Dược động học làm thay đổi tác dụng của các thuốc ức chế bơm proton

Nhathuocngocanh – Sau một khoảng thời gian rất dài được đưa vào lâm sàng, tính đến thời điểm hiện tại nhóm thuốc PPI vẫn là phương pháp điều trị chính trong các bệnh lý liên quan đến dư thừa Acid dịch vị. Vậy thuốc PPI là gì? và dược động học làm thay đổi tác dụng của các thuốc ức chế bơm proton? trong bìa viết này Nhà thuốc Ngọc Anh sẽ giúp bạn giải đáp những thắc mắc này.

Thuốc ức chế bơm proton (PPI) là gì?

Thuốc ức chế bơm proton hay Proton Pump Inhibitor được viết tắt là PPI là các dẫn chất của Benzimidazole, thường được sử dụng để ức chế bài tiết Acid dạ dày. Các thuốc ức chế bơm Proton là lựa chọn đầu tay của các chuyên gia y tế trong điều trị cho bệnh nhân bị trào ngược dạ dày thực quản, nhiễm Helicobacter pylori, bệnh loét dạ dày hoặc dự phòng chảy máu dạ dày do sử dụng các thuốc chống viêm thuộc nhóm NSAID hoặc Glucocorticoid. Kể từ năm 1988 khi Omeprazol được phê duyệt và lưu hành trên thị trường đến nay, nhóm thuốc PPI luôn thể hiện được hiệu quả ưu việt, đặc biệt là khi đem so sánh với các thuốc kháng Histamin H2. Do đó, các thuốc kháng Histamin H2 đang dần được thay thế bởi các thuốc thuộc nhóm ức chế bơm Proton trong điều trị.

Hiện nay có 5 thuốc thuộc nhóm PPIs được FDA chính thức phê duyệt là, các loại thuốc ức chế bơm proton đó là: Omeprazole, Lansoprazole, Rabeprazole, Pantoprazole và Esomeprazole. Năm hoạt chất này được chia ra làm hai thế hệ trong đó:

• Thế hệ 1 gồm có: Omeprazole, Lansoprazole, Pantoprazole.
• Thế hệ 2 gồm có: Rabeprazole, Esomeprazole.

Tận cuối những năm 1970, các nhà nghiên cứu mới có những bằng chứng rõ ràng về sự có mặt của bơm Proton (H+/K+-ATPase) trên hệ thống màng tế bào thành dạ dày. Đây cũng là bước cuối cùng trong việc bài tiết acid dịch vị vào lòng của dạ dày. Năm 1975, sau khi tập chung vào một hoạt chất có khả năng ức chế bài tiết Acid dịch vị chưa rõ là Timoprazole, các nhà nghiên cứu đã phải ngạc nhiên về khả năng của hoạt chất này.

Tuy nhiên, Timoprazole lại có thể gây ra một loạt những tác dụng không mong muốn nghiêm trọng như teo tuyến ức, ức chế sự hấp thu của Iod đồng thời gia tăng kích thước của tuyến giáp. Các nhà nghiên cứu đã tìm cách tối ưu hóa công thức của Timoprazole, nhằm giảm thiểu tác dụng không mong muốn của nó nhưng vẫn giữ nguyên được hiệu quả trong việc ức chế tiết Acid dịch vị. Chính nhờ những nỗ lực này, năm 1979 hoạt chất Omeprazole đã được tìm thấy. Năm 1988 thuốc Losec với hoạt chất chính là Omeprazol đã được ra mắt lần đầu tiên tại châu u.

Omeprazole

Omeprazole được FDA chính thức chấp thuận vào cuối những năm 1988 đầu năm 1989. Omeprazole là một chất ức chế bơm Proton, thường được dùng trong các bệnh lý có liên quan đến sự rối loạn bài tiết Acid dịch vị. Hoạt chất thường được bào chế ở dạng vi hạt và nằm trong viên nang ngoài (do Omeprazole không bền với Acid dịch vị). Omeprazole được dung nạp tốt và có thể sử dụng được cho cả người lớn và trẻ em khi có chỉ định từ bác sĩ.

