Biên soạn và Hiệu đính

Dược sĩ Xuân Hạo

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Amlodipine

Tên danh pháp theo IUPAC

3-O-ethyl 5-O-methyl 2-(2-aminoethoxymethyl)-4-(2-chlorophenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate

Nhóm thuốc

Chống đau thắt ngực, chống tăng huyết áp, chất đối kháng kênh calci

Mã ATC

C – Hệ tim mạch

C08 – Thuốc chẹn Canxi

C08C – Thuốc chẹn Canxi chọn lọc có tác dụng chính trên mạch

C08CA – Dẫn chất Dihydropyridin

C08CA01 – Amlodipine

Phân loại nguy cơ cho phụ nữ có thai

C

Mã UNII

1J444QC288

Mã CAS

88150-42-9

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C20H25ClN2O5

Phân tử lượng

408.9

Cấu trúc phân tử

Amlodipin là một dẫn xuất dialkyl 1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat được thay thế hoàn toàn.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 2

Số liên kết hydro nhận: 7

Số liên kết có thể xoay: 10

Diện tích bề mặt tôpô: 99.9 Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 28

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 199-201 °C

Điểm sôi: 527.2 °C

Tỷ trọng riêng: 1.2 ± 0.1 g/cm3

Độ tan trong nước: 0.0074 mg/mL

Hằng số phân ly pKa: 9.26

Chu kì bán hủy: 30 – 40 giờ

Khả năng liên kết với Protein huyết tương: > 98%

Cảm quan

Amlodipin có dạng bột kết tinh màu trắng, ít tan trong nước và ethanol.

Dạng bào chế

Viên nén: 2,5 mg, 5 mg, 10 mg.

Viên nang: 5 mg, 10 mg.

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Các dạng bào chế của amlodipin nên được bảo quản ở nhiệt độ dưới 40 °C, tốt nhất từ 15 – 30 °C trong bao bì kín, tránh ánh sáng.

Nguồn gốc

Amlodipin được cấp bằng sáng chế vào năm 1982 và được chấp thuận sử dụng trong y tế vào năm 1990. Nó nằm trong Danh sách các loại thuốc thiết yếu của Tổ chức Y tế Thế giới và có sẵn như là một loại thuốc generic. Vào năm 2020, amlodipin là loại thuốc được kê đơn phổ biến thứ năm ở Hoa Kỳ, với hơn 69 triệu đơn thuốc.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Amlodipin là một dẫn chất của dihydropyridin, có tác dụng chẹn dòng calci đi qua màng tế bào. Theo đó, amlodipin ngăn chặn kênh calci loại L phụ thuộc điện thế, tác động trên các cơ trơn mạch máu và tim.

Amlodipin thể hiện tác dụng chống tăng huyết áp bằng cách trực tiếp làm giãn cơ trơn quanh động mạch ngoại biên, nhưng ít có tác dụng hơn trên kênh calci cơ tim. Do đó, thuốc không làm dẫn truyền nhĩ thất ở tim kém đi và cũng không ảnh hưởng xấu đến lực co cơ tim.

Amlodipin không làm ảnh hưởng xấu đến nồng độ lipid trong huyết tương hoặc sự chuyển hóa glucose, vì vậy thuốc có thể dùng để điều trị tăng huyết áp ở người bệnh đái tháo đường. Amlodipin thể hiện tác dụng tốt cả khi đứng, nằm cũng như ngồi và trong khi làm việc. Đồng thời, vì amlodipin có tác dụng chậm, nên ít có nguy cơ hạ huyết áp cấp hoặc nhịp nhanh phản xạ.

Amlodipin cũng có tác dụng tốt là làm giảm sức cản mạch máu thận, từ đó làm tăng lưu lượng máu ở thận và cải thiện chức năng thận. Vì vậy thuốc cũng có thể được dùng để điều trị cho người bệnh suy tim còn bù.

Đối với tác dụng chống đau thắt ngực, amlodipin làm giãn các tiểu động mạch ngoại biên, từ đó làm giảm toàn bộ lực cản ở mạch ngoại biên (hậu gánh giảm). Vì không ảnh hưởng tần số tim, hậu gánh giảm làm công của tim giảm, cùng với sự giảm nhu cầu cung cấp oxy và năng lượng cho cơ tim nên amlodipin có thể làm giảm nguy cơ đau thắt ngực.

