Ceftazidim

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Ceftazidime

Tên danh pháp theo IUPAC

(6R,7R)-7-[[(2Z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-(2-carboxypropan-2-yloxyimino)acetyl]amino]-8-oxo-3-(pyridin-1-ium-1-ylmethyl)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate

Nhóm thuốc

Ceftazidime thuộc nhóm nào? Kháng sinh nhóm cephalosporin thế hệ 3

Mã ATC

J – Kháng khuẩn tác dụng toàn thân

J01 – Kháng khuẩn tác dụng toàn thân

J01D – Kháng khuẩn Beta – Lactam khác

J01DD – Các Cephalosporin thế hệ 3

J01DD02 – Ceftazidime

Mã UNII

DZR1ENT301

Mã CAS

72558-82-8

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C22H22N6O7S2

Phân tử lượng

546.6 g/mol

Cấu trúc phân tử

Ceftazidime là kháng sinh cephalosporin thế hệ thứ ba mang pyridinium-1-ylmethyl và {[(2Z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-{[(2-carboxypropan-2- các nhóm yl)oxy]imino}acetamido lần lượt ở vị trí 3 và 7 của bộ khung cephem.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho:

Số liên kết hydro nhận:

Số liên kết có thể xoay:

Diện tích bề mặt tôpô:

Số lượng nguyên tử nặng:

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 103-113°C

Độ tan trong nước: 0.00573 mg/mL

Hằng số phân ly pKa: 4.02

Chu kì bán hủy: 2 giờ

Khả năng liên kết với Protein huyết tương: 5 – 24%

Dạng bào chế

Lọ 250 mg, 500 mg, Ceftazidime 1g, Ceftazidime 2g, 6 g bột vô khuẩn để pha tiêm hoặc tiêm truyền. Các thành phần khác có thể là natri carbonat nồng độ 118 mg/g ceftazidim để tăng độ tan, hoặc L-arginin nồng độ 349 mg/g ceftazidim hoạt tính để khắc phục tạo bọt.

Dịch truyền tĩnh mạch (đã được đông băng) có chứa tương ứng với 20 mg và 40 mg ceftazidim khan trong 1 ml dung dịch 4,4% và 3,2% dextrose.

Hàm lượng và liều lượng biểu thị theo dạng ceftazidim khan: 1 g ceftazidim khan tương ứng với 1,16 g ceftazidim pentahydrat.

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Dung dịch ceftazidim, nồng độ lớn hơn 100 mg/ml pha trong nước cất tiêm, dung dịch tiêm lidocain hydroclorid 0,5% hoặc 1%, dung dịch tiêm natri clorid 0,9%, dung dịch tiêm dextrose 5%, duy trì được hoạt lực trong 18 giờ ở nhiệt độ phòng hoặc 7 ngày khi ở 2 – 8 °C.

Dung dịch ceftazidim nồng độ 100 mg/ml hoặc thấp hơn pha trong nước cất tiêm, dung dịch tiêm natri clorid 0,9%, dung dịch tiêm dextrose 5%, duy trì được hoạt lực trong 24 giờ ở nhiệt độ phòng hoặc 7 ngày khi để tủ lạnh (2 – 8 °C).

Ceftazidim kém bền vững trong dung dịch natri bicarbonat.

Bảo quản lọ bột thuốc trong bao bì kín ở nhiệt độ dưới 25 °C và tránh ánh sáng.

Bảo quản dịch truyền đã đông băng ở nhiệt độ thấp hơn – 20 °C.

Không pha lẫn ceftazidim với các aminoglycosid (gentamicin, streptomycin) hoặc metronidazole. Phải tráng rửa cẩn thận các ống thông và bơm tiêm bằng nước muối (dung dịch natri clorid 0,9%) giữa các lần dùng hai loại thuốc này để tránh gây kết tủa.

Nguồn gốc

Ceftazidime thế hệ mấy? Ceftazidime là một kháng sinh thuộc nhóm cephalosporin thế hệ thứ ba. Nó đã được phát triển trong thập kỷ 1980 và được thiết kế đặc biệt để chống lại một số vi khuẩn gram-âm kháng nhiều thuốc, bao gồm cả Pseudomonas aeruginosa.

