Biên soạn và Hiệu đính

Dược sĩ Xuân Hạo

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Folic acid

Tên IUPAC

(2S)-2-[[4-[(2-amino-4-oxo-3H-pteridin-6-yl)methylamino]benzoyl]amino]pentanedioic acid

Mã ATC

B03BB01

B – Máu và cơ quan tạo máu

B03 – Thuốc chống thiếu máu Sắt

B03B – Vitamin B12 và Acid Folic

B03BB – Acid Folic và các dẫn xuất

B03BB01 – Folic acid

Mã CAS

59-30-3

Mã UNII

935E97BOY8

Nhóm thuốc

Vitamin nhóm B

Tên khác

Vitamin B9, Vitamin M, Folate, Pteroylglutamic acid

Cấu trúc phân tử

Công thức hóa học

C19H19N7O6

Phân tử lượng trung bình

441,4 g/mol

Cấu trúc phân tử

Acid folic là một thuật ngữ chung cho các acid pteroylglutamic và các liên hợp acid oligoglutamic của chúng. Về cấu trúc, acid folic có ba nguyên tố hóa học riêng biệt liên kết với nhau. Một vòng dị vòng pterin (2-amino-4-hydroxy-pteridine) được liên kết bằng một cầu metylen với nhóm p-aminobenzoyl và lần lượt được liên kết thông qua liên kết amit với acid glutamic hoặc poly-glutamat.

Các đơn vị một cacbon ở nhiều trạng thái oxy hóa khác nhau có thể được gắn với nguyên tử nitơ N5 của vòng pteridine và / hoặc nguyên tử nitơ N10 của nhóm p-aminobenzoyl.

Sinh khả dụng đường uống: 80 – 100%

Tính chất phân tử

• Số liên kết hydro cho: 6
• Số liên kết hydro nhận: 10
• Số liên kết có thể xoay: 9
• Diện tích bề mặt cực quay topo: 209 Ų
• Số lượng nguyên tử nặng: 32
• Phổ hấp thụ hồng ngoại: đạt cực đại tại 1606cm-1

Cảm quan

Acid folic thường ở dạng hình kim hoặc tiểu cầu màu vàng cam không mùi, trở nên sẫm màu và ký tự từ ở 250oC.

Dạng thuốc và hàm lượng:

Viên nang, viên nén: 0,4 mg; 0,8 mg; 1 mg; 5 mg.

Chế phẩm vitamin tổng hợp với hàm lượng khác nhau để uống, chế phẩm phối hợp với sắt.

Dung dịch uống, thuốc tiêm: 5 mg/ml.

Các tính chất đặc trưng

Acid folic không tan trong nước, tan trong acid clohydric và acid sulfuric loãng nóng tạo ra màu vàng nhạt. Hòa tan trong dung dịch loãng của hydroxit kiềm và muối cacbonat, thu được dung dịch màu nâu da cam trong suốt.

Dung dịch nước của acid folic nhạy cảm với nhiệt và phân hủy nhanh chóng khi có ánh sáng và / hoặc riboflavin.

• Nhiệt độ nóng chảy: 250oC
• Độ tan trong nước: 1,6mg/L
• Hằng số phân ly pKa: 3,5 – 4,3
• Độ pH: hỗn dịch chứa 1g acid folic trong 10 ml nước có pH từ 4,0-4,8

Nguồn gốc

Vào những năm 1920, các nhà khoa học tin rằng thiếu folate và thiếu máu là cùng một loại bệnh. Vào năm 1931, nhà nghiên cứu Lucy Wills đã thực hiện một quan sát quan trọng dẫn đến việc xác định folate là chất dinh dưỡng cần thiết để ngăn ngừa thiếu máu khi mang thai. Wills đã chứng minh rằng bệnh thiếu máu có thể được đảo ngược với men bia. Vào cuối những năm 1930, folate được xác định là chất điều chỉnh trong men bia. Nó lần đầu tiên được phân lập thông qua chiết xuất từ lá rau bina bởi Herschel K. Mitchell , Esmond E. Snell , và Roger J. Williams vào năm 1941.

