Biên soạn và Hiệu đính

Dược sĩ Xuân Hạo

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Enalapril

Tên danh pháp theo IUPAC

(2 S )-1-[(2 S )-2-[[(2S)-1-etoxy-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl] amino]propanoyl]pyrrolidin-2-axit cacboxylic

Nhóm thuốc

Thuốc có tác dụng chặn tăng huyết áp, nhóm chẹn enzym

chuyển angiotensin

Mã ATC

C — Thuốc dùng cho hệ tim mạch

C09 — Tác nhân lên hệ renin-angiotensin

C09A — Các tác nhân ức chế ACE đơn chất

C09AA — Tác nhân ức chế men chuyển đơn chất

C09AA02 — Enalapril

Mã UNII

69PN84IO1A

Mã CAS

75847-73-3

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C 20 H 28 N 2 O 5

Phân tử lượng

376,4 g/mol

Cấu trúc phân tử

Enalapril có một nửa L-proline là một phần của phân tử ảnh hưởng về sinh khả dụng đường uống của thuốc.

Enalapril là một tiền thuốc, nó phát huy tác dụng sau khi được chuyển hóa.

Phần “-OCH2CH3” của phân tử sẽ bị phân tách trong quá trình chuyển hóa và tại carbon sẽ là một carboxylate, sau đó chất này sẽ tương tác với vị trí Zn+2 của Enzyme ACE. Đặc điểm cấu trúc và cơ chế chuyển hóa phải xảy ra trước khi thuốc có thể ức chế enzyme giải thích tại sao nó có thời gian tác dụng dài hơn so với một loại thuốc tương tự khác được sử dụng cho cùng một chỉ định, Captopril. Enalapril khởi phát tác dụng chậm hơn Captopril nhưng thời gian tác dụng kéo dài hơn. Tuy nhiên, không giống như Captopril, Enalapril không có nhóm thiol.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 2

Số liên kết hydro nhận: 6

Số liên kết có thể xoay: 10

Diện tích bề mặt tôpô: 95,9 Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 27

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy (° C): 143-144,5

Độ hòa tan trong nước: 1,64X10+4 mg/L ở 25 °C

LogP: 0,07

Áp suất hơi: 1,06X10-12 mm Hg ở 25 °C (est)

Hằng số phân ly: 2,92

Hằng số Định luật Henry: 3,34X10-16 atm-cu m/mol ở 25 °C (est)

Khả năng liên kết với Protein huyết tương: khoảng 50-60%

Thời gian bán thải: 11 tiếng

Cảm quan

Enalapril có dạng chất rắn màu trắng. Có khả năng tan được dược trong nước với độ tan 1,64X10+4 mg/L ở 25 °C

Dạng bào chế

Enalapril maleat dạng viên nén hàm lượng 2,5 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg.

Các sản phẩm kết hợp của enalapril maleat:

Viên nén hàm lượng 5 mg và 12,5 mg hydroclorothiazid hay 10 mg và 25 mg

hydroclorothiazid.

Enalaprilat:

Thuốc tiêm dung dịch enalaprilat hàm lượng: 1,25 mg/ml (Ống 1 ml, 2 ml, có chứa alcol benzylic)

Độ ổn định và điều kiện bảo quản của Enalapril

Cần bảo quản enalapril trong hộp kín và đặt tại nơi khô ráo với nhiệt độ dưới 30 oC.

Khi pha dung dịch uống, không nên uống ngay sau khi pha vì thuốc chưa đạt đủ độ ổn định trong dung dịch. Sau khi được pha loãng với dung dịch dextrose 5% hoặc dextrose 5% trong dung dịch Ringer lactat hay dung dịch natri clorid 0,9% thì dung dịch thuốc sẽ được ổn định trong 24 giờ ở nhiệt độ phòng.

Nguồn gốc

Enalaprilat được phát triển một phần để khắc phục những hạn chế của captopril ( thuốc được tìm ra đầu tiên của nhóm). Hợp chất sulfhydryl được thay thế bằng hợp chất carboxylat, nhưng cần có những sửa đổi bổ sung trong thiết kế dựa trên cấu trúc của nó để đạt được hiệu lực tương tự như captopril.

