Thuốc dán thấm qua da là gì? Các thành phần và kỹ thuật bào chế

Định nghĩa

Là hệ kiểm soát giải phóng thuốc, có phân liều, thuốc được thấm qua da vào vòng tuần hoàn chung. Thuốc dán thấm qua da có tốc độ, thời gian giải phóng dược chất và diện tích bề mặt xác định.

Thuốc dán thấm qua da (TDS) có thể gây tác dụng tại chỗ hoặc tác dụng toàn thân (hệ trị liệu qua da).

Cơ chế giải phóng và thấm thuốc qua da từ hệ TDS

Cấu trúc hóa lý của lớp dược chất của các thuốc TDS thường ở dạng hỗn dịch. Dược chất sẽ được hòa tan từ từ trong lớp này. Dưới dạng phân tử, dược chất vượt qua các lớp polymer, màng kiểm soát và lớp nền dính để đi vào da. Các dược chất tiếp xúc với lớp đầu tiên của da – lớp sừng.

Tại lớp sừng một phần dược chất sẽ tiếp tục được di chuyển xuống lớp da phía dưới ở trung bì và hạ bì. Một phần chúng được gắn trong các khoang và tạo thành kho dự trữ thuốc.

Khi đi xuống lớp trung bì và hạ bị một phần thuốc sẽ được gắn trên các receptor và gây ra tác dụng tại đây, một phần bị chuyển hóa bởi các enzyme và mất hoặc tính. Phần còn lại dược chất di chuyển xuống các mô dưới da và đi vào vòng tuần hoàn chung và tạo ra tác dụng. Các dược chất cần có khả năng bền với các enzyme ở lớp da này.

Cơ chế giải phóng và hấp thu của thuốc dán thấm qua da
Cơ chế giải phóng và hấp thu của thuốc dán thấm qua da

Hình trên mô tả cơ chế giải phóng và hấp thu của các thuốc dán thấm qua da.

Các con đường thấm thuốc qua da: có 2 cách để thuốc thấm qua da là đi qua các khe tế bào (intercellular route) và đi xuyên qua tế bào (transcellular route). Các con đường này đều có các lớp lipid và lớp thân nước đa dạng, do đó muốn thấm qua da dược chất cần có hệ số phân bố dầu nước phù hợp. Không thân nước hoặc thân dầu quá đều không thể qua được.

Các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng giải phóng và hấp thu thuốc của hệ TDS

Các yếu tố về sinh học: như đặc điểm của da, độ tuổi, khả năng cung cấp máu, khả năng chuyển hóa của da. Ngoài ra còn ảnh hưởng bởi sự khác biệt về các vị trí trên da như độ dày, mật độ phần phụ của da và quá trình sừng hóa khác nhau giữa các vị trí này.

Các yếu tố về sinh lý: độ ẩm da, nhiệt độ và pH của da; hệ số phân bố, nồng độ và hệ số khuếch tán của thuốc; khối lượng mol và hình dạng tiểu phân dược chất.

Các yếu về môi trường: như ánh sáng, mùa, ô nhiễm môi trường, nhiệt độ môi trường cũng ảnh hưởng đến độ bền và khả năng thấm của các thuốc dán thấm qua da.

Phân loại

Thuốc dán thấm qua da có các hệ như:

  • Hệ khoang chứa: có lớp dược chất chứa các chất có độ nhớt cao để kiểm soát dược dược chất giải phóng từ từ. Hệ này thường đi kèm với một màng kiểm soát giải phóng.
  • Hệ cốt: có lớp dược chất là các polymer, các tiểu phân dược chất được giam dữ trong các polymer này và việc giải phóng dược chất được diễn ra từ từ.
  • Hệ nhiều lớp: hệ này có đặc điểm có nhiều lớp dược chất để mang các dược chất khác nhau.

Ưu nhược điểm

Ưu điểm

  • Tránh được ảnh hưởng của dịch tiêu hóa, thức ăn với dược chất. Đặc biệt với những dược chất không bền trong đường tiêu hóa, sinh khả dụng thấp
  • Tránh được chuyển hóa qua gan lần đầu
  • Duy trì nồng độ thuốc trong máu trong một thời gian dài, khi bóc miếng dán, tác dụng của thuốc vẫn còn duy trì. Nồng độ thuốc trong máu luôn duy trì trong vùng có tác dụng điều trị nên rất thích hợp cho các bệnh nhân cần dùng thuốc thường xuyên như các bệnh mãn tính: tim mạch, huyết áp, hen suyễn.
  • Sử dụng tiện lợi hơn các dạng thuốc khác (như thuốc tiêm, uống,…) người bệnh có thể tự sử dụng. Dễ dàng định lượng được lượng thuốc đã giải phóng và hấp thụ. Người bệnh cũng không cần sử dụng thuốc nhiều lần trong ngày. Bệnh nhân không phải dậy lúc nửa đêm để dùng thuốc.
  • Thuốc được giải phóng và hấp thu với tốc độ hằng định. Do đó, thuốc dán thấm qua da rất phù hợp với các dược chất có thời gian bán thải ngắn và thời gian tiềm tàng trong đường tiêu hóa kéo dài.

Nhược điểm

  • Thuốc dán thấm qua da chỉ báo chế được với một số dược chất nhất định.
  • Kỹ thuật bào chế phức tạp
  • Cần lựa chọn được tá dược kết dính tốt đồng thời kiểm soát giải phóng dược chất theo yêu cầu và tương thích với các thành phần khác đặc biệt là dược chất.

Các thành phần của thuốc thấm qua da

Dược chất

Tính chất sinh lý của dược chất:

  • Các thuốc nên có khối lượng phân tử nhờ hơn 1000 Dalton
  • Thuốc cần có hệ số phân bố dầu nước thích hợp để có thể đi qua các lớp thân dầu và thân nước của da
  • Thuốc nên có nhiệt độ nóng chảy thấp (dưới 200 độ C)
  • Thuốc có thời gian bán thải ngắn và không gây kích ứng.

Các tính chất dược lý

  • Các thuốc có hoạt lực mạnh, chỉ sử dụng ở liều vài mg/ngày
  • Các thuốc có thời gian bán thải ngắn
  • Thuốc không gây dị ứng hay kích ứng với da
  • Thuốc ổn định khi thấm qua da
  • Liều nên ít hơn 50 mg/ ngày và tối ưu là dưới 10mg/ngày
  • Thuốc không gây kích ứng khi gắn nên các mô dưới da.
  • Thuốc ít bị chuyển hóa trong da
Miếng dán thấm qua da
Miếng dán thấm qua da

Một số dược chất hay được bào chế dưới dạng thuốc dán thấm qua da:

 

Dược chất Tên mẫu Liều Màng kiểm soát giải phóng Hình dạng miếng dán
Clonidine Catapres 364210 0,2 mg/ ngày Chữ nhật
Nitroglycerin Minitran 343964 0.6 mg/ ngày Không Trái xoan
Nitroglycerin Minitran

349021

0.6 mg/ ngày Không Trái xoan
Nitroglycerin Minitran 355366 0.2 mg/ giờ Không Trái xoan
Nitroglycerin Minitran 355367 0.2 mg/ giờ Không Trái xoan
Nitroglycerin Minitran 355368 0.2 mg/ giờ Không Trái xoan
Nitroglycerin Minitran 358362 0.4 mg/ giờ Không Trái xoan
Nitroglycerin Minitran 358363 0.4 mg/ giờ Không Trái xoan
Estradiol Alora 421868 0.05 mg/ ngày Không Chữ nhật
Estradiol Alora 421869 0.1 mg/ ngày Không Chữ nhật
Estradiol Vivelle Dot 411302 0.0375 mg/ ngày Không Chữ nhật
Estradiol Vivelle 411303 0.1 mg/ ngày Không Trái xoan
Estradiol Climara 392171 0.075 mg/ ngày Không Trái xoan
Estradiol/ levonorgestrel climaraPro 416605 0.045/ 0.015 mg/ ngày Không Trái xoan

 

Tá dược

Lớp lưng (backing layer)

Tá dược có khả năng giữ ẩm: polyether và polyester. Các vật liệu này không cho hơi nước thấm qua, giúp chế phẩm không bị khô, nứt nẻ.

Tá dược có khả năng thoát hơi nước: polyvinyl clorid.

Lớp dược chất (matrix/ reservoir)

Hệ cốt: thường sử dụng các polymer có khả năng kiểm soát giải phóng (gel loại I) như eudragit, PVA, PVP, chitosan, HPMC …

Hệ khoang chứa: có thể là gel hoặc các chất lỏng có độ nhớt các như silicon, PEG lỏng (phân tử lượng dưới 400), các gel của các polymer khác như zein, cellulose, polymer của acid acrylic.

Lớp nền dính (adhesive):

Gồm các polymer có khả năng bám dính tốt như acrylate, polyisobutylen và có thể là các silicon như polysiloxan. Lớp nền dính này cần bắt dính, không độc và không gây kích ứng hay dị ứng cho da. Đồng thời chúng cần dễ bóc, không gây đau và không dính bẩn.

Lớp bảo vệ (Removable release Liner / Protective strippable film):

Gồm các vật liệu không thấm như các màng polymer của ethylene vinyl acetate hoặc các phoi nhôm. Cúng có tác dụng bảo vệ và ngăn sự bay hơi của dung môi. Lớp bảo vệ được bóc loại bỏ trước khi được sử dụng.

Màng kiểm soát giải phóng:

Một số biệt dược có thể có thêm các màng kiểm soát giải phóng để có thể giải phóng thuốc theo chương trình đã dự kiến. Lớp này thường được cấu tạo bởi các vật liệu là các co-polyme (ethylene acetat và vinyl acetat). Trong thành phần những chất này có thể có chứa các chất hóa dẻo. Các chất hóa dẻo này làm giảm Tg (nhiệt độ chuyển kính của các polymer) giúp tại nhiệt độ thường lớp màng này vẫn dẻo giai và không bị khô cứng nứt gãy.

Ngoài các tá dược kể trên, thuốc dán thấm qua da có thể chứa các thành phần khác như các chất tăng thấm:

Các chất diện hoạt: như Na-lauryl sulfate, Polyoxyethylene-9-laurylether, muối mật như Na-deoxycholate, Na-glycocholate, Na-taurocholate. Các Chất này giúp xáo trộn chuỗi photpholipid kép, giảm độ nhớt của màng nhầy trên da, và ức chế peptidase nhờ đó thuốc đi qua da dễ dàng hơn.

Các acid béo: acid oleic và các acid béo mạch ngắn. Cơ chế các chất này là làm xáo trộn các chuỗi phospholipid và làm tăng vận chuyển dược chất qua các khe tế bào.

Các Cyclodextrin: a-, b- và g cyclodextrins, Methylated b cyclodextrins. Các chất này vừa tăng vận chuyển xuyên bào và qua khe tế bào.

Các tác nhân tạo phức chelat: các EDTA và các poly acrylate. Các chất này cũng tăng vận chuyển dược chất cả xuyên bào và qua khe tế bào nhờ việc tạo phức với kênh canxi và mở các kênh để đưa dược chất qua

Các polymer tích điện dương: các muối của chitosan, trimethyl chitosan. Giúp tăng vận chuyển chuyển dược chất qua các khe tế bào bằng việc tương tác ion với các nhóm tích điện âm của glycocalix giữa các tế bào.

Quy trình bào chế thuốc dán thấm qua da

Có 2 quy trình bào chế thuốc dán thấm qua da được sử dụng phổ biến là phương pháp đùn và Phương pháp cán.

Phương pháp cán

Thiết bị cán
Thiết bị cán

Sơ đồ thiết bị cán trong bào chế thuốc dán thấm qua da

Chuẩn bị dịch đổ khuôn: chuẩn bị dược chất, dung môi, chất dính, tá dược khác. Hỗn hợp này sẽ được đun chảy hoặc hòa tan, phân tán hoặc ngâm trương nở để tạo hỗn hợp chảy lỏng để sẵn sàng độ khuôn.

Đổ khuôn: dịch đổ khuôn sẽ được đổ trên lớp bảo vệ đang chuyển động nhờ con lăn.

Sấy khô: sau khi được đổ trên lớp bảo vệ, chúng đi qua hệ thống sấy khô, khi đó lớp dược chất và lớp bảo vệ được làm khô và kết dính với nhau.

Cán lớp gáy: lớp gáy được ép lên trên lớp dược chất.

Đóng gói: đóng gói vào bao bì và thực hiện kiểm nghiệm thành phẩm.

Phương pháp đùn

Trộn đồng nhất: các dược chất, dung môi, chất dính và các tá dược khác được trộn đồng nhất với nhau.

Đùn, đun chảy: hỗn hợp này sẽ được đùn nhờ tác dụng của trục xoắn, trục xoắn này đồng thời cũng trộn đều và gia nhiệt để làm lỏng hôn hợp. Hỗn hợp được đùn qua lỗ đùn với kích thước phù hợp.

Cán ép: hỗn hợp được đùng ra sẽ được chuyển đến con lăn và được ép với lớp bảo vệ (được chuyển trên con lăn chuyển động ngược chiều với con lăn chuyển hỗn hợp thuốc). Đồng thời thực hiện kiểm nghiệm bán thành phẩm.

Cán lớp gáy: lớp gáy được cán lên trên lớp dược chất.

Đóng gói: miếng dán được đóng gói vào bao bì và thực hiện kiểm tra thành phẩm.

Thiết bị bào chế thuốc dán thấm qua da
Thiết bị bào chế thuốc dán thấm qua da

Sơ đồ thiết bị bào chế thuốc dán thấm qua da

Các tiêu chuẩn thuốc dán thấm qua da

  • Tính chất: đồng nhất, độ bắt dính và không gây kích ứng
  • Độ đồng đều hàm lượng dược chất
  • Độ đồng đều khối lượng của lớp chứa dược chất
  • Độ đồng đều diện tích
  • Định tính
  • Định lượng
  • Khả năng giải phóng dược chất

Một số công thức thuốc dán thấm qua da

Hệ khoang chứa dược chất

Lớp gáy: polyester

Khoang chứa dược chất:

  • Ketorolac                  24 %
  • Ethanol                     37 %
  • Nước                        35 %
  • Isopropyl myristat    1,1%
  • Hydroxypropylcellulose 0,4%

Màng kiểm soát giải phóng: Vinylacetat- ethylene copolymer

Lớp dính:

  • Polyacrylat
  • Isopropyl myristat 3 %
  • Lớp bảo vệ/ lót: polyethylene

Hệ cốt

Lớp gáy: polyester

Lớp chứa dược chất:

  • Galatamin:                     3 %
  • Ethanol:                         vđ
  • Polyacrylat:                   vđ
  • Isopropyl myristat:        5 %

Lớp lót/ bảo vệ: Fuoropolyme-treated polyeste (ScotchPak® 1022)

Tài liệu tham khảo

  1. Slide bài giảng: “thuốc qua da”- GV. PGS.TS Vũ Thị Thu Giang
  2. Sách “kỹ thuật bào chế và sinh dược học các dạng thuốc”- tập II nhà xuất bản y học.
  3. Link: https://ijpsr.com/bft-article/transdermal-drug-delivery-system-a-review/?view=fulltext#:~:text=Transdermal%20Drug%20Delivery%20System%20(TDDS,rate%20to%20the%20systemic%20circulation.

 

Ngày viết:

Trả lời

Email của bạn sẽ không được hiển thị công khai. Các trường bắt buộc được đánh dấu *