Ceftazidime là một trong nhiều dẫn xuất của cephalosporin, một nhóm kháng sinh có nguồn gốc từ nấm Cephalosporium acremonium, mà nguyên bản đã được phát hiện tại Sardigna, Ý trong thập kỷ 1940. Tuy nhiên, sự phát triển và cải tiến của các dẫn xuất cephalosporin, như ceftazidime, đã được thực hiện bởi nhiều hãng dược phẩm trong vài thập kỷ tiếp theo như một phần của nỗ lực tìm kiếm những kháng sinh hiệu quả hơn và có phổ tác dụng rộng hơn.

Phát hiện và phát triển của ceftazidime và các cephalosporin khác là một ví dụ về việc làm thế nào nghiên cứu dược phẩm có thể tiến bộ từ việc phát hiện ban đầu của một hợp chất tự nhiên đến việc phát triển các biến thể tổng hợp hiệu quả hơn và có đặc tính lâm sàng tốt hơn.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Ceftazidim là một kháng sinh thuộc nhóm cephalosporin thế hệ thứ ba, hoạt động bằng cách ức chế enzym liên quan đến quá trình tổng hợp tế bào vi khuẩn, giúp tiêu diệt chúng. Đặc biệt, Ceftazidim có khả năng kháng lại đa số beta-lactamase – những enzyme thường làm giảm hiệu quả của nhiều loại kháng sinh. Tuy nhiên, nó không tác dụng đối với beta-lactamase của Bacteroides.

So với cefotaxim, Ceftazidim không chỉ có phổ hoạt động tương tự mà còn hiệu quả hơn đối với Pseudomonas spp., dù hiệu quả của nó đối với Staphylococci và Streptococci lại giảm đi. Thêm vào đó, Ceftazidim không biến đổi thành bất kỳ chất chuyển hóa nào có hoạt tính, điều này phân biệt nó so với cefotaxim.

Thuốc này cũng hiệu quả trong việc tiêu diệt nhiều vi khuẩn Gram âm, kể cả những vi khuẩn đã trở nên kháng lại aminoglycosid. Ceftazidim cũng nhạy cảm đối với nhiều vi khuẩn Gram dương đã kháng lại ampicilin và các loại cephalosporin khác.

Phổ kháng khuẩn

Những vi khuẩn Gram âm ưa khí như Pseudomonas aeruginosa, Burkholderia pseudomallei, và nhiều thành viên trong họ Enterobacteriaceae như Citrobacter, Enterobacter spp., Escherichia coli và Klebsiella. Danh sách còn bao gồm Proteus, Providencia rettgeri, Salmonella, Serratia, Shigella spp. và Yersinia enterocolitica. Ceftazidim còn hoạt động trên một số vi khuẩn Gram âm khác như Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis và Neisseria spp.

Khi nói về vi khuẩn Gram dương, Ceftazidim có tác dụng in vitro chống lại nhiều loại cầu khuẩn như Staphylococcus aureus, S. epidermidis, Streptococcus pneumoniae và nhiều loại Streptococci khác. Tuy nhiên, khi so sánh với một số cephalosporin thế hệ 3 khác, ceftazidim hơi kém hiệu quả với các vi khuẩn này. Một số vi khuẩn như tụ cầu kháng methicillin và Listeria monocytogenes thường không nhạy cảm với ceftazidim.

Ở phân nhóm vi khuẩn kỵ khí, Ceftazidim có tác dụng chống lại nhiều vi khuẩn Gram dương như Bifidobacterium và Clostridium. Nhưng C. difficili lại không bị thuốc tác động. Đối với vi khuẩn kỵ khí Gram âm, như Bacteroides, ceftazidim thường không hiệu quả.

Kháng thuốc

Ceftazidim và cefotaxim đều có nguy cơ gặp kháng thuốc trong quá trình điều trị, đặc biệt khi vi khuẩn tăng sản xuất beta-lactamase thông qua nhiễm sắc thể trung gian, như trong trường hợp của Pseudomonas spp. và một số thành viên trong họ Enterobacteriaceae, chẳng hạn như Citrobacter, Enterobacter spp., và Proteus vulgaris. Thêm vào đó, Klebsiella spp. và E.coli cũng có thể trở nên kháng thuốc khi chúng sản xuất beta-lactamase phổ rộng thông qua trung gian plasmid.

Dù vậy, Ceftazidim lại có khả năng chịu đựng sự thủy phân của enzym beta-lactamase tốt hơn cefotaxim, mặc dù nó có thể không bền bỉ bằng cefoxitin trong một số trường hợp.