Lansoprazole

Lansoprazole được bán trên thị trường dưới nhãn hiệu Prevacid, là một chất ức chế bơm proton (PPI) và được phân loại theo cấu trúc là một Benzimidazole thay thế. Lansoprazole có công thức cấu tạo là phức tạp và có một nhóm Lưu huỳnh trong công thức. Cơ chế tác dụng của Lansoprazole là tác động vào bơm H, K-ATPase dạ dày và do đó có hiệu quả trong việc thúc đẩy quá trình chữa lành các bệnh loét và điều trị bệnh trào ngược dạ dày thực quản (GERD) cùng với các bệnh lý khác do dư thừa Acid dịch vị.

Pantoprazole

Pantoprazole là thuốc ức chế bơm proton (PPI) thế hệ đầu tiên được sử dụng để kiểm soát bệnh trào ngược dạ dày thực quản (GERD) và các bệnh lý liên quan khác. Pantoprazole phát huy tác dụng ức chế Acid dạ dày bằng cách ngăn chặn bước cuối cùng trong quá trình sản xuất axit dạ dày bằng cách liên kết cộng hóa trị với các nhóm Sulfhydryl của Cystein được tìm thấy trên enzyme (H+, K+)-ATPase ở bề mặt bài tiết của tế bào thành dạ dày. Từ đó giúp ức chế Acid dịch vị dạ dày từ cơ bản đến kích thích.

Rabeprazole

Rabeprazole là một thuốc ức chế bơm proton (PPI) thế hệ thứ 2. Rabeprazole ức chế H+, K+ATPase của lớp phủ tế bào dạ dày do đó nó giúp cải thiện các triệu chứng của bệnh những bệnh lý liên quan đến việc dư thừa Acid dịch vị.

Hoạt chất có chỉ định tương tự như các hoạt chất cùng nhóm PPI, và có sinh khả dụng tuyệt đối đường uống là khoảng 52%.

Esomeprazole

Esomeprazole, được phát triển gần những năm 2000 và được biết đến rộng rãi với tên biệt dược là Nexium. Hiệu quả của nó được coi như tương tự với các thuốc cùng dòng khác. Sinh khả dụng đường uống của hoạt chất có thể đạt tới 90%.

Thuốc ức chế bơm proton uống vào lúc nào? Thuốc nên được uống trước bữa ăn 30 phút để phát huy được tối đa tác dụng. Thuốc ức chế bơm proton (PPI) có khả năng ức chế tiết Acid dạ dày và được sử dụng rộng rãi. Mặc dù vẫn còn tồn tại nhiều tác dụng không mong muốn về mặt lâm sàng, nhưng những tác dụng không mong muốn này được ghi nhận với tần suất thấp và mức độ không quá nghiêm trọng. Do đó nhóm thuốc PPI được coi là tương đối an toàn và đem lại nhiều lợi ích về mặt lâm sàng.

== > Bạn có thể xem thêm bài viết: So sánh sự giống và khác nhau giữa Omeprazole và Esomeprazole

Ưu điểm của các thuốc thuộc nhóm PPI trong điều trị dài hạn

Tác dụng của thuốc ức chế bơm proton là gì? Thuốc PPI thể hiện khả năng ức chế Acid dịch vị ưu việt, đặc biệt là trong thời gian ban ngày sa khi dùng một liều duy nhất vào trước bữa ăn sáng. Sự ức chế bài tiết Acid của thuốc tăng dần trong 3 đến 5 ngày kể từ thời điểm bắt đầu sử dụng. Các PPI không cho thấy hiện tượng bất dung nạp kể cả khi dùng dài ngày.

Sự ức chế bài tiết Acid dịch vị của thuốc không quá mạnh, pH dạ dày luôn được duy trì trong khoản 2, do đó nồng độ Gastrin (Hormone ảnh hưởng trực tiếp đến hệ tiêu hóa) trong huyết tương trước bữa ăn sáng được đo vào sáng sớm không cho thấy sự gia tăng đáng kể. Những đặc điểm này của PPI được cho là có lợi cho việc kiểm soát lâu dài sự bài tiết Acid dịch vị.

Sử dụng liên tục các thuốc PPI theo chỉ định của bác sĩ, cho thấy tỷ lệ tái phát bệnh trào ngược dạ dày thực quản ở mức thấp hơn hẳn so với nhóm không điều trị. Theo đó khi dùng duy trì trong 1 năm tỷ lệ tái phát được báo cáo là dưới 15% trong khi đó tỷ lệ tái phát trong 1 năm ở nhóm không điều trị duy trì là 50%. Khi so sánh hiệu quả phòng ngừa trào ngược dạ dày thực quản ở nhóm dùng các thuốc kháng Histamin H2 thì PPI cho hiệu quả tốt hơn rất nhiều. Các nghiên cứu còn chỉ ra rằng các thuốc thuộc nhóm PPI dài ngày còn giúp ngăn ngừa quá trình chuyển đổi khối u của thực quản Barrett sang thực quản Barrett loạn sản, chẳng hạn như ung thư biểu mô tuyến.