Ngoài ra, amlodipin cũng gây giãn động mạch vành ở trong khu vực thiếu máu cục bộ và cả trong khu vực được cung cấp máu bình thường. Sự giãn mạch này làm tăng lượng cung cấp oxy cho người bệnh đau thắt ngực thể co thắt (đau thắt ngực kiểu Prinzmetal). Dẫn đến làm giảm nhu cầu nitroglycerin và bằng cách này, nguy cơ kháng nitroglycerin có thể giảm.

Thời gian thể hiện tác dụng chống đau thắt ngực kéo dài 24 giờ. Người bệnh đau thắt ngực có thể dùng amlodipin phối hợp với thuốc chẹn beta và luôn luôn dùng cùng với nitrat (điều trị cơ bản đau thắt ngực).

Ứng dụng trong y học

Amlodipin được sử dụng để điều trị tăng huyết áp và bệnh động mạch vành ở những người bị đau thắt ngực ổn định (xảy ra chủ yếu sau căng thẳng về thể chất hoặc tinh thần) hoặc đau thắt ngực do co thắt mạch (xảy ra theo chu kỳ) và không bị suy tim. Amlodipin có thể được sử dụng như liệu pháp đơn trị liệu hoặc liệu pháp phối hợp cho các chỉ định này và có thể được dùng cho người lớn và trẻ em từ 6–17 tuổi.

Các thuốc chẹn kênh canxi, bao gồm cả amlodipin, có thể bảo vệ chống đột quỵ tốt hơn so với các loại thuốc hạ huyết áp khác. Ngoài ra, amlodipin cùng với các thuốc chẹn kênh calci khác được coi là lựa chọn đầu tay trong điều trị bằng thuốc đối với hiện tượng Raynaud.

Các liệu pháp kết hợp của amlodipin bao gồm:

– Amlodipine/atorvastatin, trong đó amlodipine được dùng để điều trị tăng huyết áp hoặc CAD và atorvastatin làm ngăn ngừa các biến cố tim mạch hoặc nếu người bệnh cũng bị tăng cholesterol.

– Amlodipine/aliskiren hoặc amlodipine/aliskiren/hydrochlorothiazide khi amlodipine đơn độc không thể làm giảm huyết áp. Theo đó, aliskiren là một chất ức chế renin, có tác dụng làm giảm chứng tăng huyết áp nguyên phát (không rõ nguyên nhân) thông qua liên kết với renin và ngăn không cho renin bắt đầu quá trình hệ thống renin–angiotensin (RAAS) để tăng huyết áp. Còn hydrochlorothiazide là thuốc lợi tiểu, có tác dụng làm giảm thể tích máu tổng thể.

– Amlodipine/benazepril nếu một trong hai thuốc không đem lại hiệu quả khi sử dụng đơn độc, hoặc amlodipine đơn độc gây phù nề. Theo đó, benazepril là chất ức chế men chuyển, có tác dụng ngăn chặn quá trình chuyển đổi angiotensin I thành angiotensin II trong con đường RAAS.

– Amlodipin/celecoxib.

– Amlodipin/lisinopril.

– Amlodipine/olmesartan hoặc amlodipine/olmesartan/hydrochlorothiazide nếu amlodipine đơn độc không đủ để giảm huyết áp. Theo đó, olmesartan là chất đối kháng thụ thể angiotensin II và ngăn chặn một phần con đường RAAS.

– Amlodipine/perindopril nếu amlodipine đơn độc gây phù nề. Perindopril là chất ức chế men chuyển có tác dụng kéo dài.

– Amlodipine/telmisartan, trong đó telmisartan là thuốc đối kháng thụ thể angiotensin II.

– Amlodipine/valsartan hoặc amlodipine/valsartan/hydrochlorothiazide, trong đó valsartan là thuốc đối kháng thụ thể angiotensin II.

