Cách dẫn thuốc qua da và tăng cường thuốc thấm vào da

Tác giả Bác sĩ Hoàng Văn Tâm

Bài viết Cách dẫn thuốc qua da và tăng cường thuốc thấm vào da được trích trong chương 1 sách Chăm sóc da trọn đời, Nhà xuất bản Đại học Quốc gia Hà Nội.

1. CÁCH THỨC THUỐC QUA DA

Thông thường, để thuốc thấm vào trong da một cách tự nhiên thì phải đủ 2 tính chất: trọng lượng phân tử < 500 Daltons và không ưa nước. Với thuốc có trọng lượng phân tử cao hơn hoặc ưa nước cần phải có các biện pháp đưa thuốc qua da bằng hóa học, vật lý.

Thuốc qua da bằng 3 con đường:

• Xuyên qua khoảng gian bào: cho thuốc ưa dầu, không phân cực đi qua lớp lipid gian bào.
• Xuyên qua các tế bào: cho phép các thuốc ưa nước và phân cực
• Qua phần phụ của da: tuyến bã, tuyến mồ hôi. Đây là con đường quen thuộc và phổ biến của các thuốc bôi hiện đại.

2. CÁC CÁCH TĂNG CƯỜNG THUỐC THẤM VÀO DA

Có 2 cách chính là dùng các chất hóa học hay thụ động (chemical/ passive methodologies) và dùng cơ học hay chủ động (physical/active methodologies).

Cách dùng các chất hóa học gồm: sử dụng chất hóa học (chemical enhancers) như rượu, sulfoxides, azone, pyrrolidones, dầu thiết yếu, terpenes, terpenoids, acid béo, nước và urea… hoặc tối ưu hóa dẫn thuốc như liposomes, nanoparticles, tiền thuốc… Cách dùng này có ưu điểm là dễ thực hiện. Tuy nhiên, có các nhược điểm như: kích ứng, thuốc thấm qua da chậm.

Cách dùng vật lý gồm: thiết bị phát nhiệt như laser, RF; dùng dòng điện như điện di, điện chuyển ion; cơ học như tiêm, lăn kim; biện pháp khác như siêu âm, máy tiêm thuốc không dùng kim… Ưu điểm của phương pháp này là dẫn thuốc qua da nhanh chóng. Tuy nhiên, đây là phương pháp xâm lấn, cần phải đầu tư máy móc.

3. ĐIỆN DI ION (IONTOPHORESIS)

3.1.  Cơ chế

Điện di sử dụng dòng điện liên tục, hiệu điện thế thấp giúp dẫn các thuốc có phân cực âm dương vào trong da. Hai thông số quan trọng trong điện di đó là cường độ dòng điện và thời gian điện di. Thông thường, cường độ dòng điện trong các máy điện di từ 1-5 mA. Cường độ dòng điện càng cao bệnh nhân càng cảm thấy bị tê nhiều.

Điện di có 2 cực (-) và (+), 1 cực sẽ gắn vào lưng bệnh nhân, 1 cực tiếp xúc với vùng da cần điều trị. Nếu thuốc mang điện tích âm thì cực của vùng da cần điều trị cũng phải mang điện tích âm để 2 cực cùng điện tích đẩy nhau thì thuốc vào cơ thể dễ hơn. Ví dụ L-ascorbic acid (LAA) mang điện tích âm vì thế dùng cực âm để đẩy thuốc vào da. Các chất giảm đau, corticoid, salicylic  mang điện âm, lidocain và hyaluronidase mang điện dương.

