Phòng ngừa và dự phòng nhiễm bệnh do Covid-19 (SARS-CoV-2)

VIỆN Y TẾ QUỐC GIA HOA KỲ
(National Institutes of Health)

CHỦ BIÊN BẢN DỊCH TIẾNG VIỆT:
PGS. TS. Lương Ngọc Khuê
BIÊN DỊCH:
Thạc sĩ Bác sĩ Đào Thị Mỹ Vân.

NHÀ XUẤT BẢN Y HỌC
HÀ NỘI – 2021.

• Thạc sĩ Bác sĩ Lê Sinh Quân: Chuyên viên Phòng Quản lý chất lượng và Chỉ đạo tuyến – Cục Quản lý Khám, chữa bệnh.
• Thạc sĩ Lương Bảo Khánh:Chuyên viên Phòng Quản lý chất lượng và Chỉ đạo tuyến – Cục Quản lý Khám, chữa bệnh.
• Bác sĩ Hà Thái Sơn: Chuyên viên Phòng Quản lý chất lượng và Chỉ đạo tuyến – Cục Quản lý Khám, chữa bệnh.

Tóm tắt khuyến nghị

Ban Hướng dẫn Điều trị COVID-19 (Ban Hội thẩm) khuyến nghị các nhà cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe tuân theo các khuyến nghị từ Ủy ban Tư vấn về Thực hành Tiêm chủng khi sử dụng vaccin SARS-CoV-2 (AI).

Ban Hội thẩm khuyến cáo không nên sử dụng bất kỳ loại thuốc nào để điều trị dự phòng trước phơi nhiễm SARS-CoV-2 (PrEP), ngoại trừ trong một thử nghiệm lâm sàng (AIII).

Ban Hội thẩm khuyến cáo không nên sử dụng hydroxychloroquine để điều trị dự phòng sau phơi nhiễm SARS-CoV-2 (PEP) (AI).

Ban Hội thẩm khuyến cáo không nên sử dụng các loại thuốc khác để điều trị dự phòng sau phơi nhiễm (PEP) cho SARS-CoV-2, ngoại trừ trong một thử nghiệm lâm sàng (AIII).

Xếp hạng các Khuyến nghị: A = Khuyến nghị mạnh mẽ cho tuyên bố; B = Khuyến nghị vừa phải cho tuyên bố; C = Khuyến nghị tùy chọn cho tuyên bố.

Xếp hạng Bằng chứng: I = Một hoặc nhiều thử nghiệm ngẫu nhiên không có giới hạn lớn; IIa = Các thử nghiệm ngẫu nhiên khác hoặc phân tích nhóm con của các thử nghiệm ngẫu nhiên; IIb = Các thử nghiệm lâm sàng đối chứng không ngẫu nhiên hoặc các nghiên cứu thuần tập quan sát; III = Ý kiến chuyên gia.

Các biện pháp phòng ngừa chung

Sự lây truyền SARS-CoV-2 được cho là chủ yếu xảy ra khi tiếp xúc với các giọt bắn đường hô hấp được truyền từ một người nhiễm bệnh sang những người khác trong vòng 2 mét của người đó. Ít phổ biến hơn, có thể xảy ra việc truyền các giọt nhỏ và hạt SARS-CoV-2 trong không khí cho những người ở cách xa hơn 2 mét; trong một số trường hợp hiếm hoi, những người đi qua phòng trước đó đã có người truyền nhiễm ở có thể bị nhiễm bệnh. Nhiễm SARS-CoV-2 do lây truyền các hạt nhỏ trong không khí có xu hướng xảy ra sau khi phơi nhiễm kéo dài (tức là > 15 phút) với người truyền nhiễm đang ở trong một không gian kín với hệ thống thông gió kém.1

Nguy cơ lây truyền SARS-CoV-2 có thể được giảm bớt bằng cách che miệng khi ho và hắt hơi và duy trì khoảng cách ít nhất 2 mét với những người khác. Khi không thể giữ khoảng cách nhất định, việc che mặt có thể làm giảm thêm sự lây lan của các giọt truyền nhiễm từ những người bị nhiễm SARS-CoV-2 sang những người khác. Thường xuyên rửa tay cũng làm giảm nguy cơ nhiễm trùng một cách hiệu quả. 2 Các nhà cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe nên tuân theo các khuyến nghị của Trung tâm Kiểm soát và Phòng ngừa Dịch bệnh (CDC) về kiểm soát nhiễm trùng và sử dụng thiết bị bảo vệ cá nhân (PPE) thích hợp .3 Một cách quan trọng khác để ngăn ngừa nhiễm SARS-CoV-2 là qua tiêm chủng.

Vaccine

Hiện tại, không có vaccin SARS-CoV-2 nào được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm (FDA) chấp thuận. Vào tháng 12 năm 2020, FDA đã ban hành Giấy phép sử dụng khẩn cấp (EUA) cho hai vaccin mRNA, BNT162b2 (Pfizer-BioNTech) 4 và mRNA-1273 (Moderna).5 Vào tháng 2 năm 2021, FDA đã ban hành EUA cho một loại virus adenovirus ở người 26 (Thuốc chủng ngừa vectơ Ad26, Ad26.COV2.S (Johnson & Johnson/Janssen).6 BNT162b2 có thể được sử dụng cho những người từ 12 tuổi trở lên, trong khi mRNA-1273 và Ad26.COV2.S có thể được tiêm cho những người từ 18 tuổi trở lên. Các thử nghiệm lâm sàng cho các loại vaccin này ở các nhóm tuổi trẻ hơn và các thử nghiệm lâm sàng cho các ứng cử viên vaccin SARS-CoV-2 khác hiện đang được tiến hành.7

Trong các thử nghiệm lớn, có đối chứng với giả dược, vaccin mRNA-1273 và BNT162b2 có hiệu quả > 90% để ngăn ngừa COVID-19 có triệu chứng, được phòng thí nghiệm xác nhận và > 95% để ngăn ngừa COVID-19 nghiêm trọng sau khi những người tham gia hoàn thành một loạt hai liều. Liều đơn Ad26.COV2.S vaccin có hiệu quả 66% trong việc ngăn ngừa COVID-19 từ trung bình đến nguy kịch đã được phòng thí nghiệm xác nhận. Các trường hợp nhiễm COVID-19 đã được xác nhận khi có các triệu chứng và kết quả dương tính khi xét nghiệm khuếch đại acid nucleic SARS-CoV-2 (NAAT) . 6,8,9 Dữ liệu mới xuất hiện cho thấy vaccin SARS-CoV-2 được phép sử dụng ở Hoa Kỳ để ngăn ngừa nhiễm trùng, lây truyền và lây nhiễm không có triệu chứng bởi các biến thể hiện đang lưu hành hoặc cấp cứu của SARS-CoV-2.10