Thuật ngữ “folic” trong tiếng Latin là folium (tức là lá) vì nó được tìm thấy trong các loại rau có lá màu xanh đậm. Các tên lịch sử bao gồm L.casei , yếu tố vitamin B sau khi nghiên cứu được thực hiện trên gà con và vitamin M sau khi nghiên cứu được thực hiện trên khỉ. Bob Stokstad đã phân lập được dạng tinh thể nguyên chất vào năm 1943, và có thể xác định cấu trúc hóa học của nó khi làm việc tại Phòng thí nghiệm Lederle của Công ty Cyanamid Hoa Kỳ.

Dự án nghiên cứu lịch sử này, nhằm thu được acid folic ở dạng tinh thể tinh khiết vào năm 1945, được thực hiện bởi nhóm được gọi là “các chàng trai acid folic”, dưới sự giám sát và hướng dẫn của Giám đốc Nghiên cứu, Tiến sĩ Yellapragada Subbarow, tại Lederle Phòng thí nghiệm, sông Pearl, NY.

Nghiên cứu này sau đó đã dẫn đến việc tổng hợp aminopterin antifolate , được Sidney Farber sử dụng để điều trị bệnh bạch cầu ở trẻ em vào năm 1948. Trong những năm 1950 và 1960, các nhà khoa học bắt đầu khám phá cơ chế hoạt động sinh hóa của folate. Năm 1960, các nhà nghiên cứu liên hệ sự thiếu hụt folate với nguy cơ dị tật ống thần kinh.

Vào cuối những năm 1990, chính phủ Hoa Kỳ và Canada quyết định rằng bất chấp các chương trình giáo dục công cộng và sự sẵn có của các chất bổ sung acid folic, vẫn còn một thách thức đối với phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ để đáp ứng các khuyến nghị về folate hàng ngày, đó là khi những hai quốc gia đã thực hiện các chương trình tăng cường folate. Tính đến tháng 12 năm 2018, 62 quốc gia bắt buộc bổ sung acid folic vào thực phẩm.

Công dụng của Acid folic

Acid folic là một yếu tố cần thiết cho các enzym tham gia vào quá trình tổng hợp DNA và RNA. Nói một cách cụ thể, cơ thể cần acid folic để tổng hợp purin, pyrimidine và methionine trước khi kết hợp vào DNA hoặc protein. Đây  cũng là dưỡng chất rất cần cho quá trình phát triển và phân chia các tế bào và góp phần quan trọng cho sự hình thành của tế bào máu. Acid folic được sử dụng như một loại thuốc điều trị chứng thiếu acid folic và một số loại bệnh thiếu máu (thiếu các tế bào hồng cầu) gây ra do thiếu hụt acid folic

Lợi ích khi bổ sung đầy đủ acid folic

Lợi ích trong thai kỳ

Phòng ngừa dị tật ống thần kinh

Vậy bổ sung acid folic giúp phòng dị tật ống thần kinh có đúng không? Những nghiên cứu chỉ ra rằng 40-70% những ca dị tật ống thần kinh có thể được phòng bằng cách tăng liều lượng folate trước và trong giai đoạn đầu của thai kỳ.

Thông thường, các ống thần kinh phát triển thành tủy sống và não vào ngày thứ 28 kể từ khi thụ thai. Tuy nhiên, nếu các ống thần kinh không đóng lại đúng cách, nó sẽ dẫn đến một tình trạng gọi là dị tật ống thần kinh (NTDs). Các hình thức phổ biến nhất của NTD bao gồm:

• Nứt đốt sống: Xảy ra khi cột sống và tủy sống không đóng lại được.
• Thai vô sọ (anencephaly): Kết quả là não kém phát triển và không có hộp sọ.
• Encephalocele (thoát vị não): Một phần nhô ra giống như túi của các mô não thông qua lỗ mở hộp sọ.

Trẻ sơ sinh bị thiếu não có thể không sống sót, trong khi những trẻ bị nứt đốt sống và thoát vị não có thể phải vật lộn với dị tật vĩnh viễn.