3.2.  Hiệu quả

Trong dẫn vitamin C:

• Trong nghiên cứu của Xu và cộng sự sử dụng serum LAA 23.8% ngày 1 lần trong 2 tuần + điện di. Sau 2 tuần 16/20 bệnh nhân giảm 2-3 điểm lão hóa da, ngoài ra, thuốc còn có tác dụng giảm đỏ, giảm nếp nhăn mảnh, làm sáng da.
• Trong nghiên cứu của Chang-Hun Huh sử dụng MAP phối hợp với điện di để điều trị bệnh rám má: sau 12 tuần điểm tăng sắc tố của nhóm điện di MAP giảm so với nhóm điện di giả dược. Tác dụng phụ hay gặp là châm chích do điện (21%). Trong thử nghiệm này tác giả dùng dòng điện 5 mA trong 6 phút.

Gây tê lidocain tại chỗ: các tác giả thường dùng liều 4 mA trong 10 phút (40 mA/phút) với lidocain 2% để gây tê trước khi làm thủ thuật. Chỉ cần sau 10 phút thuốc tê này đã khởi phát tác dụng (bình thường khi bôi tê cần 60-120 phút mới có tác dụng). Với nồng độ cao hơn như lidocain 10% có thể sử dụng liều thấp hơn (10-20 mA/phút).

Ngoài ra, điện di còn dùng để dẫn thuốc fentanyl giúp giảm đau chủ động cho bệnh nhân.

4. SIÊU ÂM DẪN THUỐC (SONOPHORESIS)

4.1.  Cơ chế của siêu âm

Siêu âm có tần số 20 kHz-16 MHz, cường độ cao nhất 14 W/cm². Khi siêu âm tạo 2 hiệu ứng: nhiệt và tạo bóng khí.

Hiệu ứng nhiệt: khi sóng siêu âm qua da sẽ bị hấp thụ và sinh nhiệt. Với tần số thấp 20 kHz có thể tăng nhiệt độ của da lên khoảng 20 độ. Khi nhiệt độ da tăng lên làm tăng tính thấm của da, vì thế hấp thụ thuốc tốt hơn. Các mô có tỉ lệ collagen cao như gân, dây chằng… có tác dụng hấp thu sóng siêu âm cao hơn. Tần số càng cao cho hiệu ứng nhiệt càng cao: tần số 3 MHz có tác dụng sinh nhiệt cao hơn 1 MHz khoảng 3 lần.

Hiệu ứng tạo bóng khí: khi sóng siêu âm phát ra sẽ tạo ra các bóng khí có kích thước khác nhau (siêu âm có tần số thấp tạo ra các bóng khí to hơn tần số cao, vì thế các phân tử có kích thước lớn nên sử dụng siêu âm tần số thấp để đưa vào da), các bóng khí lan tỏa tạo lỗ trên màng tế bào làm tăng tính thấm của tế bào. Khi chúng ta dừng siêu âm các bóng khí này sẽ đóng lại.

4.2.  Các thông số của siêu âm

Tần số siêu âm: tần số thấp 20-100 kHz, trung bình từ 100-700 kHz, cao > 7 MHz (thường dùng nhất 1-3 MHz). Tần số siêu âm càng cao thì độ đâm xuyên càng giảm, ví dụ 1 MHz có thể đâm sâu 5 cm, trong khi 3 MHz chỉ đâm sâu được 1-2 cm. Tần số siêu âm càng cao thì khả năng sinh nhiệt càng lớn: ví dụ khi dùng tần số 1 MHz cường độ cao 1.5-2.5 W/cm² sẽ tạo ra cảm giác ấm sau 2-3 phút trong khi dùng tần số 3 MHz chỉ cần liều 0.5 W/cm² là đủ.

Cường độ siêu âm: liều thấp: 1-0.5 W/cm², trung bình 0.5-1.5 W/cm², cao 1.5-2.5 W/cm².

Thời gian điều trị: ngắn: 3-5 phút, trung bình 5-15 phút, dài: 15-20 phút. Nếu kích thước vùng điều trị lớn có thể dùng thời gian điều trị dài, vùng điều trị nhỏ sử dụng thời gian điều trị ngắn hơn.