Ngoài ra, amlodipine cũng thường được sử dụng để điều trị tăng huyết áp toàn thân ở chó và mèo. Đối với mèo, đây là phương pháp điều trị đầu tay do hiệu quả và ít tác dụng phụ. Tăng huyết áp toàn thân ở mèo thường là thứ phát sau một nguyên nhân bất thường khác, chẳng hạn như bệnh thận mãn tính, và vì vậy amlodipine thường được dùng cho mèo mắc bệnh thận. Mặc dù amlodipine được sử dụng ở những con chó bị tăng huyết áp toàn thân, nhưng nó không có hiệu quả bằng.

Amlodipine cũng được sử dụng trong điều trị suy tim sung huyết do hở van hai lá ở chó. Thông qua làm giảm sức cản đối với dòng chảy thuận trong hệ thống tuần hoàn, amlodipin dẫn đến giảm dòng chảy trào ngược vào tâm nhĩ trái. Tương tự như vậy, amlodipin có thể được sử dụng trên chó và mèo với các tổn thương shunt từ trái sang phải như thông liên thất để giảm shunt. Tác dụng phụ rất hiếm khi xảy ra ở mèo, còn ở chó, tác dụng phụ chính là tăng sản nướu.

Dược động học

Hấp thu

Sinh khả dụng của amlodipin khi uống dao động từ 60 – 80% và không bị ảnh hưởng bởi thức ăn. Nồng độ đỉnh của thuốc trong huyết tương đạt được sau khi uống liều khuyến cáo từ 6 – 12 giờ. Nồng độ ổn định trong huyết tương đạt được từ 7 – 8 ngày sau khi uống mỗi ngày một lần.

Phân bố

Thể tích phân bố của amlodipin xấp xỉ 21 lít/kg thể trọng và tỉ lệ liên kết với protein huyết tương cao (trên 98%).

Chuyển hóa

Amlodipine được chuyển hóa rất nhiều (khoảng 90%) thành các chất chuyển hóa không có hoạt tính thông qua quá trình phân hủy ở gan.

Thải trừ

Nửa đời thải trừ trong huyết tương của amlodipin từ 30 – 40 giờ. Độ thanh thải trong huyết tương bình thường vào khoảng 7 ml/phút/kg thể trọng. Các chất chuyển hóa mất hoạt tính và bài tiết qua nước tiểu với 10% dưới dạng thuốc gốc và 60% dưới dạng chất chuyển hóa.

Độc tính ở người

Nhiễm độc amlodipin rất hiếm, khi dùng 30 mg amlodipin cho trẻ em 1 tuổi rưỡi chỉ gây nhiễm độc “trung bình”. Tuy nhiên, quá liều amlodipin có thể dẫn đến giãn mạch ngoại vi ở mức độ cao với khả năng nhịp tim nhanh phản xạ. Hạ huyết áp đáng kể và kéo dài dẫn đến sốc và tử vong cũng đã được báo cáo.

Các phản ứng bất lợi thường gặp nhất của amlodipin là phù cổ chân, từ nhẹ đến trung bình, liên quan đến liều dùng. Trong thử nghiệm lâm sàng, có đối chứng placebo, tác dụng này gặp khoảng 3% trong số người bệnh điều trị với liều 5 mg/ngày và khoảng 11% khi dùng 10 mg/ngày.

Các tác dụng phụ thường gặp khác bao gồm: Nhức đầu, chóng mặt, đỏ bừng mặt và có cảm giác nóng, mệt mỏi, suy nhược, phù cổ chân; Đánh trống ngực; Chuột rút; Buồn nôn, đau bụng, khó tiêu; Khó thở.

Các tác dụng phụ ít gặp bao gồm: Hạ huyết áp quá mức, nhịp tim nhanh, đau ngực; Ngoại ban, ngứa; Đau cơ, đau khớp; Rối loạn giấc ngủ. Một số tác dụng hiếm gặp khác cũng có khả năng xảy ra như: Ngoại tâm thu; Tăng sản lợi; Tăng enzym gan (transaminase, phosphatase kiềm, lactat dehydrogenase); Nổi mày đay; Tăng glucose huyết; Lú lẫn; Hồng ban đa dạng.