Ngăn ngừa dị tật tim bẩm sinh

• Dị tật tim bẩm sinh (CHD) là những bất thường phát sinh do sự kém phát triển của tim hoặc các mạch máu lân cận trước khi sinh. Những khiếm khuyết phát triển này có thể ảnh hưởng xấu đến tim, van tim, động mạch và tĩnh mạch. Các nghiên cứu chỉ ra rằng bổ sung axit folic trước khi mang thai có thể làm giảm nguy cơ mắc bệnh tim mạch vành.

Ngăn ngừa các dị tật bẩm sinh khác và sẩy thai

• Axit folic có thể ngăn ngừa các dị thường và khiếm khuyết về cấu trúc vì nó điều chỉnh quá trình chuyển hóa homocysteine. Do đó, nó có thể ngăn ngừa khe hở miệng ở môi hoặc vòm miệng.
• Bổ sung axit folic cũng ức chế các cơn co thắt tử cung, nếu không có thể dẫn đến sinh non (PTB) hoặc sảy thai. PTB là một nguyên nhân quan trọng gây tử vong và bệnh tật ở trẻ sơ sinh.

Phòng chống thiếu máu và tiểu đường thai kỳ ở phụ nữ

Axit folic làm giảm nguy cơ phát triển bệnh thiếu máu, tiểu đường thai kỳ và các biến chứng liên quan đến sinh nở khác. Gần 5% phụ nữ đăng ký số lượng huyết sắc tố dưới 11,0 g/dL, đây là dấu hiệu của bệnh thiếu máu.

Cơ thể cần folate, cobalamin (vitamin B12) và sắt để tạo ra nhiều tế bào hồng cầu hơn. Do đó, bổ sung axit folic và vitamin B12 có thể làm giảm nguy cơ mắc bệnh thiếu máu.

Tương tự như vậy, việc bổ sung axit folic có thể làm giảm 22% nguy cơ mắc bệnh tiểu đường thai kỳ (đối với chất bổ sung 400mcg) và 30% (đối với chất bổ sung 600mcg).

Phòng ngừa các biến chứng liên quan đến thai kỳ

Lợi ích bổ sung của việc bổ sung axit folic cho phụ nữ mang thai liên quan đến tỷ lệ biến chứng thai kỳ liên quan đến nhau thai thấp hơn.

Điều này là do axit folic có thể điều chỉnh sự xâm lấn của nguyên bào nuôi, đảm bảo quá trình làm tổ và nhau thai diễn ra bình thường trong thời kỳ mang thai.

Lợi ích tim mạch

Một phân tích tổng hợp đã báo cáo rằng việc bổ sung acid folic trong nhiều năm làm giảm nguy cơ tương đối của bệnh tim mạch xuống 4%, với liều lượng cao hơn UL 1.000 μg / ngày trong hầu hết các thử nghiệm lâm sàng. Hơn nữa, nguy cơ đột quỵ khi bổ sung acid folic giảm từ 4,4% xuống 3,8%. Kết quả này có thể liên quan đến việc giảm nồng độ homocysteine trong tuần hoàn, vì phân tích phân tầng cho thấy nguy cơ giảm nhiều hơn tỉ lệ thuận với lượng homocysteine.

Hậu quả của việc thiếu hụt acid folic

Việc thiếu hụt folic acid sẽ gây ra các biểu hiện như: thiếu máu, lú lẫn, trầm cảm, viêm lưỡi, tiêu chảy, dị tật não và ống thần kinh của thai nhi. Các triệu chứng khác bao gồm mệt mỏi, tóc bạc, lở miệng, kém phát triển và sưng lưỡi.

Hơn nữa, sự thiếu hụt folate làm hạn chế sự phân chia tế bào, khiến cho quá trình tạo hồng cầu bị cản trở. Điều này dẫn đến thiếu máu nguyên bào khổng lồ , được đặc trưng bởi các tế bào hồng cầu lớn, chưa trưởng thành. Một số tế bào lớn này, mặc dù chưa trưởng thành (hồng cầu lưới) nhưng vẫn được giải phóng sớm khỏi tủy để cố gắng bù đắp lượng thiếu máu.

