Liệu pháp chống huyết khối ở bệnh nhân COVID-19

Tóm tắt khuyến nghị

Thử nghiệm trong phòng thí nghiệm

Ở những bệnh nhân không nhập viện với COVID-19, hiện không có dữ liệu để hỗ trợ việc đo các dấu hiệu đông máu (ví dụ, D-dimers, thời gian prothrombin, số lượng tiểu cầu, fibrinogen) (AIII).

Ở những bệnh nhân nhập viện với COVID-19, các thông số huyết học và đông máu thường được đo, mặc dù hiện tại vẫn chưa có đủ bằng chứng để khuyến nghị sử dụng hoặc không sử dụng dữ liệu này để hướng dẫn các quyết định quản lý.

Liệu pháp chống đông máu và chống kết tập tiểu cầu mạn tính

Những bệnh nhân đang được điều trị bằng thuốc chống đông máu hoặc chống kết tập tiểu cầu cho các bệnh lý có từ trước nên tiếp tục dùng các thuốc này nếu họ nhận được chẩn đoán mắc bệnh COVID-19 (AIII).

Dự phòng và sàng lọc huyết khối tĩnh mạch (VTE)

Đối với bệnh nhân không nhập viện với COVID-19, không nên bắt đầu dùng thuốc chống đông máu và liệu pháp chống kết tập tiểu cầu để phòng ngừa huyết khối tĩnh mạch (VTE) hoặc huyết khối động mạch trừ khi bệnh nhân có chỉ định điều trị khác hoặc đang tham gia thử nghiệm lâm sàng (AIII).

Người lớn không mang thai nhập viện với COVID-19 nên được dùng thuốc chống đông liều dự phòng (AIII) (xem khuyến cáo cho người mang thai bên dưới). Không nên sử dụng liệu pháp chống đông máu hoặc chống kết tập tiểu cầu để ngăn ngừa huyết khối động mạch nằm ngoài tiêu chuẩn chăm sóc thông thường cho bệnh nhân không có COVID-19 (AIII).

Hiện không có đủ bằng chứng để khuyến cáo sử dụng hoặc không sử dụng thuốc chống huyết khối hoặc cao hơn liều dự phòng của thuốc chống đông máu trong điều trị dự phòng VTE ở bệnh nhân COVID-19 nhập viện ngoài thử nghiệm lâm sàng.

Bệnh nhân nhập viện với COVID-19 không nên xuất viện thường xuyên khi đang điều trị dự phòng VTE (AIII). Tiếp tục chống đông với phác đồ được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm phê duyệt để dự phòng VTE kéo dài sau khi xuất viện có thể được xem xét cho những bệnh nhân có nguy cơ chảy máu thấp và nguy cơ cao về VTE, theo phác đồ dành cho bệnh nhân không có COVID-19 (xem chi tiết trên xác định bệnh nhân có nguy cơ dưới đây) (BI).

Hiện không có đủ bằng chứng để khuyến cáo nên hoặc không nên tầm soát huyết khối tĩnh mạch sâu định kỳ ở bệnh nhân COVID-19 không có dấu hiệu hoặc triệu chứng của VTE, bất kể tình trạng của các dấu hiệu đông máu của họ.

Đối với những bệnh nhân COVID-19 nhập viện bị suy giảm nhanh chóng chức năng phổi, tim hoặc thần kinh, hoặc mất tưới máu ngoại biên khu trú, đột ngột, nên đánh giá khả năng mắc bệnh huyết khối tắc mạch (AIII).

Trẻ em nhập viện với COVID-19

Đối với trẻ nhập viện với COVID-19, chỉ định điều trị dự phòng VTE phải giống như đối với trẻ không bị COVID-19 (BIII).

Điều trị

Khi không thể thực hiện các chẩn đoán hình ảnh trên bệnh nhân COVID-19 gặp biến chứng huyết khối tắc mạch hoặc nghi ngờ cao mắc bệnh huyết khối tắc mạch nên được quản lý bằng liều điều trị của liệu pháp chống đông máu (AIII).

Bệnh nhân có COVID-19 cần oxy hóa màng ngoài cơ thể hoặc điều trị thay thế thận liên tục hoặc những người có huyết khối của ống thông hoặc màng lọc ngoài cơ thể nên được điều trị bằng liệu pháp chống huyết khối theo phác đồ tiêu chuẩn cho những người không có COVID-19 (AIII).

Những lưu ý đặc biệt khi mang thai và cho con bú

Nếu thuốc chống huyết khối được sử dụng trong thời kỳ mang thai trước khi chẩn đoán COVID-19, các thuốc này nên được tiếp tục sử dụng (AIII).

Đối với bệnh nhân mang thai nhập viện vì COVID-19 nặng, nên dùng chống đông liều dự phòng trừ khi có chống chỉ định (xem bên dưới) (BIII).

Giống như đối với bệnh nhân không mang thai, dự phòng VTE sau khi xuất viện không được khuyến cáo cho bệnh nhân mang thai (AIII). Quyết định tiếp tục điều trị dự phòng VTE ở bệnh nhân mang thai hoặc sau sinh sau khi xuất viện nên được, xem xét các yếu tố nguy cơ VTE đồng thời.