Chế độ siêu âm (duty cycles): liên tục (continuous mode) dùng trong trường hợp muốn tác dụng nhiệt là chủ yếu, chế độ siêu âm xung (pulse mode) sử dụng để phát huy tác dụng cơ học (tác dụng tạo bóng khí). Hay dùng chế độ 10 % (0.1 giây bật, 9 giây tắt), 50% (0.5 giây bật, 0.5 giây tắt).

4.3.  Cách siêu âm thuốc qua da

Khoảng cách giữa đầu siêu âm và da (thông thường 0-4 cm). Khoảng cách càng gần thì cường độ siêu âm càng cao.

Chất dẫn truyền siêu âm: để siêu âm vào da được tốt (tránh hiện tượng phản xạ) cần có chất dẫn truyền siêu âm giữa da và đầu siêu âm, thường dùng là thuốc, chất dẫn như chất bề mặt. Với tần số siêu âm thấp nên sử dụng chất dẫn truyền dạng dung dịch, còn tần số siêu âm cao nên dùng chất dẫn truyền dạng gel.

Hai phác đồ siêu âm:

• Siêu âm trước sau đó dùng thuốc (chỉ làm tăng tính thấm của da), hoặc siêu âm và sử dụng thuốc đồng thời (vừa tăng tính thấm của da, vừa tạo hiện tượng đối lưu làm thuốc hấp thu tốt hơn).
• Với tần số siêu âm cao thường dùng phác đồ đồng thời. Tuy nhiên, với tần số thấp hay dùng phác đồ siêu âm trước: vì tần số thấp làm tăng tính thấm của da tốt hơn tần số cao nên có thể không cần cơ chế đối lưu. Khi sử dụng siêu âm trước cần thời gian siêu âm ngắn khoảng 10 giây trong khi tần số cao cần thời gian dài hơn. Siêu âm khi sử dụng đồng thời với thuốc có thể làm tăng giáng hóa thuốc gây mất tác dụng.

Phối hợp siêu âm với điện di và điện chuyển ion: thường dùng siêu âm tần số thấp trước, sau đó sử dụng điện di với hiệu điện thế thấp cho hiệu quả gây tê và giảm đau cao của lidocain.

Các thuốc thường dùng trong siêu âm: thuốc có trọng lượng phân tử thấp thường dùng với siêu âm tần số cao như corticoid bôi, NSAIDs. Dưỡng ẩm như lô hội, lidocain, retinoids, vitamin C… thường hay sử dụng với tần số siêu âm thấp.

4.4.  Tác dụng phụ

Phù nề, đau, ù tai: tác dụng phụ tăng với cường độ siêu âm và mất đi nhanh sau khi ngừng siêu âm. Ngoài ra, có thể thấy vùng da siêu âm ấm hay nóng lên.

4.5.  Một số nghiên cứu sử dụng siêu âm dẫn thuốc

Geoffrey điều trị 6 bệnh nhân lão hóa da bằng LAA phối hợp với siêu âm dẫn thuốc tần số thấp 20 kHz 1 tháng 1 lần cho thấy sau 3-5 tháng nhóm phối hợp với siêu âm hiệu quả cao hơn nhóm không dùng siêu âm.

Trong nghiên cứu của Yu-Tsung trên 23 bệnh nhân rám má, tăng sắc tố sử dụng laser ND-YAG phối hợp LAA 20% ngay sau laser + siêu âm 1 MHz, cường độ 2 W/cm², thời gian là 12 phút. Sau 5 lần sử dụng 21/23 bệnh nhân đạt hiệu quả từ tốt trở lên, chỉ có 1 bệnh nhân xuất hiện tăng sắc tố sau laser (mất đi sau 1 tháng dùng HQ).