Sử dụng PPI dài hạn cũng hữu ích trong việc ngăn ngừa tái phát loét dạ dày tá tràng do Aspirin và hiệu quả hơn các thuốc Kháng Histamin H2, với tỷ lệ tái phát giảm xuống khoảng 1/10 so với nhóm điều trị bằng giả dược.

Tương tự như vậy, trong các trường hợp được dùng cùng với NSAID, PPI được báo cáo là làm giảm tỷ lệ tái phát xuống còn 1/10 so với nhóm dùng giả dược trong khoảng thời gian quan sát từ 6 đến 12 tháng.

Nhược điểm của các thuốc thuộc nhóm PPI trong điều trị dài hạn

Tất cả các loại thuốc lâm sàng đều có cả tác dụng điều trị và tác dụng phụ, bao gồm cả các thuốc thuộc nhóm PPI. Do cấu trúc hóa học của các hoạt chất nhóm PPI đều tương tự nhau nên các tác dụng không mong muốn cũng tương tự nhau và được chia ra làm hai nhóm chính đó là tác dụng không mong muốn liên quan đến và không liên quan đến khả năng ức chế Acid dịch vị.

Phần lớn các tác dụng không mong muốn liên quan đến việc ức chế Acid dịch vị được ghi nhận trong quá trình điều trị dài hạn. Các tác dụng không mong muốn không liên quan đến việc ức chế Acid dịch vị được ghi nhận ở cả bệnh nhân điều trị dài hạn và ngắn hạn.

Một tác dụng phụ của thuốc ức chế bơm proton đã được ghi nhận lại là:

• Phản ứng dị ứng: Sốc phản vệ, giảm toàn thể huyết cầu, mất bạch cầu hạt, giảm tiểu cầu, thiếu máu tán huyết, tổn thương gan cấp tính, hội chứng Lyell, hội chứng Stevens-Johnson,…
• Viêm đại tràng Collagen.
• Viêm thận kẽ cấp tính và bệnh thận mãn tính.
• Sa sút trí tuệ.
• Nhiễm trùng đường tiêu hóa.
• Gia tăng nguy cơ viêm phổi.
• Phì đại niêm mạc đáy dạ dày.
• Ảnh hưởng đến hệ vi sinh đường ruột.
• Gãy xương.
• Thiếu vitamin B12.

Sự hoạt hóa của các PPI

PPI là các tiền dược và là các base yếu.

Sau khi uống, chúng được hấp thu vào máu & phân phối đến các khoảng vi kênh. Tại đây, chúng bị ion hóa và chuyển thành dạng hoạt động – dạng sulfenamide với các nguyên tử sulfur bộc lộ. Các nguyên tử sulfur này sẽ gắn kết đồng hóa trị với các nguyên tử Sulfur trong nhóm Cystein của men H+K+ATPase (bơm proton) làm bất hoạt men này. Từ đó, ức chế giai đoạn cuối cùng trong quá trình tạo Acid.

Một PPI có tốc độ hoạt hóa nhanh sẽ cho thời gian tác dụng nhanh.

Đặc tính dược lý của thuốc ức chế bơm Proton

PPI là các tiền thuốc. Sau khi uống, thuốc được chuyển từ dạng không có hoạt tính trở thành dạng có hoạt tính. PPI không bền trong môi trường acid nên được bào chế ở dạng bao tan trong ruột để bảo vệ thuốc. Sau khi đi qua dạ dày, màng bao sẽ tan rã tại ruột non, PPI được hấp thu vào máu nơi chúng có thời gian bán thải tương đối ngắn, khoảng 1-1,5 giờ. Hiệu quả của PPI kéo dài hơn nhiều khoảng thời gian này, do chất chuyển hóa có hoạt tính liên kết không thuận nghịch với bơm proton H+/K+-ATPase ở tế bào viền, ngăn cản sự bài xuất của các ion H+ vào dịch vị trong 10-14 giờ. Tác dụng ức chế tiết acid của PPI cần ít nhất sau 5 ngày để đạt hiệu quả cao nhất. Tuy nhiên, đây là tác dụng không hoàn toàn; khoảng 1/4 số bơm proton trong mỗi tế bào viền vẫn hoạt động ngay cả khi dùng liều cao PPI.