Tuy nhiên, Enalaprilat có một vấn đề riêng là khả năng sử dụng qua đường uống khá kém. Điều này đã được các nhà nghiên cứu tại Merck khắc phục bằng cách ester hóa enalaprilat với ethanol để tạo ra enalapril.

Merck đã giới thiệu enalapril ra thị trường vào năm 1981, sau đó nó trở thành loại thuốc trị giá hàng tỷ đô la đầu tiên của Merck vào năm 1988.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Hệ thống renin-angiotensin-aldosterone (RAAS) là một con đường truyền tín hiệu phối hợp với hệ thống thần kinh giao cảm để điều chỉnh huyết áp và cân bằng cân bằng cân bằng nội môi chất lỏng và điện giải. Khi được kích hoạt bởi các kích thích khác nhau như huyết áp thấp và kích thích thần kinh giao cảm, nó dẫn đến tăng giải phóng norepinephrine (NE) từ các đầu dây thần kinh giao cảm, ảnh hưởng đến trương lực mạch máu, co mạch máu và giữ muối ở thận.

Renin tách angiotensinogen, một globulin tổng hợp trong gan, để sản xuất hormone peptide angiotensin I. Angiotensin I sau đó có thể được ACE tiếp tục phân cắt để sản xuất angiotensin II, một thuốc co mạch mạnh.

ACE, hiện diện trong các isoform khác nhau, là một peptidyl dipeptidase được biểu hiện trong các mô khác nhau, bao gồm các mạch máu như tim, não và thận. ACE cũng đóng một vai trò trong việc bất hoạt bradykinin, một thuốc giãn mạch mạnh. Angiotensin II hoạt động như một chất trung gian cho các hoạt động khác nhau trong cơ thể bằng cách tác động lên các thụ thể kết hợp protein G, AT1 và AT2.

Nó trực tiếp co thắt các tiểu động mạch trước và sau mao mạch, ức chế tái hấp thu NE, do đó làm tăng nồng độ NE, kích thích giải phóng catecholamine từ tủy thượng thận, giảm bài tiết natri và ion nước bằng cách thúc đẩy tái hấp thu ở ống gần, kích thích tổng hợp aldosterone và giải phóng từ vỏ thượng thận, và gây phì đại cơ trơn mạch máu và tế bào cơ tim.

Enalapril là một tiền chất không có hoạt tính dược lý và đòi hỏi phải biến đổi sinh học gan để hình thành enalaprilat, chất chuyển hóa hoạt động của nó, hoạt động trên RAAS bằng cách ức chế ACE. Biến đổi sinh học rất quan trọng đối với hoạt động điều trị bằng thuốc vì bản thân enalapril là một chất ức chế men chuyển yếu.

Ức chế ACE dẫn đến giảm sản xuất và nồng độ angiotensin II trong máu, tăng hoạt động renin huyết thanh do mất ức chế phản hồi angiotensin II và giảm bài tiết aldosterone. Tuy nhiên, nồng độ aldosterone trong máu thường trở lại mức bình thường khi sử dụng enalapril kéo dài. Việc giảm nồng độ angiotensin II sau đó dẫn đến giãn mạch ngoại biên và giảm sức cản mạch máu, do đó làm giảm huyết áp. Trong khi ức chế ACE được cho là cơ chế hoạt động chính của enalapril trong việc ức chế RAAS, thuốc đã được chứng minh là vẫn có tác dụng hạ huyết áp ở những người bị huyết áp cao, ngay cả sau khi phong tỏa hoàn toàn RAAS.

Một vài báo cáo còn cho biết ACE có cấu trúc tương tự như là kininase I – một carboxypeptidase có thể làm thoái biến bradykinin, nên việc tăng nồng độ bradykinin có đóng vai trò gì trong tác dụng điều trị của enalapril.

Ứng dụng trong y học của Enalapril

Tác dụng chống tăng huyết áp

Enalapril là một thuốc chống tăng huyết áp thể hiện các đặc tính thải natri niệu và đào thải acid uric. Enalapril làm giảm huyết áp ở tất cả các mức độ tăng huyết áp nguyên phát và tăng huyết áp, và sức cản mạch máu ngoại vi mà không làm tăng nhịp tim. Những người bị tăng huyết áp có renin thấp vẫn đáp ứng với enalapril.