Tính an toàn

Sinh sản

Kết quả từ các nghiên cứu trên động vật cho thấy không có tác động lên khả năng sinh sản của chuột cống uống amlodipine maleate (con đực trong 64 ngày và con cái trong 14 ngày trước khi giao phối) với liều lên đến 10 mg amlodipine/kg/ngày (gấp 8 lần liều khuyến cáo tối đa cho người).

Thời kỳ mang thai

Các thuốc chẹn kênh calci có thể ức chế cơn co tử cung sớm, tuy nhiên không có tác dụng bất lợi cho quá trình sinh đẻ. Dù vậy, vẫn cần phải tính đến nguy cơ thiếu oxy cho thai nhi nếu gây hạ huyết áp ở người mẹ, vì thuốc có nguy cơ làm giảm tưới máu nhau thai. Đây là nguy cơ chung khi sử dụng các thuốc điều trị tăng huyết áp, nó có thể làm thay đổi lưu lượng máu do giãn mạch ngoại biên.

Ở động vật thực nghiệm, các thuốc chẹn kênh calci có thể gây quái thai và dị tật xương. Vì vậy, tránh sử dụng amlodipin cho phụ nữ mang thai, đặc biệt trong 3 tháng đầu thai kỳ.

Thời kỳ cho con bú

Chưa có nghiên cứu nào đánh giá sự tích lũy của amlodipin trong sữa mẹ, do đó không nên sử dụng thuốc trên phụ nữ đang cho con bú.

Người cao tuổi

Ở bệnh nhân lớn tuổi, độ thanh thải amlodipin giảm và AUC tăng khoảng 40-60%. Do đó, nên lựa chọn cẩn thận liều lượng amlodipin, thường bắt đầu điều trị với liều lượng ở mức thấp hơn trong phạm vi khuyến cáo. Tần suất cao hơn của suy giảm chức năng gan, thận và/hoặc tim và bệnh đồng thời và điều trị bằng thuốc quan sát thấy ở người cao tuổi cũng nên được xem xét.

Suy gan

Ở bệnh nhân suy gan, độ thanh thải amlodipin giảm và AUC tăng khoảng 40-60%, do đó nên giảm liều lượng ban đầu của thuốc hoặc kéo dài khoảng cách giữa các lần sử dụng.

Điều trị lâu dài với amlodipin có liên quan đến tỷ lệ tăng men huyết thanh thấp với tỷ lệ tương tự như quần thể đối chứng phù hợp. Tăng enzym thường nhẹ, thoáng qua và không có triệu chứng và có thể hết ngay cả khi tiếp tục điều trị.

Tổn thương gan rõ ràng trên lâm sàng do amlodipine rất hiếm và chỉ được mô tả trong các báo cáo trường hợp cá biệt. Trong một số ít trường hợp đặc ứng được báo cáo, thời gian trễ để bắt đầu tổn thương gan thường là 4 đến 12 tuần, nhưng các ví dụ có thời gian trễ kéo dài cũng đã được công bố (10 tháng và vài năm).

Thời gian ủ bệnh ngắn hơn với sự tái phát khi tiếp xúc lại, bao gồm một số trường hợp tái phát sau tổn thương gan do các thuốc chẹn kênh canxi khác. Mô hình tăng men huyết thanh thường hỗn hợp hoặc ứ mật. Phát ban, sốt và tăng bạch cầu ái toan không được mô tả và tự kháng thể không điển hình.

Ung thư

Trong các nghiên cứu trên chuột cống và chuột nhắt được điều trị bằng amlodipine maleate trong chế độ ăn kiêng trong thời gian dài tới 2 năm cho thấy không có bằng chứng về tác dụng gây ung thư của thuốc. Đối với chuột nhắt, liều cao nhất tương đương với liều tối đa khuyến cáo cho người là 10 mg amlodipine mỗi ngày. Đối với chuột cống, liều cao nhất được đo là khoảng gấp đôi liều khuyến cáo tối đa cho con người.

Đột biến

Các nghiên cứu về tính gây đột biến sử dụng amlodipine maleate cho thấy không có tác dụng lên gen hoặc nhiễm sắc thể liên quan đến thuốc.