Cơ chế tác dụng của các hoạt chất thuộc nhóm ức chế bơm Proton (PPI) là:

• Các hoạt chất thuộc nhóm PPI tạo thành liên kết cộng hóa trị với các gốc SH của các của các phân tử Cystein ​​trong tiểu đơn vị Alpha của bơm Proton trên màng ống của các tế bào thành dạ dày.
• Qua đó ức chế khả năng tiết Acid của bơm H + /K + ATPase, dẫn đến ức chế sự bài tiết Acid dịch vị. Tất cả các thuốc thuộc nhóm PPI đều có chung công thức phân tử nên chúng đều có những đặc tính dược lý tương tự nhau.
• Do các thuốc PPI không ổn định trong môi trường Acid dạ dày, nên việc sử dụng các hoạt chất có khả năng tạo màng bao phủ trong ruột hoặc dùng đồng thời với các hoạt chất trung hòa Acid như Natri bicarbonate sẽ giúp chúng đạt được sinh khả dụng đường uống là cao nhất.
• Sau khi được hấp thụ ở ruột non, một tỷ lệ đáng kể các hoạt chất PPI thế hệ thứ nhất (Omeprazole và Lansoprazole) bị phân hủy bởi các Enzym gan bao gồm cả CYP2C19. Ngược lại, các hoạt chất PPI thế hệ thứ hai (Esomeprazole và Rabeprazole) ổn định hơn và nồng độ trong huyết tương của chúng không bị ảnh hưởng mạnh bởi các hoạt động khác nhau của men gan CYP2C19.
• Mặc dù thời gian bán thải trong huyết tương chỉ khoảng 2 đến 3 giờ, nhưng những hoạt chất này vẫn có khả năng liên kết với bơm Proton trong một thời gian dài và ức chế hoạt động của bơm. Quá trình này diễn ra cho đến khi các bơm mới cuối cùng được tổng hợp và thay thế các bơm cũ trong tế bào thành.

Sự khác nhau trong quá trình hoạt hóa của các PPI

Quá trình hoạt hoá các PPI thì giống nhau nhưng tốc độ hoạt hoá thì hoàn toàn khác nhau. Tốc độ ion hóa cũng là tốc độ hoạt hóa cũng phụ thuộc vào pKa2 và pH của môi trường. Các PPI có pKa từ 3,6 – 5,0.

Rabeprazole có pKa cao nhất (pKa= 5) so với các PPI khác nên tỉ số này có giá trị lớn nhất. Do vậy, rabeprazole có tốc độ hoạt hóa nhanh nhất.

Vì thế, đáp ứng của Rabeprazole sau liều đầu tiên nhanh hơn so với các PPI khác. Tác dụng này đã được chứng minh trên cả in vivo và in vitro. Trong một nghiên cứu được tiến hành trên tế bào dạ dày heo, tương tự tế bào dạ dày người. Kết quả cho thấy rabeprazole có tác dụng ức chế bơm proton 100% chỉ sau 5 phút & kéo dài suốt 45 phút của quá trình nghiên cứu. Omeprazole chỉ ức chế được 43% sự tiết acid vào giai đoạn đầu và phải sau 45 phút ủ với tế bào thì sự ức chế tiết acid đạt 83%.

Gastrin là hormon kích thích tế bào viền tiết acid dịch vị. Khi PPI ức chế sản xuất acid dịch vị, gastrin sẽ được giải phóng nhiều hơn để chống lại sự giảm acid của dạ dày. Gần đây, một số nghiên cứu gợi ý rằng khi ngừng sử dụng PPI, cơ thể sẽ tiếp tục sản xuất gastrin với lượng cao hơn so với trước khi điều trị, gây hiện tượng tăng tiết acid hồi ứng.