Một nghiên cứu khác của tác giả Zhou cũng dùng tần số 1 MHz, cường độ 5 W/cm² + LAA  20% cũng cho hiệu quả tốt. Từ các nghiên cứu trên chỉ ra rằng sử dụng tần số khoảng 1 MHz, cường độ 0.5-1.5 W/cm², thời gian khoảng 10 phút cho hiệu quả cao khi phối hợp với vitamin C. Những năm gần đây, việc sử dụng siêu âm với tần số thấp đang được nghiên cứu, có thể một vài năm nữa xu hướng này sẽ được dùng nhiều hơn.

Ngoài tác dụng với LAA, siêu âm dẫn thuốc tần số thấp có thể sử dụng đơn độc hoặc phối hợp với điện di để gây tê trong da liễu. Trong nghiên cứu của Egilius và cộng sự khi phối hợp siêu âm tần số thấp, phác đồ siêu âm trước sau đó dùng thuốc tê, tiếp theo dùng điện di với cường độ dòng điện thấp 1 mA trong 2 phút, kết quả cho thấy hiệu quả tê của nhóm phối hợp có tác dụng tương đương nhóm dùng điện di 4 mA trong 10 phút.

5. ĐIỆN CHUYỂN ION (ELECTROPORATION)

Cơ chế: tế bào khi tiếp xúc với dòng điện hiệu điện thế cao, dạng xung sẽ tạo 1 kênh nước ở màng tế bào từ đó thuốc bôi thấm qua dễ dàng hơn. Điện chuyển ion khác với điện di: điện di dùng dòng điện liên tục, hiệu điện thế thấp trong khi điện chuyển dòng điện xung.

Điện chuyển ion được Neumann sáng tạo đầu tiên năm 1982. Kĩ thuật này dùng hiệu điện thế cao (50-500V) trong thời gian ngắn.

Nhược điểm của phương pháp là có thể gây chết tế bào; ảnh hưởng tới thuốc dẫn vào da, đặc biệt làm biến tính peptides và protein; đau, co cơ ở vị trí dùng. Ví dụ điển hình của điện chuyển ion là máy Acthyderm.

6. MESOTHERAPY, KIM NHỎ (MICRONEEDLES)

Tiêm meso sử dụng kim tiêm thông thường để tiêm thuốc vào trong da, tuy nhiên, kĩ thuật này có nhược điểm là đau khi dùng.

Microneedles sử dụng kim có kích thước rất nhỏ và ngắn để đưa thuốc vào trong da. Kĩ thuật này ít xâm lấn, ít đau hơn phương pháp dùng kim thông thường.

6.1.  Các loại microneedles

Loại đầu tiên hay dùng nhất đó là kim đặc (solid), thường sử dụng kim kim loại, kim này khi vào da sẽ để lại lỗ nhỏ trên da từ đó thuốc thấm vào, loại này dễ sử dụng và giá thành rẻ.

Loại thứ hai là kim sẽ bọc thuốc, thuốc sẽ bọc vào kim đặc, giá thành đắt hơn.

Loại thứ ba là kim hòa tan, loại này sau khi vào da sẽ tự tan hết.

Loại cuối cùng là thuốc nằm trong kim và sẽ được đưa vào da qua lỗ rất nhỏ.

Một trong những hãng dùng kim nhỏ để làm đẹp là

6.2.  Độ dài, số lượng kim

Kim có nhiều độ dài khác nhau, kim càng dài càng đau. Thông thường kim dài dưới 1 mm ít đau hơn so với kim có độ dài trên 1 mm. Thông thường microneedles dài dưới 1 mm giảm đau 10-20 lần.

6.3.  Tác dụng phụ

Đau: đau ảnh hưởng bởi độ dài của kim, trong khi số lượng kim ít ảnh hưởng đến đau hơn: số lượng kim tăng 10 lần, đau tăng khoảng 2 lần. Đau ít ảnh hưởng bởi đầu kim tiêm, độ dày, rộng của kim. Với kim nằm trong thuốc đau phụ thuộc vào lượng thuốc ở trong kim, thông thường lượng thuốc > 0,8 ml sẽ đau hơn.