Các tác dụng ngoại ý tại chỗ và toàn thân tương đối phổ biến với các loại vaccin này, và chúng đặc biệt phổ biến sau liều thứ hai của vaccin SARS-CoV-2 mRNA. Hầu hết các tác dụng phụ xảy ra trong các thử nghiệm vaccin đều ở mức độ nhẹ hoặc trung bình (nghĩa là chúng không ngăn cản những người được tiêm chủng tham gia vào các hoạt động hàng ngày). Đã có một vài báo cáo về các phản ứng dị ứng nghiêm trọng sau tiêm vaccin SARS-CoV-2, bao gồm các báo cáo hiếm gặp về bệnh nhân bị sốc phản vệ sau khi tiêm vaccin mRNA SARS-CoV-2.6,11

Các báo cáo về các tác dụng ngoại ý sau khi sử dụng vaccin Ad26.COV2.S theo FDA EUA cho thấy có nguy cơ tăng huyết khối do giảm tiểu cầu ở người lớn.6 Tính đến ngày 7 tháng 6 năm 2021, huyết khối kèm giảm tiểu cầu đã được báo cáo xảy ra với tỷ lệ khoảng ba người trên một triệu người được chủng ngừa này ở Hoa Kỳ. 12 Gần như tất cả các báo cáo về tình trạng nghiêm trọng này đều xảy ra ở phụ nữ được tiêm chủng từ 18 đến 49 tuổi. Tác dụng ngoài ý muốn này thậm chí còn hiếm hơn ở phụ nữ ≥ 50 tuổi và nam giới ở mọi lứa tuổi.13 Khởi phát các triệu chứng thường xảy ra trong 3 tuần đầu tiên sau khi tiêm chủng.14-16 Huyết khối có thể xảy ra ở các vị trí không điển hình, bao gồm cả tĩnh mạch não và tĩnh mạch bụng; Ngoài ra, huyết khối chi dưới và thuyên tắc phổi có thể xảy ra. Các báo cáo tương tự từ châu Âu mô tả chứng giảm tiểu cầu và huyết khối tĩnh mạch ở những bệnh nhân đã được tiêm vaccin ChAdOx1 nCoV-19 (Oxford/AstraZeneca), sử dụng vectơ thuộc nhóm Adenovirus của loài tinh tinh. Tỷ lệ huyết khối tĩnh mạch não sau khi tiêm vaccin ChAdOx1 nCoV-19 cao hơn dự kiến so với dân số chung, nhưng thấp hơn tỷ lệ được báo cáo ở người với COVID-19 (42,8 lần xuất hiện trên một triệu người).17,18 Hiệp hội Huyết học Hoa Kỳ và Hiệp hội Tim mạch Hoa Kỳ/Hiệp hội Đột quỵ Hoa Kỳ, Ban lãnh đạo Ban Hội thẩm Đột quỵ Hoa Kỳ đã có công bố những cân nhắc có liên quan đến chẩn đoán và điều trị loại huyết khối giảm tiểu cầu xảy ra ở những người được chủng ngừa Ad26.COV2.S. Những cân nhắc này bao gồm thông tin về việc sử dụng thuốc chống đông máu nonheparin và globulin miễn dịch tiêm tĩnh mạch cho những bệnh nhân này. 19,20 Do mức độ hiếm gặp của hội chứng và yêu cầu điều trị duy nhất, hãy cân nhắc tham khảo ý kiến bác sĩ Huyết học khi điều trị cho những bệnh nhân này. Dữ liệu an toàn vaccin tiếp tục được thu thập.

Phụ nữ mang thai và cho con bú không được đưa vào các thử nghiệm vaccin ban đầu. Một nghiên cứu sử dụng dữ liệu từ ba hệ thống báo cáo an toàn vaccin ở Hoa Kỳ đã báo cáo rằng tần suất các tác dụng ngoài ý muốn ở 35.691 người nhận vaccin được xác định là có thai tương tự như tần suất quan sát được ở những bệnh nhân không mang thai (xem Cân nhắc Đặc biệt khi Mang thai). 7 Trường Cao đẳng Sản phụ khoa Hoa Kỳ đã xuất bản hướng dẫn thực hành về việc sử dụng vaccin SARS-CoV-2 mRNA ở người mang thai và cho con bú, bao gồm hướng dẫn hỗ trợ bác sĩ lâm sàng trong cuộc trò chuyện với bệnh nhân mang thai về nguy cơ và lợi ích.21

CDC đặt lịch tiêm chủng cho người lớn và trẻ em cho Hoa Kỳ dựa trên các khuyến nghị của Ủy ban Tư vấn về Thực hành Tiêm chủng (ACIP). Ban Hướng dẫn Điều trị COVID-19 (Ban Hội thẩm) khuyến nghị các nhà cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe tuân theo các khuyến nghị từ ACIP khi sử dụng vaccin SARS-CoV-2 (AI). ACIP xem xét dịch tễ học bệnh tật, gánh nặng bệnh tật, hiệu lực và hiệu quả của vaccin, tính an toàn của vaccin, chất lượng của các bằng chứng sẵn có và các vấn đề tiềm năng về triển khai tiêm chủng. ACIP cũng đặt ra các ưu tiên về người nhận vaccin trong trường hợp thiếu hụt. Các khuyến nghị về vaccin COVID-19 của ACIP được Giám đốc CDC xem xét và nếu được thông qua, sẽ được công bố dưới dạng khuyến nghị chính thức của CDC trong Báo cáo hàng tuần về bệnh tật và tử vong. 22

CDC đã cung cấp hướng dẫn về cách hoạt động trở lại mà không cần đeo khẩu trang hoặc giữ khoảng cách cho những người đã được tiêm chủng đầy đủ (những người được coi là đã được tiêm chủng đầy đủ 2 tuần sau khi hoàn thành loạt vaccin hai liều hoặc nhận vaccin một liều, chẳng hạn như Ad26.COV2. S vaccin). Cái này hướng dẫn không áp dụng ở những nơi mà luật, quy tắc và quy định của liên bang, tiểu bang, địa phương, bộ lạc hoặc lãnh thổ yêu cầu và các doanh nghiệp hoặc nơi làm việc cá nhân có thể có yêu cầu về mặt nạ riêng.23

Dự phòng trước phơi nhiễm

Ban Hội thẩm khuyến cáo không nên sử dụng bất kỳ loại thuốc nào để điều trị dự phòng trước phơi nhiễm SARS-CoV-2 (PrEP), ngoại trừ trong một thử nghiệm lâm sàng (AIII).