Thời gian tác dụng tăng huyết áp đối với huyết áp tâm thu và tâm trương kéo dài ít nhất 24 giờ sau khi dùng một liều uống ban đầu, và việc dùng lặp lại enalapril hàng ngày giúp giảm thêm huyết áp và có thể đạt được đáp ứng hạ huyết áp ở trạng thái ổn định vài tuần.

Tác dụng giảm tử vong và giảm các biến chứng ở người suy tim

Ở những bệnh nhân bị suy tim sung huyết nặng và đáp ứng lâm sàng không đầy đủ với các liệu pháp điều trị tăng huyết áp thông thường, điều trị bằng enalapril dẫn đến cải thiện hoạt động của tim khi quan sát thấy bằng cách giảm cả tiền gánh và hậu gánh, và cải thiện tình trạng lâm sàng lâu dài.

Hơn nữa, enalapril đã được chứng minh là làm tăng cung lượng tim và thể tích nhát bóp trong khi giảm áp lực nêm mao mạch phổi ở bệnh nhân suy tim sung huyết kháng trị với điều trị thông thường bằng digitalis và thuốc lợi tiểu.

Trong các nghiên cứu lâm sàng, enalapril làm giảm khối lượng cơ thất trái và không ảnh hưởng đến chức năng tim hoặc tưới máu cơ tim khi gắng sức.

Enalapril không ảnh hưởng nhiều đến nguy cơ nhịp tim chậm không giống như hầu hết các thuốc lợi tiểu và thuốc chẹn beta và nó không gây tăng huyết áp hồi phục khi ngừng điều trị.

Tác dụng khắc phục tác dụng phụ hạ kali máu khi phối hợp với thuốc hydrochlorothiazid

Enalapril không được báo cáo là gây hạ kali máu, tăng đường huyết, tăng acid uric máu hoặc tăng cholesterol máu. Ở thận, enalapril cho thấy làm tăng lưu lượng máu đến thận và giảm sức cản mạch máu thận. Nó cũng làm tăng tốc độ lọc cầu thận ở những bệnh nhân có tốc độ lọc cầu thận dưới 80 mL/phút.

Khi được sử dụng kết hợp, enalapril đã được chứng minh là làm giảm mức độ hạ kali máu do thuốc gây ra bởi hydrochlorothiazide và tác dụng hạ huyết áp của cả hai loại thuốc đều được tăng cường.

Tác dụng làm giảm sự trầm trọng của bệnh thận trên bệnh nhân tăng huyết áp

Thuốc ức chế men chuyển (bao gồm cả enalapril) đã chứng minh khả năng làm giảm sự tiến triển và làm trầm trọng thêm bệnh thận mãn tính hiện có khi có protein niệu/albumin niệu vi lượng (protein trong nước tiểu, một dấu hiệu sinh học của bệnh thận mãn tính).

Tác dụng bảo vệ thận này không thấy khi không có protein niệu/microalbumin niệu, kể cả ở những người mắc bệnh tiểu đường. Lợi ích đã được chứng minh đặc biệt ở bệnh nhân tăng huyết áp và/hoặc tiểu đường, và có khả năng được thấy ở các quần thể khác (mặc dù cần có thêm các nghiên cứu và phân tích phân nhóm của các nghiên cứu hiện có) .

Nó được sử dụng rộng rãi trong bệnh suy thận mãn tính. Hơn nữa, enalapril là một phương pháp điều trị mới nổi cho chứng khát nhiều do tâm lý. Một thử nghiệm mù đôi, có đối chứng với giả dược cho thấy khi được sử dụng cho mục đích này, enalapril làm giảm lượng nước tiêu thụ (được xác định bởi lượng nước tiểu và độ thẩm thấu) ở 60% bệnh nhân.

Dược động học

Hấp thu

Sau khi uống, nồng độ đỉnh trong huyết tương (Cmax) của enalapril đạt được trong vòng 1 giờ sau khi dùng thuốc trong khi Cmax của enalaprilat đạt được sau 3 đến 4 giờ sau khi dùng thuốc.Trạng thái ổn định đạt được bằng liều thứ tư hàng ngày và không có sự tích lũy khi dùng liều lặp lại.