== > Bạn có thể xem thêm bài viết: Tổng quan về bệnh viêm loét dạ dày – tá tràng: Nguyên nhân, triệu chứng và điều trị

Cường độ ức chế bơm Proton sau liều đầu tiên của các PPIs

Sự khác nhau giữa các PPI trong quá trình chuyển hóa. Các PPI bị chuyển hóa thành dạng mất hoạt tính nhờ men Cytochrom P450 (CYP2C19 ở gan. Dân số chịu tác động của men này được chia thành 3 nhóm: nhóm chuyển hóa rất nhanh, nhóm chuyển hóa nhanh hay vừa, nhóm chuyển hóa kém (có ít CYP2C19 ở gan).

Omeprazole chịu ảnh hưởng tác động của CYP2C19 nhiều nhất và ít nhất là Rabeprazole, Lansoprazole. Trong nhiều nghiên cứu, người ta tính được tỉ số nồng độ thuốc trong huyết tương của người chuyển hóa kém so với người chuyển hóa rất nhanh là 6 đối với Omeprazole & là 2 đối với Rabeprazole.

Vì vậy, sự khác biệt về tác dụng giữa các cá thể của Omeprazole là lớn nhất, ít hơn là Rabeprazole và Lansoprazole. Điều này đã ảnh hưởng đến liều dùng của omeprazole trên lâm sàng: một số bệnh nhân kiểm soát triệu chứng với liều 20mg/1lần/ngày, trong khi đó có người cần 60 mg, thậm chí 80 mg/1 lần/ngày mới kiểm soát được các triệu chứng. Các thuốc có tác dụng thay đổi lớn giữa các cá thể như Omeprazole làm khó tiên đoán hiệu quả lâm sàng.

Tuy các PPI có cùng cơ chế tác dụng, nhưng giữa các PPI có nhiều sự khác biệt về mặt dược động học như thời gian tác dụng, mức độ duy trì tác dụng & mức độ đáp ứng với thuốc giữa các cá thể. Nhờ có pKa cao nhất nên rabeprazole được hoạt hóa nhanh hơn & khởi phát tác động nhanh nhất trong các PPI. Đó là yếu tố quan trọng khi bệnh nhân cần giảm nhanh các triệu chứng.

Nhờ ít chuyển hóa qua men CYP2C19 – là men tạo sự khác biệt tác dụng giữa các cá thể nên Rabeprazole mang lại khả năng dễ tiên đoán tác dụng hơn Omeprazole.

Một số nghiên cứu so sánh về tác dụng của các thuốc trong cùng nhóm PPI

So sánh Omeprazole, Lansoprazole, Pantoprazole và Esomeprazole để giảm triệu chứng ở bệnh nhân viêm thực quản trào ngược

Tác giả Ri-Nan Zheng đã thực hiện một nghiên cứu trên 274 bệnh nhân, nghiên cứu diễn ra trong 8 tuần liên tiếp. Mục đích là để làm rõ sự khác nhau giữa hiệu quả điều trị của Esomeprazol và các thuốc Omeprazole, Lansoprazole, Pantoprazole trong điều trị cho bệnh nhân viêm thực quản trào ngược.

Tiến hành: 274 bệnh nhân bị viêm thực quản do trào ngược được chọn ngẫu nhiên loại thuốc dùng để dùng 8 tuần, trong đó:

• Có 68 bệnh nhân dùng Omeprazole hàm lượng 20mg.
• Có 69 bệnh nhân dùng Lansoprazole hàm lượng 30mg.
• Có 69 bệnh nhân sử dụng Pantoprazole hàm lượng 40mg.
• Có 68 bệnh nhân sử dụng Esomeprazole hàm lượng 40mg.

Các bệnh nhân đều được dùng thuốc 1 liều duy nhất vào buổi sáng. Những thay đổi hàng ngày về triệu chứng ợ nóng và trào ngược Acid trong 7 ngày đầu tiên dùng thuốc được đánh giá bằng thang điểm sáu gồm:

• 0: Không triệu chứng.
• 1: Triệu chứng nhẹ.
• 2: Các triệu chứng từ nhẹ đến trung bình.
• 3: Các triệu chứng ở mức trung bình.
• 4: Các triệu chứng ở mức trung bình đến nặng.
• 5: Các triệu chứng ở mức độ nghiêm trọng.

Kết quả: Tình trạng ợ chua ở bệnh nhân điều trị bằng Esomeprazole giảm nhanh hơn so với bệnh nhân dùng các hoạt chất PPI khác. Chứng ợ chua khỏi hoàn toàn cũng nhanh hơn ở những bệnh nhân được điều trị bằng Esomeprazole trong 5 ngày so với Omeprazole, Lansoprazole, Pantoprazole. Không có sự khác biệt đáng kể giữa bốn nhóm về tỷ lệ chữa khỏi bệnh viêm thực quản trào ngược qua nội soi ở tuần thứ 8.