Ứng dụng trong y học

Ceftazidime, một trong những kháng sinh thuộc nhóm cephalosporin thế hệ thứ ba, đã trở thành công cụ quan trọng trong tay của các bác sĩ chuyên khoa nhiễm khuẩn trong nhiều thập kỷ qua. Nhờ phổ tác dụng rộng lớn và khả năng chống lại nhiều loại vi khuẩn khó điều trị, Ceftazidime đã tạo ra những đột phá đáng kể trong việc điều trị các bệnh nhiễm trùng.

Đặc điểm nổi bật của Ceftazidime là khả năng chống lại vi khuẩn Gram-âm, đặc biệt là Pseudomonas aeruginosa – một kẻ thù khó chịu thường gặp trong bệnh viện, thường gây ra các bệnh nhiễm trùng liên quan đến bệnh viện như viêm phổi, nhiễm trùng đường tiểu và nhiễm trùng máu. Ngoài ra, Ceftazidime cũng có tác dụng đối với nhiều vi khuẩn khác như Klebsiella, E. coli và Enterobacter.

Một trong những ứng dụng phổ biến của Ceftazidime là điều trị các bệnh nhiễm trùng hô hấp, bao gồm viêm phổi cộng đồng và nhiễm trùng hô hấp liên quan đến bệnh viện. Khả năng tiêu diệt Pseudomonas aeruginosa làm cho nó trở thành lựa chọn hàng đầu trong việc điều trị bệnh nhân có nguy cơ mắc phải vi khuẩn này, như những người bị bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (COPD) hoặc bệnh tiểu đường.

Ceftazidime cũng được sử dụng để điều trị nhiễm trùng da và cấu trúc mô mềm, đặc biệt là khi nghi ngờ do Pseudomonas hoặc khi các kháng sinh thế hệ trước không hiệu quả.

Bệnh nhiễm trùng đường tiểu, từ viêm bàng quang đơn giản đến viêm thận nặng hơn, có thể được điều trị bằng Ceftazidime, đặc biệt là khi các vi khuẩn Gram-âm kháng thuốc là nguyên nhân chính.

Ceftazidime có thể được sử dụng cho trẻ em và ngay cả trẻ sơ sinh, dựa trên liều lượng được điều chỉnh cho mỗi trường hợp cụ thể. Điều này làm cho nó trở thành một lựa chọn quý giá trong điều trị nhiều loại nhiễm trùng ở trẻ em.

Dược động học

Hấp thu

Ceftazidim không thể hấp thu qua đường tiêu hóa. Do đó, phương pháp thường được áp dụng là tiêm trực tiếp vào tĩnh mạch hoặc cơ bắp. Nồng độ đỉnh trung bình trong huyết thanh của Ceftazidim liều cho người lớn khỏe mạnh đạt được trình bày trong bảng như sau:

Lượng thuốc	Tiêm bắp (sau 1 giờ)	Tiêm tĩnh mạch (sau 5 phút)	Tiêm truyền tĩnh mạch không liên tục (sau 20 – 30 phút)
500 mg	Khoảng 17 microgam/ml.	Khoảng 45 microgam/ml.	Khoảng 40 microgam/ml.
1 g	Khoảng 39 microgam/ml.	Khoảng 45 microgam/ml.	Khoảng 70 microgam/ml.
2 g	Không có thông báo	Khoảng 170 microgam/ml.	Khoảng 170 microgam/ml.

Phân bố

Thuốc này phân bố rộng và nhanh chóng vào các mô và dịch cơ thể, bao gồm cả dịch màng bụng. Trong trường hợp màng não bị viêm, ceftazidim có khả năng đạt đến nồng độ hiệu quả trong dịch não tủy. Đáng chú ý là, thuốc cũng di chuyển qua nhau thai và vào sữa mẹ. Khả năng gắn kết với protein huyết tương dao động từ 5% đến 24%, mà không phụ thuộc vào nồng độ thuốc.

Chuyển hóa

Không có sự chuyển hóa của ceftazidim trong cơ thể.