Thực phẩm chứa Folic acid

Ở các loài động vật nói chung và con người nói riêng, nguồn folate không thể tự tổng hợp mà phải được cung cấp từ chế độ ăn uống. Tất cả các loài thực vật, nấm và một số động vật nguyên sinh, vi khuẩn và vi khuẩn cổ có thể tổng hợp folate thông qua các biến thể trên cùng một con đường sinh tổng hợp. Ngoài ra, Folate được tìm thấy trong các thực phẩm dễ bị phá hủy khi nấu ở nhiệt độ cao, đặc biệt là các loại thực phẩm và nước sốt có tính acid. Vì có thể hòa tan trong nước nên folic acid cũng có thể bị mất đi khi đun sôi trong nước.

Độ an toàn

Nguy cơ nhiễm độc từ acid folic thấp vì folate thường xuyên được loại bỏ khỏi cơ thể qua nước tiểu. Tuy nhiên, các phản ứng dị ứng với các chế phẩm acid folic đã được báo cáo, mặc dù với tỉ lệ hiếm nhưng các biểu hiện bao gồm ban đỏ, phát ban, ngứa, tình trạng khó chịu chung và khó hô hấp co thắt phế quản.

Ngoài ra, khi sử dụng ở liều cao các tác dụng bất lợi có thể xảy ra như chán ăn, buồn nôn, chướng bụng, đầy hơi và có vị đắng / khó chịu và các tác động tiêu cực đến thần kinh trung ương như thay đổi giấc ngủ, khó tập trung, cáu kỉnh, hoạt động quá mức, hưng phấn, suy nhược tinh thần, lú lẫn và suy giảm khả năng phán đoán.

Độc tính

Độc tính trên thận xảy ra ở chuột được sử dụng liều lượng lớn, do sự kết tủa của acid folic dạng tinh thể trong ống và sự tắc nghẽn dòng chảy của nước tiểu.

IPR-MUS LD 50 85 mg / kg, IVN-GPG LD 50 120 mg / kg, IVN-MUS LD 50 239 mg / kg, IVN-RAT LD 50 500 mg / kg, IVN-RBT LD 50 410 mg / kg.

Tương tác với các thuốc khác

Có khoảng 35 loại thuốc có thể tương tác với acid folic, mặc dù mức độ nghiêm trọng là không đáng kể, nhưng trong một số trường hợp, các tương tác cần tránh bao gồm:

Sulfasalazin: Làm giảm hấp thu acid folic

Các thuốc tránh thai: Làm giảm chuyển hóa của acid folic và giảm nồng độ của vitamin B12

Cotrimoxazol: Làm hiệu quả điều trị thiếu máu của acid folic

Capecitabine: Làm tăng tác dụng của capecitabine dẫn đến các tác dụng phụ nghiêm trọng như thiếu máu, các vấn đề về chảy máu, nhiễm trùng và tổn thương thần kinh.

Pafolacianine: Làm cho pafolacianine kém hiệu quả hơn trong việc phát hiện mô ung thư

Carbamazepin: Làm giảm nồng độ của folic acid trong máu

Cholestyramine: Làm cản trở sự hấp thu của folic acid

Phương pháp sản xuất

Trong công nghiệp, acid folic được tổng hợp bằng phản ứng trùng ngưng giữa 2,5,6-triamino-4 (3H) -pyrimidinone, acid p-aminobenzoyl-L-glutamic và 2,3-dibromopropanal

Độ ổn định và bảo quản

Các chế phẩm dạng viên phải được bảo quản trong bao gói kín và để ở nhiệtđộ thường, tránh ánh sáng.

Khi nào nên bổ sung axit folic?

Uống axit folic trước khi mang thai bao lâu? Không có thời gian quy định để bổ sung axit folic trước khi mang thai, vì quá trình thụ thai thường xảy ra một cách tự nhiên. Có đủ lượng vitamin này là đủ, do đó có thể dùng thực phẩm bổ sung theo cách bổ sung cho chế độ ăn uống, hàng ngày hoặc hai hoặc ba ngày một lần trong khi bạn đang chuẩn bị mang thai.

Một số phụ nữ có thể được tư vấn đặc biệt để bổ sung axit folic trong khi mang thai vì em bé của họ có thể có nguy cơ mắc dị tật ống thần kinh cao hơn.