Cơ sở lý luận

Hiện tại, không có tác nhân nào được biết có thể được sử dụng trước khi tiếp xúc với SARS-CoV-2 (tức là PrEP) để ngăn ngừa nhiễm trùng. Các thử nghiệm lâm sàng đang điều tra một số tác nhân, bao gồm emtricitabine cộng với tenofovir alafenamide hoặc tenofovir disoproxil fumarate, hydroxychloroquine, ivermectin, và các chất bổ sung như kẽm, vitamin C và vitamin D. Các nghiên cứu về kháng thể đơn dòng nhắm mục tiêu SARS-CoV-2 đang được phát triển. Vui lòng kiểm tra ClinicalTrials.gov để biết thông tin mới nhất.

Dữ liệu thử nghiệm lâm sàng

Thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng của Hydroxychloroquine để điều trị dự phòng trước phơi nhiễm SARS-CoV-2 trong số các nhân viên chăm sóc sức khỏe

Thử nghiệm ngẫu nhiên mù đôi, có đối chứng với giả dược này được thiết kế để xác định xem liệu hydroxychloroquine 600 mg mỗi ngày có làm giảm tần suất nhiễm SARS- CoV-2 trong khoảng thời gian 8 tuần ở các nhân viên chăm sóc sức khỏe tại bệnh viện hay không. Kết cục chính là tỷ lệ nhiễm SARS-CoV-2 (được xác định bằng xét nghiệm phản ứng chuỗi polymerase sao chép ngược [RT-PCR] trên mẫu bệnh phẩm mũi họng được lấy ở tuần 4 và 8) hoặc sự xuất hiện của các triệu chứng COVID-19. 24

Nghiên cứu dân số

Những người tham gia bao gồm các nhân viên chăm sóc sức khỏe tại hai bệnh viện Philadelphia, những người làm việc ≥ 20 giờ mỗi tuần tại một đơn vị nằm trong bệnh viện, không có tiền sử nhiễm SARS-CoV-2 và không có các triệu chứng giống COVID-19 trong 2 tuần trước ghi danh. Nghiên cứu đã thu nhận các nhân viên trong khoa cấp cứu (ED) và trong các đơn vị điều trị COVID-19 chuyên dụng.

Nghiên cứu loại trừ những người bị dị ứng với hydroxychloroquine và những người bị thiếu hụt glucose-6-phosphate dehydrogenase, bệnh võng mạc hoặc bệnh tim nghiêm trọng.

Kết quả

Nghiên cứu dựa trên tỷ lệ nhiễm giả định là 10% đối với dự kiến bao gồm 100 người tham gia trên mỗi nhóm.

Từ ngày 9 tháng 4 đến ngày 14 tháng 7 năm 2020, tỷ lệ nhiễm SARS-CoV-2 trong cộng đồng đã giảm. Tại thời điểm phân tích tạm thời thứ hai (khi 125 trong số 132 người tham gia đưa ra sự đồng ý được đánh giá cho chỉ tiêu lâm sàng chính), Ban Giám sát An toàn Dữ liệu đã khuyến nghị kết thúc sớm nghiên cứu vì vô ích.

Bốn người tham gia trong mỗi nhóm phát triển nhiễm SARS-CoV-2 (tỷ lệ dương tính là 6,3% ở nhóm hydroxychloroquine so với 6,6% ở nhóm giả dược; P> 0,99). Trên cả hai nhóm, sáu người tham gia đã xuất hiện các triệu chứng của COVID- 19, nhưng không cần nhập viện.

Thử nghiệm huyết thanh đối với immunoglobulin (Ig) M, IgG, và protein nucleocapsid IgG cho thấy kết quả tích cực hơn ở những người tham gia nhóm hydroxychloroquine (bốn người tham gia [7,4%]) so với nhóm giả dược (hai người tham gia [3,7%]), mặc dù sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê (P = 0,40).

Các tác dụng ngoài ý muốn nhẹ phổ biến hơn ở những người tham gia nhóm hydroxychloroquine (45%) so với nhóm giả dược (26%; P = 0,04). Sự khác biệt lớn nhất là tần suất tiêu chảy nhẹ tăng lên ở nhóm dùng hydroxychloroquine.

Tỷ lệ ngừng điều trị tương tự ở nhóm dùng hydroxychloroquine (19%) và nhóm dùng giả dược (16%).

Không có biến cố tim mạch ở cả hai nhóm, cũng như không có sự khác biệt có ý nghĩa về tần suất thay đổi QTc trung bình giữa các nhóm nghiên cứu (P = 0,98).

Hạn chế

Nghiên cứu bị dừng sớm.

Do tỷ lệ nhiễm SARS-CoV-2 thấp trong số những người tham gia, nghiên cứu không đủ khả năng để phát hiện lợi ích dự phòng của hydroxychloroquine.

Dân số nghiên cứu chủ yếu là những người trẻ tuổi, nhân viên y tế khỏe mạnh; do đó, liệu kết quả nghiên cứu có thể áp dụng cho các quần thể khác hay không là điều không chắc chắn.

Diễn giải

Không có lợi ích lâm sàng khi sử dụng hydroxychloroquine 600 mg mỗi ngày trong 8 tuần như PrEP cho nhân viên y tế tiếp xúc với bệnh nhân COVID-19. So với giả dược, hydroxychloroquine có liên quan đến việc tăng nguy cơ xảy ra các tác dụng ngoại ý nhẹ.

Hydroxychloroquine như một biện pháp dự phòng trước phơi nhiễm đối với COVID-19 cho nhân viên chăm sóc sức khỏe:

Một thử nghiệm ngẫu nhiên COVID PREP là một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên mù đôi, có đối chứng với giả dược nhằm điều tra xem liệu hydroxychloroquine 400 mg được dùng một lần hoặc hai lần mỗi tuần trong 12 tuần có thể ngăn ngừa nhiễm SARS-CoV-2 ở nhân viên y tế có nguy cơ phơi nhiễm cao hay không. Kết quả chính là Thời gian tồn tại không có SARS-COV-2. Chẩn đoán SARS-COV-2 được xác định là bị nhiễm SARS-CoV-2 đã được phòng thí nghiệm xác nhận hoặc bị ho, khó thở, khó thở hoặc có hai hoặc nhiều triệu chứng sau: sốt, ớn lạnh, rét run, đau cơ, nhức đầu, đau cổ họng, hoặc rối loạn khứu giác và vị giác mới. Bệnh tương thích với COVID-19 được đưa vào như một kết cục chính ngay cả khi xét nghiệm SARS-CoV-2 PCR không được thực hiện hoặc nếu nó được thực hiện và kết quả là âm tính.25

Nghiên cứu dân số

Những người tham gia nghiên cứu phải làm việc trong khoa Cấp cứu, trong phòng chăm sóc đặc biệt, trong khu bệnh viện COVID-19 chuyên dụng, hoặc với tư cách là người phản ứng đầu tiên; cách khác, họ phải có một bản mô tả công việc bao gồm việc thường xuyên thực hiện các quy trình tạo khí dung.