Thải trừ

Với tình trạng thận bình thường, nửa đời của ceftazidim là khoảng 2 giờ, nhưng thời gian này sẽ dài hơn ở những người có vấn đề với thận hoặc trẻ sơ sinh. Thậm chí, người bệnh mắc bệnh xơ nang có độ thanh thải thuốc tăng cao. Thuốc chủ yếu được loại bỏ qua thận, với 80-90% liều được tiết ra qua nước tiểu trong 24 giờ. Đặc biệt, sau khi tiêm một liều 500mg hoặc 1g, khoảng một nửa liều thuốc xuất hiện trong nước tiểu chỉ sau 2 giờ đầu tiên. Ceftazidim còn được tiết ra qua mật, nhưng chỉ chiếm dưới 1%.

Ceftazidim có thể được loại trừ khỏi cơ thể bằng cách sử dụng thẩm tách máu hoặc thẩm tách màng bụng.

Độc tính ở người

Ceftazidime 1g tác dụng phụ: Ceftazidim được cơ thể hấp thu tốt và chỉ ít hơn 5% người bệnh trải qua tác dụng không mong muốn. Những biểu hiện không mong muốn thường gặp bao gồm phản ứng tại vị trí tiêm, dị ứng, và các vấn đề về tiêu hóa.

Trường hợp quá liều gặp phải trong một số người suy thận, thể hiện qua triệu chứng như co giật, bệnh não, run rẩy, và kích động. Trường hợp quá liều cần được giám sát chặt chẽ và nhận sự can thiệp hỗ trợ. Trong tình trạng suy thận, việc thẩm tách máu hoặc màng bụng có thể được áp dụng để nhanh chóng loại bỏ thuốc khỏi cơ thể.

Tính an toàn

Các thí nghiệm trên động vật không chỉ ra rằng thuốc có tác dụng độc đối với thai. Tuy nhiên, do không có đủ dữ liệu thí nghiệm trên người mang thai, ceftazidim nên chỉ được sử dụng khi thật sự cần thiết. Lưu ý rằng, thuốc tiết ra một lượng nhỏ qua sữa mẹ, nên cần sự cẩn trọng khi dùng cho phụ nữ cho con bú.

Tương tác với thuốc khác

Kết hợp ceftazidim với aminoglycosid hoặc thuốc lợi tiểu mạnh như furosemid có thể gia tăng nguy cơ suy thận. Khi dùng liều cao hoặc điều trị kéo dài, chức năng thận cần được giám sát định kỳ.

Dùng ceftazidim cùng với các tác nhân tăng axit uric trong niệu có thể gia tăng hoạt lực của ceftazidim.

Một số nghiên cứu in vitro cho thấy tác dụng tăng cường khi kết hợp ceftazidim với ciprofloxacin đối với Burkholderia cepacia và metronidazol đối với Clostridium. Tuy nhiên, tác dụng đối với Bacteroides fragilis khi kết hợp ceftazidim và acid clavulanic hoặc ampicilin còn gây nhiều tranh cãi.

Chloramphenicol có thể làm giảm tác dụng của ceftazidim và các kháng sinh beta-lactam khác, nên tránh sử dụng cùng lúc khi cần tác dụng diệt khuẩn.

Dùng ceftazidim đồng thời với vắc xin thương hàn có thể làm giảm hiệu quả của vắc xin.

Lưu ý khi sử dụng Ceftazidime

Trước khi bắt đầu điều trị, cần xác định rõ người bệnh có tiền sử dị ứng với cephalosporin, penicillin hoặc các thuốc khác. Do có phản ứng chéo giữa penicilin và cephalosporin, người bệnh mẫn cảm với penicilin cần được xem xét kỹ lưỡng khi dùng ceftazidim.

Ở người bệnh suy thận hoặc tiểu tiện giảm, nồng độ ceftazidim trong huyết thanh có thể tăng và gây ra các biến cố thần kinh như co giật, hôn mê và giật cơ. Liều lượng thuốc nên được điều chỉnh tùy theo tình trạng suy thận.

Ceftazidim có thể gây tăng sinh các vi khuẩn và nấm không nhạy cảm, bao gồm Candida, Staphylococcus aureus và Pseudomonas. Sử dụng thuốc lâu dài có thể gây bội nhiễm nấm và vi khuẩn khác, dẫn đến viêm đường tiêu hóa. Người bệnh nên được theo dõi chặt chẽ, và mọi dấu hiệu nhiễm trùng nên được điều trị ngay lập tức. Đặc biệt cần thận trọng với người có tiền sử bệnh tiêu hóa.