Việc sử dụng các thuốc chống đông máu trong quá trình chuyển dạ và sinh nở cần được chăm sóc và lập kế hoạch chuyên biệt. Những bệnh nhân mang thai COVID-19 nên được quản lý tương tự như ở những bệnh nhân mang thai với các tình trạng khác cần dùng thuốc chống đông trong thai kỳ (AIII).

Heparin không phân đoạn, heparin trọng lượng phân tử thấp và warfarin không tích lũy trong sữa mẹ và không gây ra tác dụng chống đông máu ở trẻ sơ sinh; do đó, chúng có thể được sử dụng bởi những người đang cho con bú có hoặc không bị COVID-19, những người cần điều trị hoặc dự phòng VTE (AIII). Ngược lại, sử dụng thuốc chống đông đường uống tác dụng trực tiếp trong thai kỳ không được khuyến cáo thường quy do thiếu dữ liệu an toàn (AIII).

Độ mạnh của khuyến nghị: A: Khuyến nghị mạnh mẽ cho tuyên bố; B: Khuyến nghị vừa phải cho tuyên bố; C: Khuyến nghị tùy chọn cho tuyên bố.

Chất lượng bằng chứng cho khuyến nghị: I: Một hoặc nhiều thử nghiệm ngẫu nhiên không có giới hạn lớn; IIa: Các thử nghiệm ngẫu nhiên khác hoặc phân tích nhóm con của các thử nghiệm ngẫu nhiên; IIb: Các thử nghiệm lâm sàng đối chứng không ngẫu nhiên hoặc các nghiên cứu thuần tập quan sát; III: Ý kiến chuyên gia.

Mối liên hệ giữa COVID-19 và huyết khối

Nhiễm coronavirus 2 (SARS-CoV-2) gây hội chứng hô hấp cấp tính nghiêm trọng mới và hội chứng hệ lụy. COVID-19, có liên quan đến viêm và trạng thái huyết khối, với sự gia tăng fibrin, các sản phẩm phân giải fibrin, fibrinogen và D- Dimers.1,2 Trong một số nghiên cứu, việc tăng cao các dấu hiệu này có liên quan đến kết quả lâm sàng tồi tệ hơn.

Một số nghiên cứu đã báo cáo các tỷ lệ thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (VTE) khác nhau ở bệnh nhân COVID-19. Một phân tích tổng hợp các nghiên cứu ở bệnh nhân nhập viện với COVID-19 cho thấy tỷ lệ VTE tổng thể là 14,1% (CI 95%, 11,6–16,9) .5 Tỷ lệ VTE cao hơn trong các nghiên cứu sử dụng siêu âm sàng lọc (40,3%; CI 95%, 27,0–54,3) so với các nghiên cứu không (9,5%; CI 95%, 7,5–11,7).

Trong các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng được thực hiện trước đại dịch COVID-19, tỷ lệ VTE ở những bệnh nhân nhập viện không bị COVID-19 được điều trị dự phòng VTE dao động từ 0,3% đến 1% đối với VTE có triệu chứng và từ 2,8% đến 5,6% đối với VTE nói chung. 6-8 Tỷ lệ VTE trong các thử nghiệm ngẫu nhiên ở những bệnh nhân bị bệnh nặng và không bị COVID-19 được dùng thuốc chống đông máu liều dự phòng dao động từ 5% đến 16%, và một nghiên cứu đoàn hệ tiền cứu về những bệnh nhân nặng bị nhiễm trùng huyết đã báo cáo một tỷ lệ VTE 37%. 9-12 hướng dẫn VTE cho bệnh nhân không bị COVID-19 đã khuyến cáo không nên siêu âm sàng lọc định kỳ ở những bệnh nhân nặng vì không có nghiên cứu nào cho thấy chiến lược này làm giảm tỷ lệ biến chứng huyết khối tắc mạch có triệu chứng sau đó.13 Mặc dù tỷ lệ biến chứng huyết khối tắc mạch , đặc biệt là thuyên tắc phổi, có thể cao ở những bệnh nhân nhập viện bị COVID-19, không có dữ liệu được công bố chứng minh lợi ích lâm sàng của việc giám sát thường quy huyết khối tĩnh mạch sâu bằng siêu âm chi dưới ở nhóm bệnh nhân này.