Những người tham gia đã được tuyển dụng thông qua các nền tảng truyền thông xã hội. Đã nhận được sự đồng ý được thông báo từ xa, và thuốc nghiên cứu đã được chuyển đến những người tham gia bằng nhân viên vận chuyển.

Kết quả

Nghiên cứu được cung cấp dựa trên tỷ lệ dự đoán 10% các trường hợp nhiễm trùng có triệu chứng mới. Các nhà điều tra xác định rằng nghiên cứu cần thu hút 1.050 người tham gia trên mỗi nhóm để có 80% độ mạnh. Tuy nhiên, rõ ràng trước khi có phân tích tạm thời đầu tiên rằng nghiên cứu này sẽ không đạt chỉ tiêu tuyển chọn. Kết quả là, việc đăng ký đã bị dừng lại mà không bị hủy bỏ. Các nhà điều tra cho rằng sự sụt giảm đáng kể trong việc ghi danh là do các báo cáo tiêu cực về tính an toàn của hydroxychloroquine, bao gồm cả cảnh báo từ FDA.

Trong số 1.483 người tham gia được chọn ngẫu nhiên, các đặc điểm cơ bản là tương tự nhau giữa các nhóm nghiên cứu.

Số cá nhân đáp ứng tiêu chí chính của việc xác nhận hoặc nghi ngờ nhiễm SARS-CoV-2 là 39 (7,9%) ở nhóm giả dược và 29 (5,9%) ở cả nhóm một lần và hai lần mỗi tuần nhóm hydroxychloroquine. Trong số 97 người tham gia, chỉ có 17 người được xác nhận là PCR dương tính với SARS-CoV-2.

So với giả dược, tỷ lệ nguy cơ đối với chỉ tiêu lâm sàng chính là 0,72 (KTC 95%, 0,4–1,16; P = 0,18) đối với nhánh hydroxychloroquine mỗi tuần một lần và 0,74 (CI 95%, 0,46–1,19; P = 0,22) đối với nhóm hydroxychloroquine hai lần một tuần.  Không có sự khác biệt đáng kể đối với bất kỳ tiêu chí hiệu quả thứ cấp nào giữa ba nhóm.

Các tác dụng ngoài ý muốn được báo cáo nhiều hơn đáng kể trong các nhóm hydroxychloroquine một lần và hai lần mỗi tuần (các tác dụng phụ xảy ra lần lượt ở 31% so với 36% số người tham gia; P < 0,001 cho cả hai nhóm) so với nhóm dùng giả dược (21% người tham gia). Các tác dụng phụ thường gặp nhất là đau bụng và buồn nôn.

Nồng độ thuốc được đo trong các mẫu máu toàn phần từ một nhóm nhỏ gồm 180 người tham gia đã nhận được hydroxychloroquine. Nồng độ trung bình của hydroxychloroquine cho các nhánh hydroxychloroquine hai lần và một lần mỗi tuần lần lượt là 200 ng/mL và 98 ng/mL; cả hai nồng độ đều thấp hơn đáng kể so với nồng độ hiệu quả đạt 1/2 nồng độ tối đa trong ống nghiệm (EC50) của hydroxychloroquine. Các nhà điều tra lưu ý rằng các mô phỏng được sử dụng để xác định liều hydroxychloroquine cho nghiên cứu đã dự đoán nồng độ thuốc cao hơn nhiều so với mức được quan sát.

Hạn chế

Nghiên cứu đã bị tạm dừng sớm do việc tuyển người tham dự kém; do đó, dân số nghiên cứu không đủ để phát hiện sự khác biệt về kết quả giữa các nhóm nghiên cứu.

Nghiên cứu chỉ đánh giá hoạt động ức chế SARS-CoV-2 của hai liều hydroxychloroquine, cả hai liều đều không đạt được nồng độ vượt quá EC50 trong phòng thí nghiệm.

Chỉ 17,5% người tham gia đáp ứng các tiêu chí nghiên cứu có kết quả xét nghiệm SARS-CoV-2 dương tính; số còn lại có các triệu chứng tương thích với COVID-19 mà không có chẩn đoán xác nhận.

Diễn giải

Hydroxychloroquine 400 mg một lần hoặc hai lần mỗi tuần không làm giảm tỷ lệ nhiễm SARS-CoV-2 đã được ghi nhận hoặc các triệu chứng tương thích với COVID-19 ở những nhân viên y tế có nguy cơ phơi nhiễm cao. Những phát hiện này cho thấy rằng hydroxychloroquine không có hiệu quả đối với SARS-CoV-2 PrEP hoặc liều lượng sử dụng cho PrEP là không tối ưu.

Phòng ngừa sau phơi nhiễm

Ban hội thẩm khuyến cáo không nên sử dụng hydroxychloroquine để điều trị dự phòng sau phơi nhiễm SARS-CoV-2 (PEP) (AI).

Ban Hội thẩm khuyến cáo không nên sử dụng các loại thuốc khác cho SARS- CoV-2 PEP, ngoại trừ trong một thử nghiệm lâm sàng (AIII).

Cơ sở lý luận

Một số thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng đã đánh giá việc sử dụng hydroxychloroquine cho SARS-CoV-2 PEP.26-28 Không có nghiên cứu nào trong số này báo cáo bất kỳ bằng chứng nào về hiệu quả và tất cả đều cho thấy tần suất các tác dụng ngoại ý cao hơn ở những người tham gia nhận hydroxychloroquine so với những người tham gia đối chứng. Kết quả của một số nghiên cứu này được mô tả dưới đây.

Một số tác nhân (ví dụ, kháng thể đơn dòng chống SARS-CoV-2, gammaglobulin hyperimmune, huyết tương dưỡng bệnh, ivermectin, interferon, tenofovir có hoặc không có emtricitabine, vitamin D) hiện đang được điều tra về SARS-CoV-2 PEP. Các thử nghiệm lâm sàng mới nhất đối với SARS-CoV-2 PEP có thể được tìm thấy tại ClinicalTrials.gov.

Dữ liệu thử nghiệm lâm sàng

Cả chloroquine và hydroxychloroquine đều có hoạt tính in vitro chống lại SARS- CoV và SARS-CoV- 2,29,30 Một nghiên cứu thuần tập nhỏ không có nhóm đối chứng gợi ý rằng hydroxychloroquine có thể làm giảm nguy cơ lây truyền SARS-CoV-2 cho những người tiếp xúc gần.31

Thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi, có kiểm soát tại hộ gia đình về Dự phòng sau phơi nhiễm SARS-CoV-2 với Hydroxychloroquine

Một thử nghiệm ngẫu nhiên hộ gia đình, mù đôi, có đối chứng đã đánh giá việc sử dụng hydroxychloroquine làm PEP để ngăn ngừa lây nhiễm SARS-CoV-2. Nghiên cứu được thực hiện tại bảy cơ sở ở Hoa Kỳ từ tháng 3 đến tháng 8 năm 2020. Những người tham gia được tuyển dụng bằng cách sử dụng quảng cáo trực tuyến, phương tiện truyền thông xã hội và giới thiệu từ các bệnh viện, sở y tế và các cá nhân bị nhiễm SARS-CoV- 2 đã được phòng thí nghiệm xác nhận.26 Các hộ gia đình được chọn ngẫu nhiên để nhận hydroxychloroquine 400 mg uống một lần mỗi ngày trong 3 ngày, tiếp theo là hydroxychloroquine 200 mg một lần mỗi ngày trong 11 ngày, hoặc uống acid ascorbic 500 mg một lần mỗi ngày trong 3 ngày, tiếp theo là acid ascorbic 250 mg một lần mỗi ngày trong 11 ngày. Phết dịch cuống mũi giữa được thu thập hàng ngày trong 14 ngày đầu tiên, với tiêu chí chính là nhiễm SARS-CoV-2 đã được PCR xác nhận trong vòng 14 ngày sau khi đăng ký ở những người không bị nhiễm lúc ban đầu.

Nghiên cứu dân số

Những người tham gia đủ điều kiện đã tiếp xúc gần với một người bị nhiễm SARS-CoV-2, bao gồm những người tiếp xúc trong gia đình hoặc những người tiếp xúc gần khác (82%) hoặc nhân viên y tế (18%) chăm sóc người bị nhiễm bệnh mà không mang PPE thích hợp. Những người tham gia phải đã tiếp xúc với một người được chỉ định đã nhận được chẩn đoán nhiễm SARS-CoV-2 trong vòng 14 ngày qua và tiếp xúc với nguy cơ cao với người được chỉ định phải đã xảy ra trong vòng 96 giờ trước đó.

Tuyển dụng bao gồm 829 người tham gia từ 671 hộ gia đình; 407 người tham gia (trong 337 hộ gia đình) nhận được hydroxychloroquine, và 422 người tham gia (trong 334 hộ gia đình) nhận được acid ascorbic.

Kết quả

Tổng số 98 trường hợp nhiễm SARS-CoV-2 được phát hiện trong 14 ngày đầu theo dõi, với tỷ lệ tích lũy tổng thể là 14,3% (CI 95%, 11,5% đến 17%). Năm mươi ba sự kiện (tức là nhiễm SARS-CoV-2 được PCR xác nhận) đã xảy ra ở nhóm hydroxychloroquine và 45 trường hợp xảy ra ở nhóm đối chứng (aHR 1,10; CI 95%, 0,73–1,66; P > 0,20).

Trong các phân tích lập kế hoạch trước, tỷ lệ nguy cơ không khác biệt đáng kể trong các phân nhóm dựa trên loại tiếp xúc, thời gian giữa lần tiếp xúc gần đây nhất và liều đầu tiên của thuốc nghiên cứu, thời gian tiếp xúc, số người tiếp xúc được đăng ký trong hộ gia đình, tình trạng cách ly, chỉ số trường hợp có triệu chứng, hoặc số lượng người lớn hoặc trẻ em trong gia đình.

Các biến cố bất lợi liên quan đến việc sử dụng hydroxychloroquine, bao gồm các triệu chứng tiêu hóa và phát ban, xảy ra ở 112 người tham gia: 66 người (16,2%) ở nhóm hydroxychloroquine và 46 người (10,9%) ở nhóm đối chứng (P = 0,026).

Hạn chế

Có một khoảng thời gian trung bình là 2 ngày giữa thời điểm tiếp xúc gần đây nhất với những người được chỉ định và thời gian các loại thuốc nghiên cứu được sử dụng. Khoảng thời gian trôi đi từ khi tiếp xúc với SARS-CoV-2 đến khi bắt đầu sử dụng hydroxychloroquine có thể ảnh hưởng đến hiệu quả của thuốc dưới dạng PEP.

Phân tích ban đầu đã loại trừ khoảng 10% những người đăng ký đã được chứng minh là bị nhiễm SARS-CoV-2 lúc ban đầu.

Diễn giải

Trong nghiên cứu này, hydroxychloroquine không hiệu quả khi được sử dụng làm PEP cho bệnh nhiễm SARS-CoV-2. Những người tham gia nhận được hydroxychloroquine có nguy cơ bị các tác dụng phụ cao hơn những người nhận được acid ascorbic.

Thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng mù đôi về Hydroxychloroquine như một biện pháp dự phòng sau phơi nhiễm trong những người tiếp xúc với nghề nghiệp hoặc hộ gia đình có nguy cơ cao hoặc rủi ro trung bình

Thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên mù đôi này bao gồm 821 người tham gia tự đăng ký vào nghiên cứu bằng cách sử dụng một cuộc khảo sát dựa trên internet. Những người tham gia được chọn ngẫu nhiên để nhận hydroxychloroquine (hydroxychloroquine 800 mg một lần, tiếp theo là hydroxychloroquine 600 mg từ 6 đến 8 giờ sau đó, và sau đó hydroxychloroquine 600 mg một lần mỗi ngày trong 4 ngày bổ sung) hoặc giả dược. Bởi vì việc đăng ký được thực hiện trực tuyến, các loại thuốc nghiên cứu được gửi đến những người tham gia qua đường bưu điện qua đêm; do đó, hơn 50% người tham gia bắt đầu liều đầu tiên của liệu trình điều trị được chỉ định của họ từ 3 đến 4 ngày sau khi tiếp xúc với SARS-CoV-2.28

Nghiên cứu dân số

Những người tham gia có nguy cơ phơi nhiễm nghề nghiệp cao hoặc trung bình (66% người tham gia) hoặc phơi nhiễm trong gia đình (34% người tham gia) với SARS-CoV-2.

Phơi nhiễm nguy cơ cao được xác định là tiếp xúc một cá nhân bị nhiễm SARS-CoV-2 được xác nhận trong vòng 2 mét trong hơn 10 phút khi không đeo khẩu trang hoặc kính che mắt (87,6% số người tham gia). Phơi nhiễm nguy cơ trung bình được định nghĩa là phơi nhiễm từ cùng một khoảng cách và trong cùng một thời gian khi đeo khẩu trang nhưng không có kính che mắt (12,4% số người tham gia).

Kết quả

Tổng số 107 người tham gia đã phát triển kết quả chính của bệnh có triệu chứng. Bệnh tật đã được xác nhận bằng kết quả dương tính trên xét nghiệm phân tử SARS-CoV-2. Nếu xét nghiệm không có sẵn, những người tham gia được coi là có triệu chứng bệnh nếu họ phát triển một hội chứng liên quan đến COVID-19 tương thích dựa trên tiêu chí CDC.

Do hạn chế tiếp cận với xét nghiệm chẩn đoán phân tử, nhiễm SARS-CoV-2 chỉ được xác nhận ở 16 trong số 107 người tham gia (15%). Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về tỷ lệ kết cục chính (bệnh có triệu chứng) giữa nhóm dùng hydroxychloroquine và nhóm dùng giả dược (tương ứng là 11,8% so với 14,3%; P = 0,35).

Có nhiều tác dụng ngoài ý muốn hơn ở nhánh hydroxychloroquine (chủ yếu là buồn nôn, tiêu lỏng và khó chịu ở bụng), và không có tác dụng phụ nghiêm trọng hoặc rối loạn nhịp tim ở cả hai nhánh.

Hạn chế

Hầu hết những người tham gia đã không bắt đầu liệu pháp được chỉ định cho đến ít nhất 3 ngày sau khi tiếp xúc với SARS-CoV-2.

Chỉ 15% số người tham gia đạt được kết quả chính bị nhiễm SARS-CoV-2 được xác nhận bằng chẩn đoán phân tử.

Những người tham gia nghiên cứu còn trẻ (tuổi trung bình là 40 tuổi) và có nguy cơ mắc COVID-19 nghiêm trọng tương đối thấp.

Diễn giải

Không có sự khác biệt về tỷ lệ COVID-19 có triệu chứng quan sát được giữa những người tham gia dùng hydroxychloroquine 600 mg một lần mỗi ngày và những người dùng giả dược. Mặc dù hydroxychloroquine 600 mg mỗi ngày có liên quan đến tần suất gia tăng các tác dụng phụ, nhưng các tác dụng phụ chủ yếu là nhẹ.

Thử nghiệm ngẫu nhiên theo cụm về Dự phòng sau phơi nhiễm SARS-CoV-2 với hydroxychloroquine

Thử nghiệm ngẫu nhiên theo cụm nhãn mở này bao gồm 2.314 trường hợp tiếp xúc không có triệu chứng của 672 trường hợp COVID-19 ở Tây Ban Nha.27 Những người tham gia có liên quan đến dịch tễ học với một trường hợp COVID-19 dương tính với PCR được xác định là các nhóm nghiên cứu (gọi là nhẫn). Tất cả các địa chỉ liên hệ trong một nhẫn đồng thời được ngẫu nhiên hóa theo cụm theo tỷ lệ 1:1 tỷ lệ với nhóm chứng (chăm sóc thông thường) hoặc nhóm can thiệp (hydroxychloroquine 800 mg x 1 lần/ngày trong 1 ngày, tiếp theo là hydroxychloroquine 400 mg x 1 lần/ngày trong 6 ngày). Những người tham gia đã được thông báo về nhóm nghiên cứu được phân bổ của họ sau khi được ngẫu nhiên vào nhóm can thiệp hoặc nhóm kiểm soát và ký vào mẫu đồng ý.

Kết quả chính là khởi phát COVID-19 được phòng thí nghiệm xác nhận, được xác định là kết quả dương tính khi xét nghiệm SARS-CoV-2 PCR và có ít nhất một trong các triệu chứng sau: sốt, ho, khó thở, đau cơ, nhức đầu, đau cổ họng, rối loạn khứu giác và vị giác mới hoặc tiêu chảy. Kết quả thứ cấp là khởi phát nhiễm trùng SARS-CoV-2, được định nghĩa là kết quả xét nghiệm PCR SARS-CoV-2 dương tính hoặc có bất kỳ triệu chứng nào tương thích với COVID-19. Một kết quả phụ bổ sung là huyết thanh trở nên dương tính ở Ngày 14.

Nghiên cứu dân số

Những người tham gia nghiên cứu là nhân viên chăm sóc sức khỏe hoặc viện dưỡng lão (60,3%), những người tiếp xúc trong gia đình (27,1%), hoặc cư dân viện dưỡng lão (12,7%), những người được ghi nhận đã trải qua hơn 15 phút trong vòng hai mét với người có PCR dương tính với SARS-COV-2 trong vòng 7 ngày trước khi ghi danh.

Các đặc điểm cơ bản của những người tham gia là giống nhau giữa hai nhóm nghiên cứu, bao gồm bệnh đi kèm, số ngày tiếp xúc với SARS-CoV-2 trước khi đăng ký và phân nhóm ngẫu nhiên, và loại tiếp xúc.

Kết quả

Tổng số 138 người tham gia nghiên cứu (6,0%) phát triển nhiễm SARS-CoV-2 có triệu chứng, được xác nhận bằng PCR. Không có sự khác biệt thống kê về tỷ lệ nhiễm trùng được xác nhận giữa nhóm hydroxychloroquine và nhóm chứng (tương ứng là 5,7% so với 6,2%; tỷ lệ rủi ro HR 0,86; CI 95%, 0,52–1,42).

Không có sự khác biệt thống kê giữa các nhóm nghiên cứu về tỷ lệ COVID-19 có được PCR xác định hoặc có triệu chứng tương thích, tổng thể là 18,2% (18,7% ở nhóm hydroxychloroquine so với 17,8% ở nhóm đối chứng; tỷ lệ rủi ro 1,03; KTC 95%, 0,77–1,38).

Không có sự khác biệt thống kê giữa các nhóm về tỷ lệ dương tính với SARS- CoV-2 IgM và/hoặc IgG (14,3% ở nhóm hydroxychloroquine so với 8,7% ở nhóm đối chứng; tỷ lệ rủi ro HR1,57; CI 95%, 0,94 –2,62).

Tỷ lệ bệnh nhân ở nhóm dùng hydroxychloroquine gặp phải các tác dụng ngoài ý muốn (56,1%) nhiều hơn so với nhóm chứng (5,9%), mặc dù hầu hết các tác dụng ngoài ý muốn đều nhẹ. Các tác dụng ngoại ý thường gặp bao gồm các biến cố đường tiêu hóa, rối loạn hệ thần kinh, đau cơ, mệt mỏi và khó chịu. Không có tác dụng phụ nghiêm trọng nào được cho là do thuốc nghiên cứu.

Hạn chế

Nghiên cứu thiếu bộ so sánh giả dược, có thể có tác động đến báo cáo an toàn.

Dữ liệu về mức độ tiếp xúc với các trường hợp đầu hệ còn hạn chế.

Đối với > 50% số người tham gia nghiên cứu, thời gian từ khi tiếp xúc với trường hợp đầu hệ đến khi chọn ngẫu nhiên là ≥ 4 ngày.

Diễn giải

Chế độ hydroxychloroquine được sử dụng cho phòng ngừa sau phơi nhiễm trong nghiên cứu này không ngăn ngừa nhiễm SARS-CoV-2 ở những người khỏe mạnh tiếp xúc với một trường hợp PCR dương tính.

Ivermectin

Nồng độ cao của ivermectin đã được chứng minh là có thể ức chế sự nhân lên của SARS-CoV-2 trong ống nghiệm.32,33 Dữ liệu dân số cũng chỉ ra rằng việc sử dụng hàng loạt hóa trị liệu dự phòng cho các bệnh nhiễm ký sinh trùng trên toàn quốc, bao gồm cả việc sử dụng ivermectin, có liên quan đến tỷ lệ mắc bệnh thấp hơn của COVID-19. 34 Tại thời điểm này, rất ít thử nghiệm lâm sàng đánh giá tính an toàn và hiệu quả của ivermectin đối với phòng ngừa trước và sau phơi nhiễm với SARS-CoV-2. Mặc dù một số nghiên cứu đã báo cáo các kết quả có khả năng hứa hẹn, nhưng các phát hiện bị hạn chế bởi thiết kế của các nghiên cứu, kích thước mẫu nhỏ của chúng và thiếu các chi tiết liên quan đến tính an toàn và hiệu quả của ivermectin. Kết quả của những thử nghiệm này được mô tả dưới đây.

Trong một nghiên cứu can thiệp mô tả, không kiểm soát trên 33 người tiếp xúc với bệnh nhân nhiễm SARS-CoV-2 đã được phòng thí nghiệm xác nhận, không có trường hợp nhiễm SARS-CoV-2 nào được xác định trong vòng 21 ngày kể từ khi bắt đầu sử dụng ivermectin cho nhóm phòng ngừa sau phơi nhiễm. 35 Một thử nghiệm ngẫu nhiên nhãn mở điều tra ivermectin dự phòng (cùng với các biện pháp bảo vệ cá nhân [PPM]) ở nhân viên y tế (như phòng ngừa trước phơi nhiễm-PrEP) hoặc tiếp xúc trong gia đình (như phòng ngừa sau phơi nhiễm-PEP) tiếp xúc với bệnh nhân có SARS-CoV-2 đã được phòng thí nghiệm xác nhận. Tỷ lệ nhiễm SARS-CoV-2 ở những người tham gia được sử dụng ivermectin thấp hơn so với những người tham gia đối chứng chỉ sử dụng biện pháp bảo vệ cá nhân. Tuy nhiên, nghiên cứu không cung cấp dữ liệu về đặc điểm của những người tham gia nghiên cứu, loại phơi nhiễm hoặc cách xác định chỉ tiêu lâm sàng.36 Cuối cùng, trong một nghiên cứu bệnh chứng nhỏ ở nhân viên y tế tiếp xúc với SARS-CoV-2, 186 người tham gia bị nhiễm với 186 đối chứng không bị nhiễm. Trong số những người nhận được ivermectin sau khi tiếp xúc với SARS-CoV-2, 38 người trong nhóm bị nhiễm và 77 người thuộc nhóm không bị nhiễm, khiến các nhà điều tra kết luận rằng ivermectin làm giảm tỷ lệ nhiễm SARS-CoV-2.37

Một số thử nghiệm lâm sàng đánh giá việc sử dụng ivermectin cho SARS-CoV-2 PrEP hoặc PEP hiện đang được tiến hành hoặc đang phát triển. Vui lòng xem ClinicalTrials.gov để biết thông tin mới nhất.

Thông tin tham khảo

1. Centers for Disease Control and Prevention. SARS-CoV-2 Transmission. 2021. Available at: https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/science/science- briefs/sars-cov-2-transmission.html. Accessed July 2, 2021.

2. Centers for Disease Control and Prevention. Coronavirus disease 2019 (COVID- 19): how to protect yourself& others. 2020. Available at: https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/prevent-getting-sick/prevention. html. Accessed June 17, 2021.

3. Centers for Disease Control and Prevention. Coronavirus disease 2019 (COVID- 19): infection controlguidance for healthcare professionals about coronavirus (COVID-19). 2020. Available at: https://www.cdc.gov/coronavirus/2019- ncov/hcp/infection-control.html. Accessed June 17, 2021.

4. Food and Drug Administration. Fact sheet for healthcare providers administering vaccine (vaccination providers): emergency use authorization (EUA) of the Pfizer-BioNTech COVID-19 vaccine to prevent coronavirus disease 2019 (COVID-19). 2020. Available at: https://www.fda.gov/media/144413/download.

5. Food and Drug Administration. Fact sheet for healthcare providers administering vaccine (vaccination providers): emergency use authorization (EUA) of the Moderna COVID-19 vaccine to prevent coronavirus disease 2019 (COVID-19). 2020. Available at: https://www.fda.gov/media/144637/download.

6. Food and Drug Administration. Fact sheet for healthcare providers administering vaccine (vaccination providers): emergency use authorization (EUA) of the Janssen COVID-19 vaccine to prevent coronavirus disease 2019 (COVID-19). 2021/Available at: https://www.fda.gov/media/146304/download.

7. Shimabukuro TT, Kim SY, Myers TR, et al. Preliminary findings of mRNA COVID-19 vaccine safety in pregnant persons. N Engl J Med. 2021; Published online ahead of print. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33882218.

8. Polack FP, Thomas SJ, Kitchin N, et al. Safety and efficacy of the BNT162b2 mRNA COVID-19 vaccine. NEngl J Med. 2020;383(27):2603-2615. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33301246.

9. Baden LR, El Sahly HM, Essink B, et al. Efficacy and safety of the mRNA-1273 SARS-CoV-2 vaccine. N Engl J Med. 2021;384(5):403-416. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33378609.

10. Angel Y, Spitzer A, Henig O,et al. Association between vaccination with BNT162b2 and incidence of symptomatic and asymptomatic SARS-CoV-2 infections among health care workers. JAMA. 2021; Published online ahead of print. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33956048/.

11. Centers for Disease Control and Prevention. Interim considerations: preparing for the potential management ofanaphylaxis after COVID-19 vaccination. 2020. Available at: https://www.cdc.gov/vaccines/SARS-CoV-2/info-by- product/pfizer/anaphylaxis-management.html. Accessed June 17, 2021.

12. Centers for Disease Control and Prevention. Reported adverse events. 2021. Available at: https://www.cdc.gov/coronavirus/2019- ncov/vaccines/safety/adverse-events.html. Accessed June 2, 2021.