Tương tác với thuốc khác

Các thuốc gây mê làm tăng tác dụng chống tăng huyết áp của amlodipin và có thể hạ huyết áp mạnh hơn.

Lithi khi sử dụng đồng thời với amlodipin có thể gây độc thần kinh, buồn nôn, nôn và tiêu chảy.

Các thuốc chống viêm không steroid (NSAIDs), đặc biệt là indomethacin có thể làm giảm hiệu quả chống tăng huyết áp của amlodipin thông qua ức chế tổng hợp prostaglandin và/hoặc giữ natri và dịch.

Các thuốc có khả năng liên kết cao với protein (như dẫn chất coumarin, hydantoin…) phải sử dụng thận trọng với amlodipin, vì amlodipin cũng có khả năng liên kết cao với protein nên nồng độ của các thuốc nói trên ở dạng tự do (không liên kết), có thể bị thay đổi trong huyết thanh.

Lưu ý khi sử dụng Amlodipin

Thận trọng với người suy giảm chức năng gan, hẹp động mạch chủ, suy tim sau nhồi máu cơ tim cấp, suy tim chưa được điều trị ổn định và loạn chuyển hóa porphyrin cấp.

Hạ huyết áp triệu chứng có thể xảy ra, đặc biệt ở bệnh nhân hẹp động mạch chủ nặng. Tuy nhiên, do tác dụng bắt đầu từ từ nên khó xảy ra hạ huyết áp cấp tính.

Đau thắt ngực nặng hơn và nhồi máu cơ tim cấp tính có thể phát triển sau khi bắt đầu hoặc tăng liều amlodipin, đặc biệt ở những bệnh nhân mắc bệnh động mạch vành tắc nghẽn nghiêm trọng.

Hiệu chỉnh liều từ từ khi dùng thuốc chẹn kênh calci cho bệnh nhân suy gan nặng.

Tránh ngừng thuốc đột ngột, nên giảm liều từ từ amlodipin.

Một vài nghiên cứu của Amlodipin trong Y học

Amlodipin trong điều trị tăng huyết áp: Thuốc đầu tay có hiệu quả cải thiện huyết áp và kết quả điều trị cho bệnh nhân

Mục tiêu: Tăng huyết áp đã được chứng minh là một yếu tố nguy cơ chính đối với bệnh tim mạch. Mặc dù có bằng chứng không thể phủ nhận ủng hộ tác dụng có lợi của liệu pháp hạ huyết áp đối với bệnh tật và tử vong, nhưng việc kiểm soát huyết áp đầy đủ vẫn chưa được tối ưu.

Nghiên cứu điều trị tăng huyết áp đã tạo ra vô số nhóm thuốc với các đặc tính hiệu quả khác nhau. Những tác nhân này bao gồm thuốc chẹn beta, thuốc lợi tiểu, thuốc ức chế men chuyển, thuốc chẹn thụ thể angiotensin và thuốc chẹn kênh canxi.

Một trong những nhóm thuốc hạ huyết áp lâu đời nhất, thuốc chẹn kênh canxi là một nhóm thuốc không đồng nhất.

Phương pháp: Bài tổng quan này sẽ tập trung vào amlodipin, một thuốc chẹn kênh canxi dihydropyridin, đã được sử dụng rộng rãi trong 2 thập kỷ.

Kết quả: Amlodipin có hiệu quả tốt và an toàn, bên cạnh bằng chứng mạnh mẽ từ các thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên lớn về giảm biến cố tim mạch.

Kết luận: Amlodipin nên được coi là thuốc hạ huyết áp đầu tay.

Tài liệu tham khảo

1. Drugbank, Amlodipin, truy cập ngày 22 tháng 2 năm 2023.
2. Fares, H., DiNicolantonio, J. J., O’Keefe, J. H., & Lavie, C. J. (2016). Amlodipine in hypertension: a first-line agent with efficacy for improving blood pressure and patient outcomes. Open heart, 3(2), e000473.
3. Pubchem, Amlodipin, truy cập ngày 22 tháng 2 năm 2023.
4. Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội