkinson trong việc cải thiện các triệu chứng liên quan đến chức năng nhận thức.

Điều trị rối loạn giấc ngủ: Có thể sử dụng Galantamine trong điều trị một số rối loạn giấc ngủ như hội chứng mất giấc ngủ chuyển đổi.

Dược động học

Hấp thu

Galantamine được hấp thu nhanh và hoàn toàn. Khi dùng qua đường uống, sinh khả dụng của thuốc là khoảng 90%. Điều này cũng áp dụng cho viên nén, vì sinh khả dụng của dung dịch uống và viên nén tương tự nhau. Thức ăn không ảnh hưởng đến AUC của galantamine, nhưng Cmax của thuốc giảm khoảng 25% và thời gian đạt nồng độ đỉnh chậm khoảng 1,5 giờ. Thuốc đạt nồng độ đỉnh sau khi uống sau 1 giờ.

Phân bố

Khả năng liên kết của Galantamine với protein huyết tương tương đối thấp, khoảng 18%. Nồng độ thuốc trong não cao hơn gấp 2-3 lần so với huyết tương.

Chuyển hóa

Galantamine được chuyển hóa ở gan thông qua cytochrome P450, chủ yếu bởi isoenzyme CYP2D6 và CYP3A4, cũng như liên hợp glucuronic.

Thải trừ

Thời gian bán thải của galantamine là 7-8 giờ. Sau 7 ngày, hầu hết liều uống được tìm thấy trong nước tiểu, khoảng 6% được tìm thấy trong phân, và khoảng 20-30% liều được đào thải qua nước tiểu ở dạng không biến đổi.

Phương pháp sản xuất

Galantamine là một hợp chất tự nhiên được trích xuất từ một số loài cây thuộc họ Amaryllidaceae như Galanthus woronowii (Galanthus nivalis subsp. woronowii) hoặc Leucojum aestivum.

Tuy nhiên, do nguồn nguyên liệu thiên nhiên có hạn, các công ty dược phẩm và nhà sản xuất đã phát triển phương pháp tổng hợp để sản xuất Galantamine.

Một phương pháp tổng hợp chính là sử dụng hợp chất Nivalin (hay còn gọi là Lycorine), một thành phần tự nhiên tương tự được tìm thấy trong các loài cây của họ Amaryllidaceae.

Bước 1: Trùng hợp Nivalin

Trước tiên, Nivalin được trùng hợp từ các nguyên liệu thích hợp. Phản ứng này có thể được thực hiện trong điều kiện hóa học sử dụng các chất xúc tác phù hợp.

Bước 2: Hidro hóa Nivalin thành Galantamine

Nivalin sau đó được tiến hành quá trình hidro hóa để chuyển đổi thành Galantamine. Quá trình này dùng chất xúc tác và điều kiện thích hợp để thực hiện.

Bước 3: Tinh chế và tạo dạng dùng cho thuốc

Sau khi hoàn thành quá trình hidro hóa, Galantamine được tinh chế và sản xuất thành các dạng dùng cho thuốc, bao gồm viên nén, dạng dung dịch hoặc dạng tiêm.

Độc tính của Galantamine

LD 50 đường uống của hoạt chất, galantamine hydrobromide, ở chuột là 75 mg/kg.

Các triệu chứng quá liều tương tự như các triệu chứng của thuốc kích thích cholin, liên quan đến hệ thần kinh trung ương, hệ thần kinh phó giao cảm và khớp nối thần kinh cơ. Ảnh hưởng của sự rối loạn cholinergic bao gồm buồn nôn, nôn mửa, co thắt đường tiêu hóa, tiết nước bọt, chảy nước mắt, đi tiểu, đại tiện, đổ mồ hôi, hạ huyết áp, nhịp tim chậm, suy sụp, ức chế hô hấp và co giật.

Yếu cơ hoặc giật cơ cũng có thể xảy ra, yếu cơ hô hấp có khả năng gây tử vong.

Thuốc kháng cholinergic như atropine khi tiêm tĩnh mạch có thể được sử dụng để đảo ngược tác dụng cholinergic của galantamine. Liều khởi đầu khuyến cáo của atropin tiêm tĩnh mạch đối với trường hợp quá liều galantamine nằm trong khoảng từ 0,5 đến 1,0 mg.

Tương tác của Galantamine với thuốc khác

Galantamine tương tác với các thuốc giãn cơ succinylcholine.

Galantamine đối kháng với tác dụng của thuốc kháng cholinergic.

Thuốc kích thích cholinergic hoặc chất ức chế cholinesterase tương tác khi sử dụng đồng thời với Galantamine.

Galantamine gây tăng tiết dịch đường tiêu hoá, có thể tương tác với thuốc chống viêm không steroid (NSAIDs) gây tác dụng có hại trên hệ tiêu hoá và tăng nguy cơ chảy máu trên hệ tiêu hóa.

Có khả năng tương tác với các thuốc làm chậm nhịp tim như digoxin và các chất ức chế beta.

Các thuốc cảm ứng hoặc ức chế cytochrome P450 có thể làm thay đổi chuyển hóa Galantamine, gây tương tác dược động học.