13. Centers for Disease Control and Prevention. Safety of COVID-19 vaccines. 2021. Available at: https://www. cdc.gov/coronavirus/2019- ncov/vaccines/safety/safety-of-vaccines.html. Accessed June 2, 2021.

14. Centers for Disease Control and Prevention. J&J/Janssen update. 2021. Available at: https://www.cdc.gov/coronavirus/2019- ncov/vaccines/safety/JJUpdate.html#symptoms-list. Accessed June 2, 2021.

15. See I, Su JR, Lale A, et al. U.S. case reports of cerebral venous sinus thrombosis with thrombocytopenia after Ad26.COV2. S aaccination, March 2 to April 21, 2021. JAMA. 2021; Published online ahead of print. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33929487.

16. Greinacher A, Thiele T, Warkentin TE, Weisser K, Kyrle PA,Eichinger S. Thrombotic thrombocytopenia afterChAdOx1 nCov-19 vaccination. N Engl J Med. 2021;384(22):2092-2101. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33835769.

17. Pottegard A, Lund LC, Karlstad O, et al. Arterial events, venous thromboembolism, thrombocytopenia, and bleeding after vaccination with Oxford-AstraZeneca ChAdOx1-S in Denmark and Norway: population based cohort study. BMJ. 2021. Available at: https://www.bmj.com/content/373/bmj.n1114.

18. Taquet M, Husain M, Geddes JR, Luciano S, Harrison PJ,et al. Cerebral venous thrombosisand portal vein thrombosis: a retrospective cohort study of 537,913 COVID-19 cases. 2021. Available at: https://osf.io/a9jdq/.Accessed June 2, 2021.

19. American Society of Hematology, Bussel JB, Connors JM, et al. Thrombosis with thrombocytopenia syndrome (also termed vaccine-induced thrombotic thrombocytopenia). 2021. Available at: https://www.hematology.org/SARS-CoV- 2/vaccine-induced-immune-thrombotic-thrombocytopenia. Accessed June 2, 2021.

20. American Heart Association, American Stroke Association, Furie KL. Diagnosis and management of cerebral venous sinus thrombosis with vaccine-induced immune thrombotic thrombocytopenia. 2021. Available at: https://www.ahajournals.org/doi/pdf/10.1161/STROKEAHA.121.035564.

21. The American College of Obstetricians and Gynecologists. Practice advisory: vaccinating pregnant and lactating patients against COVID-19. 2020. Available at: https://www.acog.org/clinical/clinical-guidance/ practice-advisory/articles/2020/12/vaccinating-pregnant-and-lactating-patients-against- SARS-CoV-2. AccessedMay 26, 2021.

22. Centers for Disease Control and Prevention. Current COVID-19 ACIP vaccine recommendations. 2020. Available at: https://www.cdc.gov/vaccines/hcp/acip- recs/vacc-specific/SARS-CoV-2.html. Accessed January 6,2021.

23. Centers for Disease Control and Prevention. When you’ve been fully vaccinated: how to protect yourself and others. 2021. Available at: https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/vaccines/fully-vaccinated.html. Accessed April 8, 2021.

24. Abella BS, Jolkovsky EL, Biney BT, et al. Efficacy and safety of hydroxychloroquine vs placebo for pre-exposure SARS-CoV-2 prophylaxis among health care workers: a randomized clinical trial. JAMA Intern Med. 2021;181(2):195-202. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33001138.

25. Rajasingham R, Bangdiwala AS, Nicol MR, et al. Hydroxychloroquine as pre- exposure prophylaxis for COVID-19 in healthcare workers: a randomized trial. Clin Infect Dis. 2021;72(11):e835-e843. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33068425.

26. Barnabas RV, Brown ER, Bershteyn A, et al. Hydroxychloroquine as postexposure prophylaxis to prevent severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 infection: a randomized trial. Ann Intern Med. 2021;174(3):344- 352. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33284679.

27. Mitjà O, Corbacho-Monné M, Ubals M, et al. A cluster-randomized trial of hydroxychloroquine for preventionof COVID-19. N Engl J Med. 2020. Available at: https://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa2021801. 28. Boulware DR, Pullen MF, Bangdiwala AS, et al. A randomized trial of hydroxychloroquine as postexposureprophylaxis for COVID-19. N Engl J Med. 2020;383(6):517-525. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32492293.

29. Yao X, Ye F, Zhang M, et al. In vitro antiviral activity and projection of optimized dosing design of hydroxychloroquine for the treatment of severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2). ClinInfect Dis. 2020;71(15):732-739. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32150618.

30. Vincent MJ, Bergeron E, Benjannet S, et al. Chloroquine is a potent inhibitor of SARS coronavirus infection and spread. Virol J. 2005;2:69. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16115318.

31. Lee SH, Son H,Peck KR. Can post-exposure prophylaxis for COVID-19 be considered as an outbreak responsestrategy in long-term care hospitals? Int J Antimicrob Agents. 2020;55(6):105988. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32305587.

32. Caly L, Druce JD, Catton MG, Jans DA,Wagstaff KM. The FDA-approved drug ivermectin inhibits thereplication of SARS-CoV-2 in vitro. Antiviral Res. 2020;178:104787. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32251768.

33. Belhadjer Z, Meot M, Bajolle F, et al. Acute heart failure in multisystem inflammatory syndrome in children(MIS-C) in the context of global SARS-CoV- 2 pandemic. Circulation. 2020. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32418446.

34. Hellwig MD,Maia A. A COVID-19 prophylaxis? Lower incidence associated with prophylactic administrationof ivermectin. Int J Antimicrob Agents. 2021;57(1):106248. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33259913.

35. Aguirre Chang G,Figueredo ANT. COVID-19: post-exposure propylaxis with ivermectin in contacts. At homes, places of work, nursing homes, prisons, and others. ResearchGate. 2020;Preprint. Available at: https://www.researchgate.net/publication/344781515_ COVID-19_POST- EXPOSURE_PROPHYLAXIS_WITH_ IVERMECTIN_IN_CONTACTS_At_Homes_Places_of_Work_Nursing_Homes _Prisons_and_Others.

36. Elgazzar A, Hany B, Youssef SA, Hafez M, Moussa H,Eltaweel A. Efficacy and safety of ivermectin fortreatment and prophylaxis of COVID-19 pandemic. Research Square. 2020;Preprint. Available at: https://www.researchsquare.com/article/rs-100956/v3.

37. Behera P, Patro BK, Singh AK, et al. Role of ivermectin in the prevention of COVID-19 infection amonghealthcare workers in India: a matched case-control study. MedRxiv. 2020;Preprint. Available at: https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.10.29.20222661v1.