Nguy cơ gãy kim: nguy cơ gãy kim khi kim quá ngắn, hoặc tỉ lệ giữa chiều cao/đáy thấp (thường nhỏ hơn 3). Khi kim bị gãy dễ gây viêm da do dị vật.

Đỏ da sau điều trị: khi kim ngắn hơn 0,1 mm da không bị đỏ, kim càng dài nguy cơ đỏ càng cao, khi kim > 0,55 mm xuất hiện điểm chảy máu tại vị trí dùng. Thông thường, đỏ da sẽ phục hồi từ 30 phút đến 2 tiếng.

Nhiễm khuẩn: kim kim loại dễ gây nhiễm khuẩn hơn.

Độ an toàn của kim hòa tan phụ thuộc vào chất liệu làm kim:

• Thế hệ đầu tiên của kim loại này thường dùng polymer như carboxy-methyl-cellulose (CMC) và polyvinylpyrrolidone (PVP). Kim hoà tan không bị phân hủy sinh học vì thế thường được đào thải qua thận, trọng lượng < 40 kDa là an toàn.
• Thế hệ sau sử dụng polyvinylpyrrolidone (11.1%), polyethylene glycol và cross-linked hyaluronic acid (HA). Những chất này bị phá hủy sinh học sau vài ngày tại da.
• Thông thường những chất liệu của kim hòa tan sẽ gây đỏ da kéo dài hơn so với kim đặc. Tuy nhiên, phương pháp này không gây nhiễm khuẩn và lây nhiễm chéo.

Phản ứng u hạt sau tiêm: mới đây Razieh Soltani-Arabshahi báo cáo 3 trường hợp dùng bút tiêm Dermapen để dẫn serum vitamin C và dưỡng ẩm qua da xuất hiện phản ứng u hạt kèm phản ứng toàn thân như đau khớp, sốt. Phản ứng xuất hiện sau vài ngày tới vài tuần khi dùng thuốc. 2/3 đáp ứng tốt với doxycycline, minocycline uống và corticoid bôi loại nhẹ.

6.4. Một số nghiên cứu được tiến hành sử dụng kim nhỏ

Ji Yeon Hong điều trị 90 bệnh nhân nếp nhăn chân chim. Chia 3 nhóm: nhóm 1 sử dụng kim hòa tan đơn thuần, nhóm 2 sử dụng kim hòa tan + bôi kem chống nhăn chứa adenosine, nhóm 3 dùng adenosine đơn thuần. Kim hòa tan chứa HA 7%, độ dài 0.35 mm, chứa 125 kim trên diện tích 3.8 cm². Kim hòa tan sử dụng miếng dán để qua đêm 2 lần/tuần, kem bôi 2 lần/ngày. Sau 4 tuần nhóm 2 đã cho hiệu quả cao, an toàn, dung nạp tốt.

Nghiên cứu khác tiến hành bởi Kim trên 24 bệnh nhân Hàn Quốc chia 2 nhóm thành 2 nửa mặt: sử dụng kim hòa tan chứa chất dẫn + thuốc LAA ở mặt bên này và kim hòa tan chứa chất dẫn + retinyl retinoate ở mặt bên còn lại. Cả 2 nhóm đều làm giảm nếp nhăn chân chim sau 12 tuần.

Các tác giả Hàn Quốc điều trị 24 bệnh nhân sẩn ngứa bằng cách dùng miếng dán kim hòa tan bằng HA tuần/1 lần để 12 tiếng qua đêm sau đó bôi mometasone 0.1% cream trong 4 tuần cho thấy hiệu quả hơn nhóm dùng thuốc bôi đơn thuần khoảng 1.5 lần.

Dhurat điều trị 100 bệnh nhân rụng tóc hói chia 2 nhóm sử dụng microneedles tuần 1 lần + minoxidil 5% 2 lần/ngày so với nhóm minoxidil 5% 2 lần/ngày đơn thuần. Sau 12 tuần nhóm kết hợp thấy 82% bệnh nhân cải thiện từ 50% trở lên so với chỉ 4.5% nhóm dùng minoxidil đơn thuần.