Tuy nhiên, sự tích lũy enalaprilat có thể xảy ra ở những bệnh nhân có độ thanh thải creatinin dưới 30 mL/phút. Lượng thức ăn được báo cáo là có ảnh hưởng tối thiểu đến sự hấp thu thuốc. Sau khi uống, khoảng 60% enalapril được hấp thu. Khả dụng sinh học của enalapril trung bình khoảng 40% khi sử dụng enalaprilat tiêm tĩnh mạch làm chất chuẩn tham chiếu.

Phân bố

Thể tích phân bố của enalapril chưa được thiết lập. Enalaprilat cho thấy thâm nhập vào hầu hết các mô, đặc biệt là thận và mô mạch máu, mặc dù sự thâm nhập qua hàng rào máu não chưa được chứng minh sau khi dùng ở liều điều trị.

Trong các nghiên cứu trên chó, enalapril và enalaprilat qua hàng rào máu não kém. Sự thâm nhập tối thiểu vào sữa mẹ nhưng xảy ra sự vận chuyển đáng kể qua bào thai. Thuốc đi qua hàng rào nhau thai ở chuột cống và chuột đồng.

Có báo cáo rằng ít hơn 50% enalaprilat gắn kết với protein huyết tương người, dựa trên dữ liệu hạn chế từ các nghiên cứu gắn kết enalaprilat trong huyết tương người cả bằng lọc máu cân bằng và siêu lọc

Chuyển hóa

Khoảng 60% liều hấp thụ được thủy phân mạnh thành enalaprilat thông qua quá trình khử ester qua trung gian các esterase ở gan. Ở người, không quan sát thấy quá trình chuyển hóa ngoài hoạt tính sinh học thành enalaprilat.

Đào thải

Enalapril được thải trừ chủ yếu qua bài tiết qua thận, trong đó khoảng 94% tổng liều được bài tiết qua nước tiểu hoặc phân dưới dạng enalaprilat hoặc hợp chất gốc không đổi. Khoảng 61% và 33% tổng liều có thể được tìm thấy lần lượt trong nước tiểu và phân. Trong nước tiểu, khoảng 40% liều thu hồi ở dạng enalaprilat.

Thời gian bán hủy trung bình của enalaprilat là 35-38 giờ.

Thời gian bán hủy hiệu quả sau khi dùng nhiều liều là 11-14 giờ.

Thời gian bán hủy cuối cùng kéo dài là do enalaprilat gắn với ACE.

Sau khi uống ở nam giới tình nguyện khỏe mạnh, độ thanh thải qua thận là khoảng 158 ± 47 mL/phút. Có báo cáo rằng enalapril và enalaprilat không thể phát hiện được trong huyết tương sau 4 giờ sau khi dùng thuốc.

Độc tính của Enalapril

LD 50 và Quá liều

LD 50 đường uống ở chuột là 2973 mg/kg. Khả năng gây tử vong ở người đã được quan sát thấy với liều uống enalapril trên 1000 mg/kg ở chuột nhắt và lớn hơn hoặc bằng 1775 mg/kg ở chuột cống. Nồng độ enalaprilat trong huyết thanh cao gấp 100 và 200 lần so với mức thường thấy sau khi dùng liều điều trị đã được báo cáo sau khi uống lần lượt 300 mg và 440 mg enalapril.

Mặc dù có dữ liệu hạn chế về quá liều enalapril ở người, quá liều có thể dẫn đến hạ huyết áp rõ rệt và choáng váng dựa trên các đặc tính dược lý của thuốc.

Các tác dụng phụ phổ biến nhất của enalapril bao gồm ho, hạ huyết áp, choáng váng, nhức đầu, chóng mặt và mệt mỏi. Nếu thấy hạ huyết áp, nên điều trị thông thường bằng truyền tĩnh mạch dung dịch muối sinh lý. Enalaprilat có thể được loại bỏ khỏi hệ tuần hoàn bằng thẩm tách máu. Nó đã được loại bỏ khỏi vòng tuần hoàn của trẻ sơ sinh bằng thẩm phân phúc mạc.

Độc học không trên lâm sàng

Độc tính trên mẹ và thai nhi xảy ra ở một số thỏ được thí nghiệm khi điều trị bằng enalapril ở liều 1 mg/kg/ngày trở lên.