Một phân tích tổng hợp được thực hiện bởi một bảng hướng dẫn của Hiệp hội Huyết học Hoa Kỳ đã so sánh tỷ lệ xuất huyết và sau đó bị huyết khối ở những bệnh nhân bị COVID-19 được điều trị bằng thuốc chống đông máu liều dự phòng so với những người được điều trị bằng thuốc chống đông máu liều trung gian hoặc liều điều trị. 14 Nhìn chung, tỷ lệ VTE và tỷ lệ tử vong không khác nhau giữa những bệnh nhân được điều trị bằng thuốc chống đông liều dự phòng và những người được điều trị với liều cao hơn của thuốc chống đông máu. Ở những bệnh nhân bị bệnh nặng, chống đông liều trung gian hoặc liều điều trị có liên quan đến tỷ lệ thuyên tắc phổi thấp hơn (OR 0,09; CI 95%, 0,02–0,57) nhưng tỷ lệ xuất huyết cao hơn (OR 3,84; CI 95%, 1,44- 10,21). Trong các nghiên cứu ở bệnh nhân bị COVID-19, tỷ lệ VTE có triệu chứng từ 0% đến 0,6% sau khi xuất viện từ 30 đến 42 ngày đã được báo cáo.

Có rất ít dữ liệu triển vọng chứng minh tính an toàn và hiệu quả của việc sử dụng liều điều trị của thuốc chống đông máu để ngăn ngừa VTE ở bệnh nhân COVID-19. Phân tích hồi cứu 2.773 bệnh nhân COVID-19 nhập viện từ một trung tâm ở Hoa Kỳ báo cáo tử vong khi nhập viện ở 22,5% bệnh nhân được điều trị chống đông và 22,8% bệnh nhân không dùng chống đông. Nghiên cứu còn báo cáo rằng trong một tập hợp con gồm 395 bệnh nhân thở máy, 29,1% bệnh nhân được dùng thuốc chống đông và 62,7% số người không được dùng thuốc chống đông đã tử vong. Nghiên cứu có những hạn chế quan trọng: thiếu chi tiết về đặc điểm bệnh nhân, chỉ định bắt đầu chống đông máu và mô tả về các liệu pháp khác mà bệnh nhân nhận được có thể ảnh hưởng đến tỷ lệ tử vong. Ngoài ra, các tác giả đã không thảo luận về tác động tiềm tàng cho những trường hợp sống sót đối với kết quả nghiên cứu. Vì những lý do này, dữ liệu không đủ để ảnh hưởng đến tiêu chuẩn chăm sóc, và nghiên cứu này nhấn mạnh thêm sự cần thiết của các thử nghiệm tiền cứu để xác định rủi ro và lợi ích tiềm năng của điều trị chống đông máu ở bệnh nhân COVID-19. 18 Ba thử nghiệm quốc tế (Trị liệu chống huyết khối để cải thiện các biến chứng của COVID-19 [ATTACC], Liệu pháp điều trị thuốc chống đông máu; Tăng tốc can thiệp điều trị COVID-19 và vaccin-4 [ACTIV-4] và Thử nghiệm dựa trên nền tảng ngẫu nhiên, hệ thống nhúng, thích ứng đa yếu cho bệnh viêm phổi mắc phải ở cộng đồng [REMAP-CAP]) so sánh hiệu quả của liều điều trị chống đông máu và dự phòng liều thuốc chống đông máu trong việc giảm nhu cầu hỗ trợ nội tạng trong 21 ngày ở người lớn bị bệnh vừa hoặc bệnh nặng nhập viện vì COVID-19. Nhu cầu hỗ trợ các cơ quan được định nghĩa là cần oxy qua mũi lưu lượng cao, thở máy xâm lấn hoặc không xâm lấn, thuốc vận mạch hoặc oxy hóa màng ngoài cơ thể (ECMO). Các thử nghiệm đã tạm dừng việc ghi nhận bệnh nhân cần chăm sóc ở đơn vị chăm sóc đặc biệt (ICU) sau khi phân tích tổng hợp tạm thời cho thấy điều trị chống đông máu vô ích trong việc cải thiện sự hỗ trợ của các cơ quan và mối quan tâm đến sự an toàn. Kết quả của phân tích tạm thời có sẵn trên trang web của ATTACC. Dữ liệu không bị ràng buộc và kết quả nghiên cứu bổ sung, bao gồm cả sự xuất hiện của huyết khối, dự kiến sẽ sớm được báo cáo.19

Một thử nghiệm ngẫu nhiên nhỏ, đơn trung tâm (n = 20) so sánh chống đông liều điều trị và dự phòng ở bệnh nhân thở máy có D-dimers > 1,000 μg/L (được đo bằng xét nghiệm loại trừ VIDAS D-dimer II). Chỉ những bệnh nhân được điều trị bằng kháng đông liều điều trị mới có cải thiện trong tỷ lệ giữa áp suất riêng phần của oxy động mạch và phần trăm của oxy khí thở vào (PaO2/FiO2). Số ngày không thở máy ở nhóm điều trị chống đông cao hơn so với nhóm chống đông dự phòng (15 ngày [IQR 6–16] so với 0 ngày [IQR 0–11]; P = 0,028). Không có sự khác biệt giữa các nhóm trong bệnh viện hoặc tỷ lệ tử vong trong 28 ngày. Hai bệnh nhân được điều trị bằng chống đông liều điều trị bị chảy máu nhẹ và hai bệnh nhân ở mỗi nhánh bị huyết khối.20 Cần có thêm bằng chứng từ các thử nghiệm lớn, đa trung tâm và dự kiến sẽ sớm có kết quả thử nghiệm.