Cimetidine và paroxetine làm tăng sự hấp thu của Galantamine.

Erythromycin và ketoconazole làm tăng diện tích dưới đường cong nồng độ – thời gian của Galantamine.

Amitriptyline, fluoxetine, fluvoxamine, và quinidine làm giảm thanh thải Galantamine.

Tương tác với thức ăn

Đối với viên nén thông thường hoặc hỗn dịch uống: Thức ăn có thể làm giảm nồng độ đỉnh của Galantamine và làm chậm thời gian thuốc đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương.

Đối với viên nén giải phóng chậm: Thức ăn không ảnh hưởng đáng kể tới khả năng hấp thu của thuốc.

Lưu ý khi dùng Galantamine

Lưu ý và thận trọng chung

Cần thận trọng đối với người bệnh có chứng rối loạn nhịp trên thất và đang dùng thuốc làm chậm nhịp tim.

Cần sử dụng thận trọng đối với các đối tượng có tiền sử loét dạ dày-tá tràng hoặc đang dùng NSAIDs vì galantamine có khả năng làm tăng tiết dịch vị.

Do tác động lên hệ cholinergic, galantamine có thể gây bí tiểu.

Galantamine có khả năng làm tăng nguy cơ bị co giật hay động kinh thứ phát do có sự kích thích lên hệ cholinergic.

Cần thận trọng đối với bệnh nhân có tiền sử bệnh hen hoặc bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính.

Cần thận trọng khi gây mê dùng thuốc succinylcholine cùng galantamine vì galantamine có thể làm tăng tác dụng của các thuốc gây giãn cơ.

Lưu ý với phụ nữ có thai

Hiện nay vẫn chưa có nghiên cứu sử dụng galantamine trên người mang thai. Tuy nhiên, trên động vật galantamine có khả năng làm chậm quá trình phát triển của thai nhi và động vật mới sinh. Do đó, không khuyến cáo sử dụng galantamine cho nhóm đối tượng này.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Chưa có báo cáo xác định sự phân bố vào sữa mẹ của galantamine. Sự an toàn và độc tính của galantamine cho trẻ bú vẫn chưa được công bố. Do đó, không khuyến cáo sử dụng galantamine cho nhóm đối tượng này.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Galantamine, đặc biệt trong tuần điều trị đầu tiên có thể gây choáng váng, buồn ngủ, và ảnh hưởng đến khả năng lái xe và vận hành máy móc.

Một vài nghiên cứu về Galantamine trong Y học

Galantamin cho bệnh Alzheimer

Tầm quan trọng của lĩnh vực này: Bệnh Alzheimer (AD) là chứng rối loạn thoái hóa thần kinh thường gặp nhất, liên quan đến tuổi tác và được đặc trưng bởi sự suy giảm dần dần về nhận thức và chức năng toàn cầu. Sự liên quan của hệ thống cholinergic đối với trí nhớ, nhận thức và các hoạt động của cuộc sống hàng ngày đã được công nhận từ nhiều thập kỷ trước, và nghiên cứu đã chứng minh sự tham gia và ảnh hưởng sớm của các con đường cholinergic trung tâm trong quá trình AD.

Các lĩnh vực được đề cập trong bài tổng quan này: Tại đây, chúng tôi xem xét một nhóm các nghiên cứu có đối chứng với giả dược cũng như các phân tích tổng hợp về chất ức chế men cholinesterase (ChE) galantamine, một trong bốn loại thuốc duy nhất hiện được phê duyệt để điều trị chứng mất trí nhớ ở bệnh nhân AD.

Người đọc sẽ thu được gì: Phạm vi của bài viết này là xem xét ngắn gọn cơ sở lý luận của việc điều trị cholinergic trong AD, hóa học và dược lý của galantamine và cung cấp một cái nhìn tổng quan chi tiết về hiệu quả lâm sàng, độ an toàn, khả năng dung nạp và khả năng sử dụng tiềm năng cho các chỉ định ngoài AD. .

Thông điệp về nhà: Galantamine có thể cải thiện và ổn định hoạt động nhận thức, các hoạt động của cuộc sống hàng ngày và các triệu chứng hành vi trong vòng 6 tháng và hiệu quả cũng như khả năng dung nạp của nó tương đương với hiệu quả và khả năng dung nạp của các chất ức chế ChE khác (rivastigmine và donepezil). Miễn là không có phương pháp điều trị bằng thuốc nào khác có hiệu quả lâm sàng tương đương hoặc tốt hơn xuất hiện, galantamine sẽ vẫn là một trong những loại thuốc đầu tay tiêu chuẩn cho AD nhẹ đến trung bình.

Tài liệu tham khảo

1. Drugbank, Galantamine , truy cập ngày 19/07/2023.
2. Pubchem, Galantamine, truy cập ngày 19/07/2023.
3. Prvulovic, D., Hampel, H., & Pantel, J. (2010). Galantamine for Alzheimer’s disease. Expert opinion on drug metabolism & toxicology, 6(3), 345-354.