Không có độc tính trên bào thai, biểu hiện bằng giảm trọng lượng trung bình của bào thai, hoặc gây quái thai ở chuột được điều trị bằng enalapril với liều lên tới 200 mg/kg/ngày, gấp khoảng 333 lần liều tối đa ở người.

Ở chuột nhắt và chuột cống nhận enalapril với liều từ 90 đến 180 mg/kg/ngày, không có bằng chứng về tác dụng gây khối u.

Cả enalapril hoặc chất chuyển hóa có hoạt tính của nó đều không gây đột biến hoặc gây độc gen trong các nghiên cứu in vitro và in vivo . Không có tác dụng phụ nào đối với khả năng sinh sản của chuột cống đực và cái được điều trị với liều enalapril lên đến 90 mg/kg/ngày.

Sử dụng trên đối tượng đặc biệt

Cần thận trọng ở những bệnh nhân đang sử dụng đồng thời một chất ức chế men chuyển khác với enalapril, vì đã có trường hợp mất bạch cầu hạt khi sử dụng captopril, một chất ức chế men chuyển khác. Biến cố bất lợi này có thể đặc biệt nghiêm trọng ở bệnh nhân suy thận hoặc bệnh mạch máu collagen.

Vì enalapril và enalaprilat đã được chứng minh là được tiết vào sữa mẹ với lượng rất nhỏ, nên việc sử dụng enalaprilat ở phụ nữ cho con bú không được khuyến cáo. Chuyển thai đáng kể xảy ra với enalapril và enalaprilat, do đó nên tránh sử dụng thuốc cho phụ nữ mang thai. Cần thận trọng khi sử dụng enalapril cho bệnh nhân cao tuổi hoặc suy thận vì có thể điều chỉnh liều lượng phù hợp. Tác dụng hạ huyết áp của thuốc ức chế men chuyển angiotensin thường thấp hơn ở những người gốc Phi, thường là nhóm dân số tăng huyết áp có renin thấp.

Tương tác của Enalapril với thuốc khác

Thuốc lợi tiểu và thuốc hạ huyết áp: Sử dụng đồng thời enalapril với các thuốc giãn mạch khác (ví dụ nitrat) hoặc các thuốc gây mê có thể dẫn tới hạ huyết áp nghiêm trọng. Vì vậy, trong trường hợp đó, cần theo dõi người bệnh chặt chẽ và điều chỉnh bằng tăng thể tích tuần hoàn (truyền dịch).

Sử dụng enalapril với thuốc lợi tiểu có thể gây ra hạ huyết áp quá mức khi bắt đầu điều trị với enalapril. Trong trường hợp đó, nên ngừng dùng thuốc lợi tiểu hoặc tăng dùng muối trước khi bắt đầu điều trị với enalapril.

Sử dụng enalapril với các thuốc làm giảm huyết áp có thể làm giải phóng renin (như thuốc lợi tiểu) sẽ tăng tác dụng hạ huyết áp của enalapril, vì các thuốc làm giảm huyết áp này có tác dụng chống tăng huyết áp.

Thuốc làm tăng kali huyết: Sử dụng enalapril với các thuốc làm tăng hàm lượng kali huyết thanh (như các thuốc lợi niệu giữ kali, các chất bổ sung kali hoặc các muối có chứa kali) điều này có thể dẫn đến tăng kali trong huyết thanh, đặc biệt ở bệnh nhân suy thận, do đó cần theo dõi chặt chẽ nồng độ kali huyết.

Lithi: Sử dụng enalapril với các thuốc lithi có thể làm tăng nồng độ lithi trong huyết dẫn đến ngộ độc lithi.

Thuốc chống tiêm không steroid (NSAID): Sử dụng enalapril đồng thời với các thuốc NSAID có thể làm giảm tác dụng hạ huyết áp của enalapril, có thể còn làm giảm cấp chức năng thận. Ngoài ra, aspirin và các thuốc NSAID khác cũng có thể làm giảm tác dụng huyết động của các thuốc chẹn ACE

Không nên sử dụng enalapril đồng thời với các thuốc tránh thai uống, do có nguy cơ tăng nguy cơ tổn thương mạch và khó kiểm soát huyết áp.

Enalapril có thể tương tác với một số loại thuốc khác, bao gồm các thuốc chẹn beta-adrenergic, methyldopa, các nitrat, thuốc chẹn calci, hydralazin, prazosin, và digoxin. Tuy nhiên, các tác dụng phụ của tương tác này không được quan sát thấy trong thực tế.