7. DÙNG THIẾT BỊ NHIỆT, LASER

Thiết bị như laser, RF… giúp tăng thấm thuốc qua da. Hiện tại trên thị trường có nhiều dòng RF, laser cầm tay để điều trị các nếp nhăn tại nhà, giúp dẫn thuốc vào trong da một cách tốt hơn.

Đã có các nghiên cứu chứng minh hiệu quả của các máy nói trên. Tuy nhiên, cơ sở khoa học chưa chắc chắn.

8. DẪN THUỐC QUA DA KHÔNG CẦN DÙNG KIM TIÊM (NEEDLE-FREE INTRADERMAL INJECTION HAY NFII)

Dẫn thuốc qua da bằng cách dùng kim tiêm thông thường có thể gây đau và đây là một trong những rào cản lớn khi tiến hành các thủ thuật da liễu. Có tới 10-20% bệnh nhân sợ không dám dùng kim tiêm. Một trong những giải pháp đưa thuốc qua da đó là dùng hệ thống không cần kim tiêm, từ đó làm giảm đau (hoặc không đau), không chảy máu, ít gây bầm tím… Trên thị trường Việt Nam có các máy như Beaujet… dùng công nghệ khí nén để dẫn thuốc hoà tan được qua da.

NFII có 2 type chính: type cổ điển là spring-loaded jet injector và mới hơn đó là gas-powered jet injector hay pneumatic jet devices tức là dùng khí nén để tạo các lỗ nhỏ trên da từ đó dẫn thuốc vào da được tốt hơn.

Ứng dụng:

• Tiêm tê tại chỗ: đặc biệt tê tại chỗ trong các thủ thuật thẩm mỹ như tiêm botox để giảm mồ hôi tay, khi tê tại chỗ bằng máy áp lực khí nén thuốc tê phát huy gần như lập tức.
• Tiêm trực tiếp botox vào bàn tay, tuy nhiên có một số quan điểm cho rằng khi tiêm bằng máy khí nén gây ảnh hưởng tới kết quả của thủ thuật, lãng phí thuốc tiêm.
• Tiêm corticoid nội tổn thương trong rụng tóc từng mảng, sẹo lồi…
• Tiêm HA để điều trị các nếp nhăn, tiêm cùng với HA để điều trị sẹo lõm, đặc biệt là sẹo lòng chảo chứa các sợi co kéo.
• Tiêm các chất khác như serum vitamin C…

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Benson, H. A. E., Grice, J. E., Mohammed, , Namjoshi, S., & Roberts, M. S. (2019). Topical and transdermal drug delivery: from simple potions to smart technologies. Current Drug Delivery, 16. doi:10.2174/1567201816666190201143457.

2. Waghule T, Singhvi G, Dubey SK, et al. Microneedles: A smart approach and increasing potential for transdermal drug delivery system. Biomedicine & Pharmacothera- py. 2019;109:1249-1258. doi:10.1016/j.biopha.2018.10.078.

3. Vinshtok, , & cassuto, D. (2020). Biochemical and physical actions of hyaluronic acid delivered by intradermal jet-injection route. Journal of Cosmetic Dermatology. doi: 10.1111/ jocd.13674.

4. Barolet D, Benohanian A. Current trends in needle-free jet injection: an update. Clin Cosmet Investig Dermatol. 2018;11:231-238. doi:10.2147/CCID.S162724.

5. Soltani-Arabshahi R, Wong JW, Duffy KL, Powell DL. Facial allergic granulomatous reaction and systemic hypersensitivity associated with microneedle therapy for skin rejuvenation. JAMA Dermatol. 2014;150(1):68-72. doi: 10.1001/jamadermatol. 6955.