Một số thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng đã được phát triển để đánh giá rủi ro và lợi ích của việc chống đông máu ở bệnh nhân COVID-19 (truy cập ClinicalTrials.gov để biết danh sách các thử nghiệm hiện tại). Các hướng dẫn về rối loạn đông máu, phòng ngừa và quản lý VTE ở bệnh nhân COVID-19 đã được nhiều tổ chức phát hành, bao gồm Diễn đàn Chống đông máu, 21 Hiệp hội các Bác sĩ lồng ngực Hoa Kỳ, 22 Hiệp hội Huyết học Hoa Kỳ, 23 Hiệp hội Quốc tế về Huyết khối và Cầm máu (ISTH), 24 Hiệp hội Huyết khối và Cầm máu Ý, 25 Hiệp hội các bác sĩ Hoàng gia.26 Ngoài ra, một bài báo nêu các vấn đề liên quan đến bệnh huyết khối với những tác động trong việc phòng ngừa và điều trị đã được ISTH, Bắc Mỹ xác nhận. Diễn đàn Huyết khối, Hiệp hội Y học Mạch máu châu Âu và Liên minh Mạch máu Quốc tế. 27

Tất cả các hướng dẫn được đề cập ở trên đều đồng ý rằng bệnh nhân nhập viện bị COVID-19 nên được điều trị chống đông liều dự phòng cho VTE. Một số hướng dẫn lưu ý rằng thuốc chống đông liều trung bình có thể được xem xét cho những bệnh nhân bị bệnh nặng. 21,23,26,28 Với sự thay đổi về tần suất VTE và nguy cơ chảy máu chưa biết ở những bệnh nhân bị bệnh nặng với COVID-19, Bảng Hướng dẫn Điều trị COVID-19 và các bảng hướng dẫn của Hiệp hội Huyết học Hoa Kỳ và Hiệp hội các Bác sĩ lồng ngực Hoa Kỳ khuyến nghị điều trị với liều dự phòng chống đông máu cho tất cả bệnh nhân nhập viện bị COVID-19, bao gồm cả những bệnh nhân bị bệnh nặng,. 22,29 Kết quả từ các thử nghiệm lâm sàng đánh giá tính an toàn và hiệu quả với các liều thuốc chống đông máu khác nhau sẽ cung cấp thêm thông tin về các chiến lược dự phòng tốt nhất cho bệnh nhân COVID-19.

Theo dõi các dấu hiệu đông máu ở bệnh nhân bị COVID-19

Ở những bệnh nhân không nhập viện bị COVID-19, không nên thực hiện xét nghiệm thường quy các dấu hiệu rối loạn đông máu như mức D-dimer, thời gian prothrombin, mức fibrinogen và số lượng tiểu cầu (AIII). Mặc dù những bất thường trong các dấu hiệu đông máu này có liên quan đến kết quả xấu hơn, nhưng vẫn thiếu dữ liệu tiền cứu chứng minh rằng các dấu hiệu này có thể được sử dụng để dự đoán nguy cơ VTE ở những người không có triệu chứng hoặc bị nhiễm COVID-19 nhẹ. Ở những bệnh nhân nhập viện bị COVID-19, các thông số huyết học và đông máu thường được đo; tuy nhiên, hiện không có đủ bằng chứng để khuyến nghị đồng ý hoặc không đồng ý việc sử dụng dữ liệu đó để hướng dẫn các quyết định quản lý.

Quản lý liệu pháp chống huyết khối ở bệnh nhân bị COVID-19

Lựa chọn thuốc chống đông máu hoặc thuốc chống kết tập tiểu cầu cho bệnh nhân bị COVID-19

Bất cứ khi nào sử dụng thuốc chống đông máu hoặc liệu pháp chống kết tập tiểu cầu, phải xem xét các tương tác thuốc tiềm ẩn với các thuốc dùng đồng thời khác (AIII). Đại học Liverpool đã đối chiếu một danh sách các tương tác thuốc. Ở những bệnh nhân nặng nằm viện, sử dụng heparin trọng lượng phân tử thấp hoặc heparin không phân đoạn được ưu tiên hơn thuốc chống đông đường uống vì hai loại heparin có thời gian bán hủy ngắn hơn, có thể tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm dưới da và ít tương tác thuốc – thuốc hơn (AIII).

Liệu pháp chống đông máu hoặc chống kết tập tiểu cầu mạn tính

Bệnh nhân COVID-19 ngoại trú đang dùng warfarin bị cách ly và do đó không thể theo dõi đánh giá chức năng đông máu như thường quy theo quy ước quốc tế có thể là những bệnh nhân để chuyển sang điều trị chống đông máu đường uống trực tiếp. Bệnh nhân đang dùng warfarin có van tim cơ học, thiết bị hỗ trợ tâm thất, rung nhĩ do bệnh lý van tim hoặc hội chứng kháng thể kháng phospholipid hoặc đang cho con bú nên tiếp tục điều trị bằng warfarin (AIII). Bệnh nhân nhập viện bị COVID-19 đang dùng liệu pháp chống đông máu hoặc chống kết tập tiểu cầu cho các tình trạng bệnh lý có từ trước nên tiếp tục điều trị trừ khi xuất hiện chảy máu đáng kể hoặc có các chống chỉ định khác (AIII).

Bệnh nhân COVID-19 được quản lý như bệnh nhân ngoại trú

Đối với bệnh nhân không nhập viện COVID-19, không nên bắt đầu điều trị chống đông máu và chống kết tập tiểu cầu để phòng ngừa VTE hoặc huyết khối động mạch trừ khi bệnh nhân có chỉ định điều trị khác hoặc đang tham gia thử nghiệm lâm sàng (AIII).

Bệnh nhân nhập viện bị COVID-19

Đối với bệnh nhân nhập viện bị COVID-19, nên kê đơn thuốc chống đông liều dự phòng trừ khi có chống chỉ định (ví dụ, bệnh nhân bị xuất huyết tiến triển hoặc giảm tiểu cầu nặng) (AIII). Mặc dù dữ liệu hỗ trợ khuyến cáo này còn hạn chế, một nghiên cứu hồi cứu cho thấy tỷ lệ tử vong giảm ở những bệnh nhân được điều trị chống đông máu dự phòng, đặc biệt nếu bệnh nhân có đặc điểm rối loạn đông máu do nhiễm trùng huyết ≥ 4,4. Đối với những người không bị COVID-19, không nên sử dụng liệu pháp chống đông máu hoặc chống kết tập tiểu cầu, ngăn ngừa huyết khối động mạch nằm ngoài tiêu chuẩn chăm sóc (AIII). Thuốc chống đông máu được sử dụng thường quy để ngăn ngừa huyết khối động mạch ở bệnh nhân rối loạn nhịp tim. Mặc dù có báo cáo về đột quỵ và nhồi máu cơ tim ở bệnh nhân COVID-19, tỷ lệ các biến chứng này vẫn chưa được biết rõ.

Khi chẩn đoán hình ảnh không thể thực hiện, những bệnh nhân bị COVID-19 gặp tình trạng huyết khối tắc mạch hoặc những người bị nghi ngờ mắc bệnh huyết khối tắc mạch nên được quản lý với liều điều trị của liệu pháp chống đông máu theo tiêu chuẩn chăm sóc cho bệnh nhân không bị COVID-19 (AIII). Hiện không có đủ bằng chứng để khuyến cáo sử dụng hoặc không sử dụng thuốc làm tan huyết khối hoặc cao hơn liều dự phòng của thuốc chống đông máu trong điều trị dự phòng VTE cho bệnh nhân nhập viện bị COVID-19 ngoài thử nghiệm lâm sàng. Ba thử nghiệm quốc tế (ACTIV-4, REMAP-CAP và ATTACC) đã so sánh hiệu quả của thuốc chống đông máu liều điều trị và thuốc chống đông máu liều dự phòng trong việc giảm nhu cầu hỗ trợ các cơ quan trong 21 ngày ở người lớn bị bệnh vừa hoặc bệnh nặng nhập viện vì COVID-19. Nhu cầu hỗ trợ các cơ quan được định nghĩa là cần oxy qua mũi với lưu lượng cao, thở máy xâm lấn hoặc không xâm lấn, sử dụng vận mạch, hoặc ECMO. Các thử nghiệm đã tạm dừng đối với những bệnh nhân cần chăm sóc cấp ICU sau khi phân tích tổng hợp tạm thời cho thấy điều trị chống đông máu không có tác dụng trong việc giảm nhu cầu hỗ trợ các cơ quan và lo ngại về an toàn. Kết quả của phân tích tạm thời có sẵn trên trang web của ATTACC. Dữ liệu không bị ràng buộc và kết quả nghiên cứu bổ sung, bao gồm cả sự xuất hiện của huyết khối, dự kiến sẽ sớm được báo cáo.19

Mặc dù có bằng chứng cho thấy suy đa cơ quan có nhiều khả năng xảy ra ở bệnh nhân nhiễm trùng huyết tiến triển đến rối loạn đông máu, 30nhưng không có bằng chứng thuyết phục nào cho thấy bất kỳ phương pháp điều trị chống huyết khối cụ thể nào cũng sẽ ảnh hưởng đến kết quả ở những người bị hoặc không bị COVID-19. Việc tham gia vào các thử nghiệm lâm sàng được khuyến khích. Những bệnh nhân bị COVID-19 cần ECMO hoặc liệu pháp thay thế thận liên tục hoặc những người có huyết khối ở các ống thông hoặc màng lọc ngoài cơ thể nên được điều trị theo các phác đồ tiêu chuẩn như những người không bị COVID-19 (AIII).

Trẻ em nhập viện bị COVID-19

Một phân tích tổng hợp gần đây của các ấn phẩm về COVID-19 ở trẻ em không thảo luận về VTE.31 Chỉ định điều trị dự phòng VTE ở trẻ nhập viện bị COVID-19 giống như đối với trẻ nhập viện không bị COVID-19 (BIII).

Bệnh nhân bị COVID-19 được xuất viện từ bệnh viện Dự phòng VTE sau khi xuất viện không được khuyến cáo cho bệnh nhân mắc COVID-19 (AIII). Đối với một số bệnh nhân có nguy cơ cao VTE không bị COVID- 19, điều trị dự phòng sau xuất viện đã được chứng minh là có lợi. Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm đã phê duyệt việc sử dụng rivaroxaban 10 mg mỗi ngày trong 31 đến 39 ngày ở những bệnh nhân này. 32,33 Tiêu chí đưa vào các thử nghiệm nghiên cứu dự phòng VTE sau xuất viện bao gồm:

• Cơ quan đăng ký phòng ngừa y tế quốc tế được sửa đổi về thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (IMPROVE) Điểm nguy cơ VTE ≥ 4; hoặc.
• Điểm số nguy cơ VTE được cải thiện CẢI THIỆN ≥ 2 và mức D-dimer > 2 lần giới hạn bình thường.32

Mọi quyết định sử dụng dự phòng VTE sau xuất viện cho bệnh nhân COVID-19 phải bao gồm việc cân nhắc các yếu tố nguy cơ của bệnh nhân đối với VTE, bao gồm giảm khả năng vận động, nguy cơ chảy máu và tính khả thi. Việc tham gia vào các thử nghiệm lâm sàng được khuyến khích.

Những lưu ý đặc biệt khi mang thai và cho con bú

Bởi vì mang thai là một trạng thái tăng nguy cơ đông máu, huyết khối tắc mạch ở những người mang thai cao hơn ở những người không mang thai.34 Người ta vẫn chưa biết liệu COVID-19 có làm tăng nguy cơ này hay không. Trong một số nghiên cứu thuần tập về phụ nữ mang thai với COVID-19 ở Hoa Kỳ và châu Âu, VTE không được báo cáo là một biến chứng ngay cả ở những phụ nữ mắc bệnh nặng, mặc dù việc tiếp nhận thuốc chống đông máu dự phòng hoặc điều trị khác nhau trong các nghiên cứu. 35-37 Hiệp hội của Bác sĩ Sản phụ khoa Hoa kỳ (ACOG) khuyên rằng, mặc dù không có dữ liệu cho phép hoặc không cho phép dự phòng huyết khối trong việc điều trị COVID-19 trong thai kỳ, dự phòng VTE có thể được xem xét một cách hợp lý cho phụ nữ mang thai nhập viện bị COVID-19, đặc biệt đối với những người bị nặng 38 Nếu không có chống chỉ định sử dụng, Hiệp hội y khoa bà mẹ-thai nhi khuyến cáo dùng heparin dự phòng hoặc heparin trọng lượng phân tử thấp ở những bệnh nhân mang thai bị bệnh nặng hoặc thở máy.39 Một số hiệp hội nghề nghiệp, bao gồm Hiệp hội Huyết học Hoa Kỳ và ACOG, có các hướng dẫn giải quyết cụ thể việc xử trí VTE trong trường hợp mang thai.

Không có dữ liệu về việc sử dụng hệ thống tính điểm để dự đoán nguy cơ VTE ở người mang thai. Ngoài ra, trong thời kỳ mang thai, nồng độ D-dimer có thể không phải là một yếu tố dự đoán đáng tin cậy về VTE vì có sự gia tăng sinh lý của nồng độ D- dimer trong suốt thai kỳ. 42-44 Nói chung, thuốc chống đông máu được ưu tiên trong thời kỳ mang thai là các hợp chất heparin. Do độ tin cậy và dễ sử dụng, nên dùng heparin trọng lượng phân tử thấp, thay vì heparin không phân đoạn, để phòng ngừa và điều trị VTE trong thai kỳ. 41 Thuốc chống đông máu tác dụng trực tiếp không được sử dụng thường xuyên trong thai kỳ do thiếu dữ liệu an toàn ở người mang thai.40 Nên tránh sử dụng warfarin để ngăn ngừa hoặc điều trị VTE ở người mang thai, bất kể tình trạng COVID-19 của họ như thế nào, và đặc biệt là trong thời gian 3 tháng đầu tiên của thai kỳ do lo ngại về khả năng dị dạng thai nhi.

Các khuyến nghị cụ thể cho những người mang thai hoặc cho con bú với COVID- 19 bao gồm:

• Nếu liệu pháp chống huyết khối được kê đơn trong thời kỳ mang thai trước khi chẩn đoán COVID-19, liệu pháp này nên được tiếp tục (AIII).
• Đối với bệnh nhân mang thai nhập viện bị COVID-19 nặng, khuyến cáo dùng kháng đông liều dự phòng trừ khi có chống chỉ định (BIII).
• Giống như đối với bệnh nhân không mang thai, dự phòng VTE sau khi xuất viện không được khuyến cáo cho bệnh nhân mang thai (AIII). Quyết định tiếp tục điều trị dự phòng VTE ở bệnh nhân mang thai hoặc sau sinh nên được cá nhân hóa, xem xét các yếu tố nguy cơ VTE đồng thời.
• Việc sử dụng liệu pháp chống đông máu trong quá trình chuyển dạ và sinh nở cần được chăm sóc và lập kế hoạch chuyên biệt. Bệnh nhân mang thai bị COVID-19 cần được quản lý theo cách tương tự như ở bệnh nhân mang thai với các bệnh lý khác cần dùng thuốc chống đông (AIII).
• Heparin không phân đoạn, heparin trọng lượng phân tử thấp và warfarin không tích lũy trong sữa mẹ và không gây ra tác dụng chống đông máu ở trẻ sơ sinh; do đó, chúng có thể được sử dụng cho phụ nữ cho con bú có hoặc không bị COVID-19, những người cần điều trị hoặc dự phòng VTE (AIII). Ngược lại, sử dụng thuốc chống đông máu đường uống tác dụng trực tiếp trong thời kỳ mang thai không được khuyến cáo thường xuyên do thiếu dữ liệu an toàn (AIII).40

Thông tin tham khảo

1. Han H, Yang L, Liu R, et al. Prominent changes in blood coagulation of patients with COVID-19 infection. Clin Chem Lab Med. 2020. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32172226.

2. Driggin E, Madhavan MV, Bikdeli B, et al. Cardiovascular considerations for patients, health care workers, and health systems during the coronavirus disease 2019 (COVID-19) pandemic. J Am Coll Cardiol. 2020. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32201335.

3. Guan WJ, Ni ZY, Hu Y, et al. Clinical characteristics of coronavirus disease 2019 in China. N Engl J Med.2020. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32109013.

4. Tang N, Bai H, Chen X, Gong J, Li D, Sun Z. Anticoagulant treatment is associated with decreased mortality in severe coronavirus disease 2019 patients with coagulopathy. J Thromb Haemost. 2020;18(5):1094-1099. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32220112.

5. Nopp S, Moik F, Jilma B, Pabinger I, Ay C. Risk of venous thromboembolism in patients with COVID-19: asystematic review and meta-analysis. Res Pract Thromb Haemost. 2020. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33043231.

6. Cohen AT, Davidson BL, Gallus AS, et al. Efficacy and safety of fondaparinux for the prevention of venous thromboembolism in older acute medical patients: randomised placebo controlled trial. BMJ.2006;332(7537):325-329. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16439370.

7. Leizorovicz A, Cohen AT, Turpie AG, et al. Randomized, placebo-controlled trial of dalteparin for the prevention of venous thromboembolism in acutely ill medical patients. Circulation. 2004;110(7):874-879.Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15289368.

8. Samama MM, Cohen AT, Darmon JY, et al. A comparison of enoxaparin with placebo for the prevention ofvenous thromboembolism in acutely ill medical patients. Prophylaxis in Medical Patients with Enoxaparin Study Group. N Engl J Med. 1999;341(11):793-800. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10477777.

9. Fraisse F, Holzapfel L, Couland JM, et al. Nadroparin in the prevention of deep vein thrombosis in acute decompensated COPD. The Association of Non-University Affiliated Intensive Care Specialist Physicians ofFrance. Am J Respir Crit Care Med. 2000;161(4 Pt 1):1109-1114. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10764298.

10. PROTECT Investigators for the Canadian Critical Care Trials Group and the Australian and New Zealand Intensive Care Society Clinical Trials Group, et al. Dalteparin versus unfractionated heparin in critically illpatients. N Engl J Med. 2011;364(14):1305-1314. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21417952.

11. Shorr AF, Williams MD. Venous thromboembolism in critically ill patients. Observations from a randomizedtrial in sepsis. Thromb Haemost. 2009;101(1):139-144. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19132200.

12. Kaplan D, Casper TC, Elliott CG, et al. VTE incidence and risk factors in patients with severe sepsis and septic shock. Chest. 2015;148(5):1224-1230. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26111103.

13. Kahn SR, Lim W, Dunn AS, et al. Prevention of VTE in nonsurgical patients: Antithrombotic therapy andprevention of thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines. Chest. 2012;141(2 Suppl):e195S-e226S. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22315261.

14. American Society of Hematology. Should DOACs, LMWH, UFH, Fondaparinux, Argatroban, or Bivalirudinat intermediate-intensity or therapeutic- intensity vs. prophylactic intensity be used for patients with COVID-19 related critical illness who do not have suspected or confirmed VTE? 2020. Available at: https://guidelines.ash.gradepro.org/profile/3CQ7J0SWt58. Accessed December 7, 2020.

15. Roberts LN, Whyte MB, Georgiou L, et al. Postdischarge venous thromboembolism following hospitaladmission with COVID-19. Blood. 2020;136(11):1347-1350. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32746455.