Chủ yếu, điều này bao gồm những phụ nữ:

• Có vợ/chồng mắc dị tật ống thần kinh hoặc tiền sử gia đình mắc bệnh này.
• Tiền sử mang thai bị ảnh hưởng bởi dị tật ống thần kinh.
• Bị tiểu đường hoặc thiếu máu hồng cầu hình liềm.
• Đang dùng các loại thuốc điều trị động kinh, lupus, bệnh vẩy nến, hen suyễn,…
• Có vấn đề về thận hoặc bệnh gan.
• Có dị tật ống thần kinh.

Axit folic có gây tác dụng phụ không?

Bà bầu uống thừa axit folic có sao không? Phải thừa nhận rằng axit folic có một số tác dụng phụ. Một số đối tượng có thể thấy khó chuyển đổi axit folic ở dạng 5-MTHF hoạt động. Do đó, nồng độ trong máu của họ cho thấy nồng độ axit folic không được chuyển hóa cao. Cụ thể những ảnh hưởng của quá liều axit folic như sau:

• Mặc dù chúng ta đều biết rằng không phải 100% lượng axit folic tiêu thụ đều được cơ thể sử dụng, nhưng vẫn có thể dư thừa axit folic trong cơ thể do lượng bổ sung cao hơn.
• Một nghiên cứu mới đã gợi ý rằng lượng Folate/Vitamin B9 dư thừa ở bà mẹ mang thai có thể làm tăng nguy cơ trẻ mắc chứng rối loạn phổ tự kỷ. Tuy nhiên, nghiên cứu sâu hơn đang được thực hiện về chủ đề này để đạt được liều lượng tối ưu.
• Điều quan trọng là phải hiểu rằng axit folic là chất bổ sung nhân tạo và thường không có trong thực phẩm chúng ta tiêu thụ hoặc trong cơ thể chúng ta. Việc chuyển đổi axit folic thành dạng folate tự nhiên của nó bị hạn chế ở người. Ngoài ra, axit folic không đi qua nhau thai như folate tự nhiên. Tiêu thụ quá nhiều chất bổ sung axit folic có thể dẫn đến axit folic không được chuyển hóa trong máu, có thể gây ra nhiều vấn đề về sức khỏe.
• Axit folic dư thừa được biết là che giấu sự thiếu hụt Vitamin B12, làm suy giảm chức năng miễn dịch và tăng cường sự tiến triển của một số loại ung thư.

Một vài nghiên cứu về Acid folic trong y học

Acid folic làm giảm chứng vàng da ở chuột sơ sinh do phenylhydrazine (PHA) bằng cách giảm Lys-homocysteinyl hóa của albumin

Vàng da sơ sinh là một triệu chứng phổ biến xảy ra ở trẻ sơ sinh trong tháng đầu tiên và thường được chia thành các loại phụ sinh lý và bệnh lý. Trong những trường hợp nghiêm trọng, bệnh lý vàng da sơ sinh thường có các biến chứng bao gồm co giật, bại não và kernicterus. Tuy nhiên, do cơ chế bệnh sinh của bệnh lý vàng da sơ sinh chưa rõ ràng, các loại thuốc hiệu quả cho bệnh này vẫn chưa được đáp ứng.

Folic acid alleviates jaundice of phenylhydrazine (PHA)-induced neonatal rats by reducing Lys-homocysteinylation of albumin

Trong nghiên cứu này, đầu tiên các nhà nghiên cứu ước tính tác dụng bảo vệ của acid folic (FA) đối với chuột sơ sinh được tiêm phenylhydrazine (PHA) hoặc homocysteine (Hcy) (2-3 ngày tuổi). Kết quả cho thấy FA làm giảm đáng kể nồng độ bilirubin toàn phần (TBIL) và nồng độ bilirubin trực tiếp (DBIL), alanin aminotransferase (ALT), aspartate aminotransferase (AST), và hoạt động của phosphatase kiềm (ALP) ở chuột được tiêm PHA hoặc Hcy, cho thấy FA cải thiện chức năng gan. Trong khi đó, kết quả này cũng cho thấy mức Hcy huyết tương và sự thay đổi N-homocysteinyl hóa (N-Hcy) của albumin đã tăng lên đáng kể ở chuột bị vàng da, điều này rõ ràng đã bị đảo ngược sau khi dùng FA. Hơn nữa, các nhà nghiên cứu đã xác định được một cơ chế sửa đổi N-Hcy mới lạ ở K545 albumin huyết thanh người (HSA) sử dụng LC-MS / MS, và xét nghiệm gây đột biến gen trong HEK293 đã xác nhận thêm những quan sát này. Bên cạnh đó, sự thay đổi N-Hcy của albumin về mặt chức năng ức chế khả năng liên kết với bilirubin của albumin mà không làm thay đổi mức protein của nó cả in vitro và in vivo.