Một số chủng của Enterobacter có thể trở nên kháng lại ceftazidim trong quá trình điều trị.

Có báo cáo cho biết cephalosporin có thể gây giảm khả năng đông máu. Người bệnh có tình trạng sức khỏe yếu hoặc dùng các loại kháng sinh dài hạn nên được giám sát kỹ lưỡng và có thể cần được bổ sung vitamin K để tránh tình trạng giảm khả năng đông máu.

Người cao tuổi thường có chức năng thận giảm, nên cần thận trọng khi dùng ceftazidim. Liều lượng ban đầu nên được xác định cẩn thận và chức năng thận của họ nên được giám sát định kỳ.

Một vài nghiên cứu của Ceftazidime trong Y học

Hiệu quả và tính an toàn của ceftazidime/avibactam

Bối cảnh: Ceftazidime-avibactam được phê duyệt để điều trị nhiễm trùng đường tiết niệu và ổ bụng có biến chứng (UTI) dựa trên kết quả từ các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng (RCT). Dữ liệu về hiệu quả của nó trong điều trị nhiễm trùng bệnh viện hoặc mầm bệnh kháng thuốc chưa được tổng hợp một cách có hệ thống.

Phương pháp: Đánh giá hệ thống và phân tích tổng hợp bao gồm RCT đánh giá ceftazidime/avibactam so với thuốc so sánh để điều trị bất kỳ bệnh nhiễm trùng nào. Kết cục chính là tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân trong 30 ngày. Các phân nhóm nhiễm trùng bệnh viện và các kiểu hình kháng thuốc cụ thể đã được lên kế hoạch.

Kết quả: Bảy công bố (tám thử nghiệm, 4093 bệnh nhân) đã được đưa vào, báo cáo mức ban đầu ∼25% Enterobacteriaceae mang ESBL. Không có sự khác biệt đáng kể giữa ceftazidime/avibactam và thuốc so sánh (chủ yếu là carbapenem) đã được chứng minh về tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân trong 30 ngày, tỷ lệ tử vong theo dõi muộn và đáp ứng lâm sàng [nguy cơ tương đối (RR) 1,10, KTC 95% 0,70-1,72, P = 0,69; RR 1,23, KTC 95% 0,87-1,76, P = 0,25; RR 0,98, 95% CI 0,96-1,01, P = 0,21, tương ứng, không có sự không đồng nhất đáng kể].

Tỷ lệ đáp ứng vi sinh cao hơn đã được chứng minh với ceftazidime/avibactam ở bệnh nhân nhiễm trùng tiểu (RR 1,14, 1,0-1,29, P = 0,05, I2 = 51%). Không có sự khác biệt đáng kể về đáp ứng lâm sàng đối với bệnh nhân mang mầm bệnh kháng ceftazidime (RR 1,02, KTC 95% 0,94-1,10, P = 0,66, I2 = 0%). Không có kết quả cho các phân nhóm mầm bệnh kháng thuốc khác hoặc nhiễm trùng bệnh viện. Các biến cố bất lợi nghiêm trọng (SAE) phổ biến hơn đáng kể với ceftazidime/avibactam (RR 1,24, KTC 95% 1,00-1,54, P = 0,05, I2 = 0%).

Kết luận: Ceftazidime/avibactam có hiệu quả về mặt lâm sàng và vi sinh như carbapenem trong điều trị nhiễm trùng trong môi trường Enterobacteriaceae mang ESBL ∼25%. Độ an toàn của thuốc cần được đánh giá thêm do tỷ lệ SAE cao hơn so với carbapenem. Các nghiên cứu sâu hơn nên đánh giá hiệu quả của thuốc trong điều trị Enterobacteriaceae sản xuất carbapenemase.

Tài liệu tham khảo

1. Drugbank, Ceftazidime, truy cập ngày 8 tháng 8 năm 2023.
2. Sternbach, N., Leibovici Weissman, Y., Avni, T., & Yahav, D. (2018). Efficacy and safety of ceftazidime/avibactam: a systematic review and meta-analysis. The Journal of antimicrobial chemotherapy, 73(8), 2021–2029. https://doi.org/10.1093/jac/dky124
3. Pubchem, Ceftazidime, truy cập ngày 8 tháng 8 năm 2023.
4. Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội