Nhà thuốc Ngọc Anh – Chương 15: Các thuốc Sulfamid – PGS. TS. Nguyễn Đình Luyện, Tiến sĩ: Nguyễn Văn Hải

Nguồn: Sách Kỹ thuật Hóa Dược, tập 2- Bộ môn Công nghiệp Dược – Đại học Dược Hà Nội

Chủ biên: PGS. TS. NGUYỄN ĐÌNH LUYỆN

Đại cương

Sulfamid là những hợp chất mang nhóm sulfamoyl (-SO2NHR), được đưa vào điều trị từ những năm 30 của thế kỷ trước. Việc phát minh ra các sulfamid là một sự kiện hết sức quan trọng của hóa học trị liệu. Mặc dù khoảng 15 năm sau đó, nó bị penicillin và các kháng sinh khác làm lu mờ, nhưng cho đến nay sulfamid vẫn là nhóm thuốc quan trọng, đặc biệt là các sulfamid hạ đường huyết và sulfamid lợi tiểu.

Sulfamid được tổng hợp từ năm 1908 khi người ta muốn đưa nhóm -SO2NH2 vào phân tử azoic để làm tăng độ bền màu khi nhuộm len. Đến năm 1935, khi nghiên cứu về tác dụng sinh học của các phẩm màu azoic, G. Domagk đã phát hiện được tác dụng kháng khuẩn của 4-sulfamoyl-2’,4’-diamino-azobenzene (1).

Dẫn chất này đã được dùng để trị các chứng nhiễm trùng với tên gọi Prontosil. Tại Pháp, Guard cũng đã điều chế được dẫn chất tương tự, có thêm nhóm carboxylic ở vị trí 6′, đưa vào điều trị với tên gọi là Rubiazol (2).

Prontosil (Ị) và Rubiazol (2) chỉ có tác dụng in vivo, không có tác dụng in vitro.

Sau đó, J.Trefouel, E.Nitti và D.Bovet đã tổng hợp nhiều phẩm màu azoic để thử nghiệm và đưa ra kết luận sau:

– Nếu thay phần meta phenylen-diamin trong Prontosil bằng phenol hoặc các nhóm khác thì tác dụng kháng trùng thay đổi không đáng kể.

– Nếu thay phần para-ammo-benzensulfonamid thì tác dụng kháng trùng không còn nữa.

Nhóm tác giả này đã tìm ra tác dụng kháng trùng cả in vitro và in vivo của sulfanylamid (p-amino-benzen sulfonamid):

Năm 1937, Fuller đã chứng minh sulfanylamid được tạo ra từ quá trình chuyển hóa Prontosil và Rubiazol trong cơ thể.

Sự phát hiện ra tác dụng kháng khuẩn của sulfanilamid đã tạo điều kiện cho việc tổng hơp hàng loạt các sulfamid khác nhau. Chỉ trong vòng 30 năm (1935-1965), người ta đã tổng hợp được gần 15.000 hợp chất. Trong đó nhiều hợp chất có tác dụng kháng khuẩn và hàng trăm biệt dược được đưa vào điều trị. Sulfaguanidin (3) là một sulfamid đơn giản, được tổng hợp năm 1940, đến nay vẫn còn được sử dụng.

Trong quá trình sử dụng, đã phát hiện được hai nhóm tác dụng quan trọng của sulfamid: tác dụng hạ đường huyết của các sulfonylurea và tác dụng lợi tiểu của các thiazid. Hiện nay, các sulfamid đóng vai trò quan trọng trong điều trị bệnh tiểu đường và là nhóm thuốc lợi tiểu được sử dụng rộng rãi.

Theo tác dụng dược lý, các sulfamid được chia thành ba nhóm chính:

Sulfamid có tác dụng kháng khuẩn,
Sulfamid hạ đường huyết,
Sulfamid lợi tiểu.

Sulfamid kháng khuẩn

Đại cương

Cơ chế tác dụng

Cơ chế tác dụng kháng khuẩn của các sulfamid là đối kháng tương tranh với acid para-aminobenzoic (PABA) của vi khuẩn do cấu trúc tương tự.

PABA là nguyên liệu tổng hợp acid folic, cấu trúc của acid folic như sau:

Acid folic bị khử hóa thành acid dihydrofolic, tetrahydrofolic. Sau đó tham gia vào quá trình tổng họp protein của vi khuẩn. Sulfamid tương tranh phần PABA để tạo ra một chất tương tự acid folic nhưng không hoạt động sinh học. Do đó nó ức chế sự phát triển của vi khuẩn.

Phân loại

Dựa vào khả năng hấp thu và thải trừ, người tạ chia các sulfamid kháng khuẩn thành 5 nhóm chính:
Nhóm sulfamid hấp thu yếu, tác dụng tại chỗ (nhóm này có duy nhất sulfaguanidin), dùng chữa bệnh đường ruột.
Nhóm sulfamid hấp thụ tốt, thải trừ nhanh (sulfamid nhanh), thời gian bán hủy dưới 10 giờ.
Nhóm sulfamid hấp thu tốt, thải trừ trung bình (sulfamid trung bình), thời gian bán hủy 10-20 giờ.
Nhóm sulfamid hấp thu tốt, thải trừ chậm (sulfamid chậm), thời gian bán hủy 20 – 48 giờ.
Nhóm sulfamid cực chậm, thời gian bán hủy trên 48 giờ. *

Một số sulfamid quan trọng được phân loại trong bảng sau:

Bảng phân loại các sulfamid

Tính chất chung của các sulfamid

Lý tính:
+ Dạng bột hoặc tinh thể trắng, không mùi, vị hơi đẳng + ít tan trong nước, tan trong ancol, tan nhiều trong aceton.
Hoá tính:
+ Có tính chất lưỡng tính:
Tạo muối với acid trên nhóm – NH2.
– Với NaOH tạo muối sulfonimidat natri.
+ Phản ứng của nhóm amin: nhóm amin trong phân tử sulfamid có thể tham gia các phản ứng acyl hoá, oxy hoá, diazo hoá.
+ Phản ứng của nhân benzen:
– Với brom tạo dẫn xuất đibrom ít tan trong nước.

Phương pháp tổng hợp

Phương pháp chung điều chế các suIfamid

Các sulfamid kháng khuẩn được điều chế từ nguyên liệu đầu là anilin qua 4 giai đoạn:

1. Bảo vệ nhóm amin của anilin:
– Acyl hóa anilin (4) tạo dẫn chất iV-acyl-aniliri (5):
– Các nhóm acyl có thể sử dụng là acetyl (CH3CO-), metyl (HCL-) hoặc ethoxycarbonyl (C2H5OCO-). Trong đo dẫn xuất N-acetyl được sử dụng nhiều trong công nghiệp do kinh tế hơn.
3. Amid hóa sulfonyl clorid 6 tạo suli inflamed 7

– Có thể dùng hai phương pháp:

Cho 6 tác dụng trực tiếp với aryl amin 8
cho 6 tác dụng với amoniac, sau đó phản ứng với aryl-halogenid (Ar-X)

4. Thủy phân nhóm bảo vệ (deacyl hóa) thu được các sulfamid tương ứng 11.

Phản ứng thủy phân có thể thực hiện trong môi trường acid haojwc kiềm

Một số phương pháp tổng hợp đặc biệt

Tổng hợp một số dẫn xuấ của Sulfanlimid

Một số sunfamid có cấu trúc đơn giản như: Suffacetamid (12), Sulfacarbamid (13), Sulfathioarbamid (14), Sulfaguanidin (3) được tổng hợp theo sơ đồ dưới đây.

Tổng hơp dẫn xuất của sulfamid chứa dị vòng pyrimdin

Có thể thực hiện bằng hai phương pháp sau:

Tạo dị vòng ngay trên phần guanidin của N-acetyl-benzensulfoguanidin (22) sau đó thủy phân
Tạo dị vòng của các hợp chất oxo với guanidin 23 sau đó ngưng tụ với N-acetyl-benzensulfonyl-clorid (16) và cuối cùng là thủy phân.

Sơ đồ tổng hợp các sulfamid chứa dị vòng Pirimndin

Các Sulfamid kháng khuẩn điển hình

Sulfamid tác dụng tại chỗ thường không tan trong nước và rất ít bị hấp thu qua màng ruột. Nhóm này gồm sulfaguanidin, succinyl-sulfathiazol và phtalyl-sulfathiazol

Sulfaguanidin (3)

Biêt dược: Guanidin
Tên khoa học: P-Aminobenzenusulfonylguanidin
Tính chất: Bột két tinh trắng, ít tan trong nước, tan trong acid vô cơ loãng. Nhiệt độ nóng chảy 190-192 độ C
Công dung: Sulfaguanidin được dùng trong các chứng rói loạn tiêu hóa, ỉa chảy do nhiễm khuẩn. Cách dùng: Uống 6-8g /ngày, chia làm 2,3 lần, thời gian khoảng 5-10 ngày.
Phương pháp tổng hợp: sulfaguanidin được tổng hợp theo phương pháp chung tổng hợp các sulfamid.

Sulfamid hấp thụ tối, thải trừ nhanh, tác dụng ngắn

Các sulfamid nhóm này có thời gian bán hủy không quá 10 giờ.
* Sulfathiazol (24)

Biệt dược: Thiazamide, Cibazol…
Tên khoa học: 4-Amino-N-2-thiazolyl benzenesulfonamide
Công thức: C₉H₉N₃O₂S₂
Tính chất: Bột kết tinh trắng, ít tan trong nước, tan trong alcol, aceton, dung dịch acid và kiềm loãng. Không tan trong cloroform, ether. Nhiệt độ nóng chảy: 202°c.
Công dụng: Sulfathiazol tác dụng chủ yếu trên lậu cầu và tụ cầu khuẩn, được dùng trong các nhiễm khuẩn trên như áp xe, viêm phổi…Liều dùng: Người lớn 2-7g /ngày, chia làm 3-4 lần.
Phương pháp tổng hợp:

* Sulfisoxazol (27)

Biệt dược: Gantrisin, Sulfazin, Sulfoxol, Sulfafurazol…
Tên khoa học: 4-Amino-N-2-thiazolylbenzenesuỉfonamỉd
Công thức: C11H13N3O3S
Tính chất: bột kết tinh trắng hoặc ngà vàng, ít tan trong nước, tan trong dung dịch acid vô cơ và hydroxyd kiềm loãng. Nhiệt độ nóng chảy: 194°c.
Phương pháp tổng hợp

Sulfacetamid (sulfacylum – 12)

Biệt dược: Cetamide, Sodium Sulamyd…
Tên khoa học: N-[(4-Aminopheneyl) sulfonyl] acetamid
Tính chất: Dạng muối Na là bột kết tinh trắng, tan trong nước, ít tan trong ethanol, không tan nhiều dung môi hữu cơ. nhiệt độ nóng chảy: 257 độ C.
Công dụng: Tác dụng trên vi khuẩn do khả năng thấm sâu vào tế bào. Có tác dụng trên virus bệnh mắt hột. Dùng pha dung dihcj nhỏ mắt 10-30%. Dung dịch nhỏ mũi sulfarin gồm sulfacetamid + ephedrin HCL.
Phương pháp tổng hợp:
Phương pháp 1:

Acyl hóa sufanylamid bằng anhydrid acetic, sau đó thủy phân bằng dung dịch NAOH 10%.

Các Sulfamid tác dụng trung bình

Các sulfamid nhóm này hấp thu tốt, thời gian bán hủy 10-24 giờ, thuốc ít bị acetyl hóa trong quá trình chuyển hóa.

Sulfamethoxazol (33)

Biệt dược: Gantanol, Sinomin…

Tên khoa học: 4- Amino-N(5-methyl-3-isoxazolyl) benzenesulfonamid

Công thức: C10H11N3O3S.

Tính chất: Bột kết tinh trắng hoặc trắng ngà, ít tan trong ethanol, ether, không tan trong nước. Tantrong dung dịch hydroxyl kiềm loãng. Nhiệt độ nóng chảy 169-172 độ C.

Công dụng: Tác dụng ngăn cản sinh tổng hợp acid folic, do đó ngăn cản quá trình sinh tổng hợp ARN, AND ở vi khuẩn. Được dùng chủ yếu trong các nhiễm khuẩn đường tiết niệu cấp và mãn. Liều dùng: Người lớn 2g/ngày, chia làm 2 lần.

Sufamethoxazol là mọt trong những sulfamid được sử dụng rộng rãi nhất hiện nay. Dùng phối hợp với trimethoprim với các biệt dược: Bactrimim, Bisepto, Sumertrolim (400mg Suffamethoxazol + 80 mg Trimethoprim).

Phương pháp tổng hợp:

Các Sulfamid tác dụng kéo dài (chậm)

Các nhóm này hấp thu tốt, thải trừ chậm, thới gian bán thải 24-48 giờ, trước đây dùng khá phổ biến nhưng hiện nay ít được sử dụng. Thích hợp trong điều trị nhiễm trùng đường tiết niệu và đường hô hấp do phổ kháng khuẩn rộng và tác dụng kéo dài.

Sufameter (40)

Biệt dược: Suffametin. Bayrena, Berlicid, Dairena.

Tên khoa học: 4-amino-N-(5-methoxy-2-pyrimidinyl)-benzensulfonamid

Công thức: C11H12N4O3S

Tính chất: bột kết tinh trắng, vị đắng, ít tan trong nước, ethanol, ether. Tan trong dung dịch acid và hydroxyd kiềm loãng. Nhiệt độ nóng chảy: 214-216°c

Sulfamethoxypyridazin (43)

Biệt dược: Davosin, Depovernil, Durox, Laderkyn, Quinnoseptyl.
Tên khoa học: 4- Amino-N-(6-methoxy-3-pyridazin) benzeneusuffonamid.

Tính chất: bột kết tinh trắng ngà, vị đắng, rất ít tan trong nước, ethanol. Tan trong dung dịch acid và hydroxyd kiềm loãng. Nhiệt độ nóng chảy: 182-183°c.
Công dụng: dùng trong các nhiễm khuẩn đường niệu, đường hô hấp, viêm ruột, viêm gan, viêm màng não. Liều dùng: người lớn 1g /lần/ngày.
Phương pháp tổng hợp:

– Nguyên liệu 3,6-diclor-pyridazin (44) được tổng hợp từ anhydric maleic và % hydrazine sulfate theo sơ đồ sau:

Các sulfamid tác dụng cực chậm

Các sulfamid nhóm này có thòi gian bán hủy trên 48 giờ. Đây là nhóm sulfamid chứa dị vòng pyridazin hoặc pyrimidin. Hai sulfamid đại diện là Sulfalen (49) thời gian bán hủy 65 giờ và Sulfadoxin (93) thời gian bán hủy 150 giờ.

Được sử dụng trong điều trị sốt rét. Fansidar (500mg sulfadoxin + 25mg pyrimethamin), Metakelíĩn (500mg sulfalen + 25mg pyrimetamin).
* Sulfalen (49)

– Biệt dược: Sulfalene, Kelfizina, Longum, Dalysep, Polycidal

– Tên khoa học: 4-amino-N-(3-methoxy-4-pyrazinyl) benzensulfonamid.

– Công thức:

* Sulfadoxin (53):

Biệt dược: Fanasil, Fanzine…

Tên khoa học: 4-amino-N-(5,6-dimethoxy-4-pyrimidihyl) benzensulfonamid.

Tính chất: bột kết tinh trắng, rất ít tan trong nưởc, ít tan trong ethanol. Tan trong dung dịch acid và hydroxyd kiềm loãng. Nhiệt độ nóng chảy: 198°C

Công thức:

Các Sulfamid lợi tiểu

Khi dùng sulfamid lợi tiểu trong điều trị nhiễm khuẩn, người ta thấy có tác dụng lợi tiểu nhưng không rõ ràng. Nă 1949, Schwartz tiến hành thử nghiệm một hệ thống có tác dụng lợi tiểu sulfanylamid và một số sulfamid kháng khuản khác nhưng tác dụng rất yếu. Chứa nhóm dị vòng 1,3,4-thiadiazol, người ta đã tìm ra acetazolamid và một số dẫ xuất khác có tác dụng lợi tiểu.

Các Sulfamid lợi tiểu nhóm 1,3,-thiadiazol

Công dụng: dùng phòng và điều trị phù do suy tim. Acetazolamid còn có tác dụng hạ nhãn áp nên được dùng chữa thiên đầu thống (trường hợp mãn tính), chuẩn bị phẫu thuật mắt (trường hợp cấp tính). Ngoài ra còn có tác dụng đối với một số dạng động kinh. Liều 250mg/lần, 3-4 lần/ngày.

Phương pháp tổng hợp: Từ thiosemicarbazit cho phản ứng với CS2 trong ethanol có mặt KOH ở 60-70°C thu được 57. Đun 57 ở 120-133°c tạo thành 1,3,4 thiadiazol 58. Acetyl hóa với anhydrid acetic thu được acetyl 59.
Oxy-clor hóa 59 với nước clor cho dẫn xuất sulfonyl clorid 60. Cuối cùng là amid hóa với amoniac cho acetazolamid 56.

Các nhóm thuốc lợi tiểu nhóm Disulfonamid

Các thuốc nhóm Disulfonamid

Công thức:

Diclorphenamid (63)

Biệt dược: Antidrasi, Daranide, Oratrol

Tính chất: Bột kết tinh trắng, rất ít tan trong nước, tan trong hydroxyd kiềm. Nhiệt độ nóng chảy: 239-241°c.

Công dụng: Dùng phòng và điều trị phù do suy tim, ngoài ra do tác dụng hạ nhãn áp nên được dùng chữa thiên đầu thống. Liều 50mg/lần, 3-4 lần/ngày.

Phương pháp tổng hợp

Các thuốc nhóm clorthiazid và dẫn chất

Công thức các dẫn chất của nhóm này như sau:

– Các clorthiazid: Hydroc lorthiazid Hydroflurmethazid Ethiazid Buthiazid Bendroflumethazid

Một số đặc điểm chung:

+ Các dẫn chất chứa fluor có hoạt tính tăng từ 10-25 lần và thời gian tác dụng dài hơn.

+ Các dẫn chất được thế ở Ri và R2 bằng các nhóm thế khác tác dụng tăng hàng trăm lần so với clorthiazid và kéo dài nên chỉ cần uống 1 lần trong ngày.

+ Các dẫn Xuất của clorthiazid và hydroclorthiazid tác dụng tương tự clthiazid nhưng mạnh hơn.

* Hydroclorothiazid (69):

Biệt dược: Aquarius; Diclotride, Hydro-Diuril, H^dmiazideifi

Tên khoa học: 6-Clor-3,4-dihvdro-2H-l,2,4-benzothiadiazin-7-sulfonamide 1,1-dioxide

Tính chất: bột kết tinh trắng, ít tan trong nước, methanol, tan trong hydroxyd kiềm, DMF. Nhiệt độ nóng chảy: 273-275°C.

Công dụng: dùng làm thuốc lợi tiểu. Liều 25-100 ng/ngày. Điều trị bệnh tăng huyết áp, uống liều 25-100mg/ngày.

Phương pháp tổng hợp:

Các nhóm sulfamid lợi tiểu dẫn xuất của acid benzoic

Việc thay thế nhóm -SO2NH2 cua disulfonamid bằng -COOH đã tạo được nhóm sulfamid lợi tiểu dẫn xuất của acid benzoic Các thuốc lợi tiểu điển hình là: loperamid (79), clotalidon (80), íurosemid (81).

* Clopamide (79)

Biệt dược: Adurix, Brinaldix

Tên khoa học: 3-(Aminosulfonyl)-4-clor-N-(2,6-dimethyl-l-pipendinyl) benzamid.

Phương pháp tổng hợp:

* Cloudon (80)

Biệt dược: Clophe Done, Hydro-long, Hydroton, Hygroton

Tên khoa học: 2-clor-5~(1 -hydroxv-3-oxo-ỉ-ỉ indoỉinyl) benzenesulfonamide

Biệt dược: Diural, Lasix, Lasilix, Hydro-rapid, Rosemide, Trofurit, Urex

Tên khoa học: Acid 5-(amỉnosulfonyl)-4-clor-2-[(2-furanylmethyl)-amino]-benzoic.

Tính chất: bột kết tinh trắng, không tan trong nước, tan trong aceton, methanol, tan trong hydroxyd kiềm, DMF. Nhiệt độ nóng cháy: 210°c.

Công dụng: tác dụng mạnh và ngắn (tác dụng tối đa sau 1 giờ và chấm dứt sau 4 giờ). Furosemid ít gây tác dụng ở ống uốn nhưng làm tăng sự lọc ở cầu thận. Tác dụng chính là ở quai Henle, ức chế tái hấp thụ và tăng thải trừ Na , cr. Ức chế men anhydrase carbonic và có thể đối kháng với kích thích tố kháng lợi tiểu ADH (antidiuretic hormon).
Uống 100 – 400 mg/ngày hoặc tiêm bắp hay tĩnh mạch lmg/kg mỗi ngày.
Nhờ tác dụng nhanh, nên được dùng trong bệnh phù cấp tính ở phổi và suy tim cấp tính.
Phương pháp tổng hợp: Furosemid được tổng hợp từ acid 2,4-diclorbenzoic (90). Sulfoclor hóa 90 với acid clorosulfuric, sau đó amid hóa thu được sulfonylamid 91. Cho 91 tác dụng với furfurylamin (92), giai đoạn này xảy ra phản ứng thế nguyên tử clo hoạt tính hơn trên nhân benzen theo cơ chế ái nhân, tạo thành furosemid (81).

Các sulfamid hạ đường huyết

Việc tìm ra các sulfamid hạ đường huyết là một bước ngoặt quan trọng trong việc điều trị bệnh tiểu đường đối với các bệnh nhân thuộc nhóm tiểu đường không phụ thuộc insulin. Những bệnh nhân tiểu đường nhóm này, cơ thể vẫn sản xuất được insulin nhưng không đủ để kiểm soát đường huyết, cần uống sulfamid hạ đường huyết hàng ngày và kết hợp với ăn kiêng để duy trì mức đường huyết cho phép.

Sulfamid hạ đường huyết được Labatier phát hiện vào năm 1942. Hợp chất đầu tiên được sử dụng trong lâm sàng là gliprotiazol (93),

Cơ chế tác dụng của sulfamid hạ đường huyết:

+ Kích thích tuyến tụy tiết ra insulin.

+ Hoạt hóa insulin giúp gan dự trữ glycozen.

+ ức chế men insulinase.

Dựa vào thời gian duy trì tác dụng, người ta chia sulfamid đường huyết thành hai thế hệ.

Thế hệ 1: Carbutamid (94), Tolbutamid (95), Phenbutamid (96), Metabutamid (97), Clopropamid (98), Tolcyclamid (99), Axetohexamid (100), Metahexamid (101),

Phương pháp tổng hợp

Gliburíd

Biệt dược: Diabcta. Daonil. Gliben. Maninil…
Tên khoa bọc: 5-Clor-N-[2-(4-[((cyclohexylannno)carbonylj3mino| sulfonyl) phcnyllethylJ-2-mcthoxybcnzamid].
Tính chất: bột kết tinh trắng, ít tan trung nước.
Nhiệt độ nóng chây: 169-170 độ C.
Công dụng: tác dựng với các thể đái tháo đường vần còn tiết được insulin, thời gian bán hủy ngắn.
Liều dùng: uống 1,25 – 7,5 mg/ngày.

Phương pháp tổng hợp:

Thông Tin Thuốc

Sulfamid là nhóm thuốc gì? Cơ chế và phân loại điều trị

Đại cương