Nhìn chung, kết quả đã nêu bật một cơ chế mà FA làm giảm mức Hcy huyết tương và do đó tăng cường khả năng liên kết bilirubin của albumin, điều này có thể cung cấp một chiến lược điều trị mới để điều trị bệnh lý vàng da sơ sinh.
Bổ sung acid folic và nguy cơ mắc bệnh tim mạch: Phân tích tổng hợp các thử nghiệm có kiểm soát ngẫu nhiên

Mục tiêu: Kết quả từ các nghiên cứu dịch tễ học quan sát và di truyền cho thấy rằng mức độ homocysteine huyết thanh thấp hơn có liên quan đến tỷ lệ mắc bệnh tim mạch (CVD) thấp hơn. Nhiều thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng đã nghiên cứu hiệu quả của việc giảm homocysteine khi bổ sung acid folic đối với nguy cơ mắc bệnh tim mạch, nhưng các kết quả mâu thuẫn đã được báo cáo.

Phương pháp và kết quả: Ba cơ sở dữ liệu thư mục (Medline, Embase, và Cơ sở dữ liệu Cochrane về Đánh giá có hệ thống) đã được tìm kiếm từ khi bắt đầu cơ sở dữ liệu cho đến ngày 1 tháng 12 năm 2015. Trong số các tài liệu tham khảo năm 1933 được xem xét để đủ điều kiện, 30 thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng với 82 334 người tham gia được đưa vào phân tích cuối cùng.

Tổng nguy cơ tương đối của việc bổ sung acid folic so với nhóm chứng là 0,90 (KTC 95% 0,84-0,96; P = 0,002) đối với đột quỵ, 1,04 (KTC 95% 0,99-1,09; P = 0,16) đối với bệnh tim mạch vành và 0,96 (95 % CI 0,92-0,99; P = 0,02) cho CVD tổng thể. Hiệu quả can thiệp đối với cả đột quỵ và CVD kết hợp rõ ràng hơn ở những người tham gia có nồng độ folate huyết tương thấp hơn lúc ban đầu (cả P <0,02 đối với tương tác). Trong các phân tích phân tầng,

Kết luận: Phân tích tổng hợp cho thấy nguy cơ đột quỵ thấp hơn 10% và nguy cơ mắc bệnh tim mạch tổng thể thấp hơn 4% khi bổ sung acid folic. Lợi ích lớn hơn đối với CVD đã được quan sát thấy ở những người tham gia có nồng độ folate huyết tương thấp hơn và không có CVD từ trước và trong các nghiên cứu có mức độ homocysteine giảm nhiều hơn. Ngoài ra, bổ sung acid folic không có ảnh hưởng đáng kể đến nguy cơ mắc bệnh tim mạch vành.

Tài liệu tham khảo

1. Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội.

2. Drugbank, Acid folic, truy cập ngày 4 tháng 4 năm 2022.

3. Li, Y., Huang, T., Zheng, Y., Muka, T., Troup, J., & Hu, F. B. (2016). Folic Acid Supplementation and the Risk of Cardiovascular Diseases: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Journal of the American Heart Association, 5(8), e003768. https://doi.org/10.1161/JAHA.116.003768

4. Wang, H. Q., Kong, E. L., Zhang, X., Meng, X. Y., Zhang, J. M., Yu, W. F., & Wu, F. X. (2021). Folic acid alleviates jaundice of phenylhydrazine (PHA)-induced neonatal rats by reducing Lys-homocysteinylation of albumin. Cell biology and toxicology, 37(5), 679–693. https://doi.org/10.1007/s10565-021-09602-3

5. Pubchem, Acid folic, truy cập ngày 4 tháng 4 năm 2022.