Ngoài ra, enalapril có thể làm giảm nồng độ glucose huyết lúc đói ở người không bị đái tháo đường và gây hạ glucose huyết ở người đái tháo đường được kiểm soát bằng insulin hay các thuốc uống điều trị đái tháo đường.

Một vài nghiên cứu của Enalapril trong Y học

Liều lượng Enalapril trong bệnh thận mạn tính tiến triển: một thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng

Mục tiêu

Ở bệnh nhân suy thận mạn, độ thanh thải của enalapril giảm. Do đó, hiệu quả bảo vệ có thể đạt được với liều thấp hơn so với sử dụng thông thường. Vì sự thay đổi rõ rệt giữa các bệnh nhân về nồng độ enalaprilat đã được chứng minh ở những bệnh nhân bị suy thận mặc dù dùng liều enalapril tương đương, nên một so sánh trực tiếp về tác động của nồng độ enalaprilat trong huyết tương cao so với thấp đối với sự tiến triển của suy thận đã được thực hiện.

Phương pháp

Bốn mươi bệnh nhân có mức lọc cầu thận trung bình (GFR) là 17 (6-35) ml/phút/1,73 m2 đã được nghiên cứu trong một thử nghiệm ngẫu nhiên, nhãn mở, so sánh bệnh nhân có mức lọc cầu thận cao (>50 ng/ml) với bệnh nhân với nồng độ mục tiêu trong huyết tương thấp (<10 ng/ml) của enalaprilat. Liều enalapril được chuẩn độ cho phù hợp. Các bệnh nhân được theo dõi trong 12 tháng hoặc cho đến khi họ cần điều trị thay thế thận. GFR được đo ở các khoảng thời gian 3 tháng bằng độ thanh thải huyết tương của 51Cr-EDTA và tỷ lệ tiến triển suy thận của từng cá nhân được tính bằng độ dốc của GFR so với biểu đồ thời gian.

Kết quả

Ở nhóm nồng độ cao, nồng độ đáy trung bình của enalaprilat là 92,9 ng/ml (21,8-371,0 ng/ml) và ở nhóm nồng độ thấp là 9,1 ng/ml (2,5-74,8 ng/ml) sau 3 tháng theo dõi. -lên (P <0,001). Liều trung bình hàng ngày của enalapril lần lượt là 10 mg (2,5-30 mg) và 1,88 mg (1,25-5 mg) ở nhóm cao và thấp (P<0,001). Ở nhóm nồng độ cao, mức giảm trung bình +/-SE của chức năng thận là 6,1+/-1,5 ml/phút/1,73 m2 mỗi năm và ở nhóm nồng độ thấp là 4,3+/-14,4 ml/phút/1,73 m2 mỗi năm (P=0,48). Năm bệnh nhân trong nhóm nồng độ cao bị suy thận giai đoạn cuối trong khi không có bệnh nhân nào ở nhóm nồng độ thấp (P=0,04). Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về mức huyết áp, liệu pháp hạ huyết áp đồng thời hoặc bài tiết albumin trong nước tiểu. Tuy nhiên,

Kết luận

Ở bệnh nhân suy thận vừa đến nặng, enalaprilat nồng độ thấp có cùng mức độ bảo vệ thận, kiểm soát huyết áp và giảm thiểu protein niệu như nồng độ cao, trong 12 tháng theo dõi. Điều trị liều cao có liên quan đến xu hướng tăng kali máu rõ rệt hơn. Vì vậy, dường như không có chỉ định tăng liều enalapril hàng ngày ngoài mức đạt được mức kiểm soát huyết áp phù hợp ở nhóm bệnh nhân này.

Tài liệu tham khảo

1. Dược thư quốc gia Việt Nam, truy cập ngày 24/02/2023
2. Drugbank, Enalapril, truy cập ngày 24/02/2023
3. Pubchem, Enalapril, truy cập ngày 24/02/2023.
4. Elung-Jensen, T., Heisterberg, J., Sonne, J., Strandgaard, S., & Kamper, A. L. (2005). Enalapril dosage in progressive chronic nephropathy: a randomised, controlled trial. European journal of clinical pharmacology, 61, 87-96.