Kết luận: Esomeprazole có hiệu quả hơn Omeprazole, Lansoprazole, Pantoprazole trong việc giảm nhanh các triệu chứng ợ nóng và triệu chứng trào ngược Acid ở bệnh nhân viêm thực quản trào ngược.

So sánh hiệu quả của Lansoprazole và Omeprazole

Helicobacter pylori (Hp) là một trong những vi sinh vật gây bệnh phổ biến nhất trên thế giới và nguyên nhân chủ yếu gây ra viêm loét dạ dày. Các nhà nghiên cứu Nan Gao, Su Yan, Bingxin Chen đã thực hiện một thử nghiệm nhằm so sánh hiệu quả Lansoprazole và Omeprazole trong điều trị cho bệnh nhân lớn tuổi bị HP dạ dày.

Nghiên cứu này được thực hiện tại Khoa Tiêu hóa, Bệnh viện trực thuộc đầu tiên của Đại học Soochow. Đối tượng nghiên cứu là một trăm mười bệnh nhân lớn tuổi bị viêm loét dạ dày có Hp dương tính nhập viện từ tháng 1 năm 2019 đến tháng 5 năm 2020.

Trong đó nhóm đối chứng được điều trị bằng Omeprazole kết hợp với kháng sinh và nhóm quan sát được điều trị bằng Lansoprazole kết hợp với kháng sinh.

Kết quả được đánh giá trên các tiêu chí: Mức độ pH của dịch dạ dày, interleukin-1 (IL-1), interleukin-8 (IL-8), yếu tố hoại tử khối u-α (TNF-α) và protein sốc nhiệt-70 (HSP-70) .

Kết quả: Tổng tỷ lệ hiệu quả và tỷ lệ tiệt trừ Hp ở nhóm quan sát cao hơn so với nhóm đối chứng, trong khi tỷ lệ phản ứng bất lợi ở nhóm quan sát thấp hơn so với nhóm đối chứng. Sau khi xử lý, giá trị pH của dịch vị và HSP-70 ở nhóm quan sát cao hơn so với nhóm chứng, trong khi IL-1, IL-8 và TNF-α thấp hơn so với nhóm chứng. Cấu trúc mô tái tạo niêm mạc xung quanh vết loét ở nhóm quan sát tốt hơn so với nhóm đối chứng.

Kết luận: Hiệu quả chung của Lansoprazol kết hợp kháng sinh trong điều trị viêm loét dạ dày có Hp dương tính ở người cao tuổi tốt hơn so với Omeprazol kết hợp kháng sinh.

Các thuốc thuộc nhóm PPI được dùng nhiều trong điều trị cho bệnh nhân bị trào ngược dạ dày thực quản, viêm thực quản tăng bạch cầu ái toan, nhiễm Helicobacter pylori, bệnh loét dạ dày và dự phòng chảy máu dạ dày do sử dụng các thuốc chống viêm thuộc nhóm NSAID hoặc Glucocorticoid. Tất cả các PPI đều có cùng một cơ chế tác dụng là ức chế men H+K+ATPase. Tuy nhiên, giữa các PPI có sự khác nhau về các tính chất dược lý, điều này đã tạo nên sự khác biệt về hiệu quả lâm sàng.

Tài liệu tham khảo

1.Effects of lansoprazole and omeprazole Combined With Antimicrobial Agents on Gastric Juice pH and Inflammatory Factors in Elderly Patients With Hp Positive Gastric Ulcer, nguồn NCBI, tác giả Nan Gao, Su Yan, Bingxin Chen truy cập ngày 14/5/2023.

2.Comparative study of omeprazole, lansoprazole, pantoprazole and esomeprazole for symptom relief in patients with reflux esophagitis, nguồn NCBI, tác giả Ri-Nan Zheng, truy cập ngày 14/5/2023.

3.Effective and safe proton pump inhibitor therapy in acid-related diseases – A position paper addressing benefits and potential harms of acid suppression, nguồn NCBI, tác giả Carmelo Scarpignato, Luigi Gatta, Angelo Zullo, Corrado Blandizzi, truy cập ngày 14/5/2023.