16. Engelen MM, Vanassche T, Balthazar T, et al. Incidence of venous thromboembolism in patients discharged after COVID-19 Hostpialization [abstract]. Res Pract Thromb Haemost. 2020;4 (Suppl 1). Available at: https://abstracts.isth.org/abstract/incidence-of-venous-thromboembolism-in- patients-discharged-after-covid- 19-hospitalisation/.

17. Patell R, Bogue T, Koshy A, et al. Postdischarge thrombosis and hemorrhage in patients with COVID-19. Blood. 2020;136(11):1342-1346. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32766883.

18. Paranjpe I, Fuster V, Lala A, et al. Association of treatment dose anticoagulation with in-hospital survival among hospitalized patients with COVID-19. Journal of the American College of Cardiology. 2020;In press. Available at: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0735109720352189?via%3Dihub.

19. NIH ACTIV Trial of blood thinners pauses enrollment of critically ill COVID-19 patients [press release]. 2020. Available at: https://www.nih.gov/news- events/news-releases/nih-activ-trial-blood-thinners-pauses- enrollment-critically- ill-SARS-CoV-2-patients. Accessed February 8, 2021.

20. Lemos ACB, do Espirito Santo DA, Salvetti MC, et al. Therapeutic versus prophylactic anticoagulation for severe COVID-19: a randomized Phase II clinical trial (HESACOVID). Thromb Res. 2020;196:359-366. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32977137.

21. Barnes GD, Burnett A, Allen A, et al. Thromboembolism and anticoagulant therapy during the COVID-19 pandemic: interim clinical guidance from the anticoagulation forum. J Thromb Thrombolysis. 2020;50(1):72-81. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32440883.

22. Moores LK, Tritschler T, Brosnahan S, et al. Prevention, diagnosis, and treatment of VTE in patients with coronavirus disease 2019: CHEST guideline and expert panel report. Chest. 2020;158(3):1143-1163. Availableat: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32502594.

23. American Society of Hematology. ASH guidelines on use of anticoagulation in patients with COVID-19.2020. Available at: https://www.hematology.org/education/clinicians/guidelines-and-quality- care/clinical-practice-guidelines/venous-thromboembolism-guidelines/ash- guidelines-on-use-of-anticoagulation-in-patients-with-SARS-CoV-2. Accessed November 13, 2020.

24. Thachil J, Tang N, Gando S, et al. ISTH interim guidance on recognition and management of coagulopathy inCOVID-19. J Thromb Haemost. 2020;18(5):1023-1026. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32338827.

25. Marietta M, Ageno W, Artoni A, et al. COVID-19 and haemostasis: a position paper from Italian Society onThrombosis and Haemostasis (SISET). Blood Transfus. 2020;18(3):167-169. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32281926.

26. Royal College of Physicians. Clinical guide for the prevention, detection and management of thromboembolic disease in patients with COVID-19. 2020. Available at: https://icmanaesthesiaSARS-CoV-2.org/clinical-guide- prevention- detection-and-management-of-vte-in-patients-with-SARS-CoV-2. Accessed November 13, 2020.

27. Bikdeli B, Madhavan MV, Jimenez D, et al. COVID-19 and thrombotic or thromboembolic disease: Implications for prevention, antithrombotic therapy, and follow-up. J Am Coll Cardiol. 2020. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32311448.

28. Spyropoulos AC, Levy JH, Ageno W, et al. Scientific and Standardization Committee communication: clinical guidance on the diagnosis, prevention, and treatment of venous thromboembolism in hospitalized patients withCOVID-19. J Thromb Haemost. 2020;18(8):1859-1865. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32459046.

29. American Society of Hematology. COVID-19 and VTE/anticoagulation: frequently asked questions. 2020. Available at: https://www.hematology.org/SARS-CoV-2/SARS-CoV-2-and-vte- anticoagulation. Accessed February 8,2021.

30. Iba T, Nisio MD, Levy JH, Kitamura N, Thachil J. New criteria for sepsis- induced coagulopathy (SIC) following the revised sepsis definition: a retrospective analysis of a nationwide survey. BMJ Open. 2017;7(9):e017046. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28963294.

31. Ludvigsson JF. Systematic review of COVID-19 in children shows milder cases and a better prognosis than adults. Acta Paediatr. 2020. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32202343.

32. Spyropoulos AC, Lipardi C, Xu J, et al. Modified IMPROVE VTE risk score and elevated D-dimer identify a high venous thromboembolism risk in acutely ill medical population for extended thromboprophylaxis. TH Open. 2020;4(1):e59- e65. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32190813.

33. Cohen AT, Harrington RA, Goldhaber SZ, et al. Extended thromboprophylaxis with betrixaban in acutely ill medical patients. N Engl J Med. 2016;375(6):534- 544. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27232649.

34. Heit JA, Kobbervig CE, James AH, Petterson TM, Bailey KR, Melton LJ 3rd. Trends in the incidence of venous thromboembolism during pregnancy or postpartum: a 30-year population-based study. Ann Intern Med. 2005;143(10):697-706. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16287790.

35. Breslin N, Baptiste C, Gyamfi-Bannerman C, et al. Coronavirus disease 2019 infection among asymptomaticand symptomatic pregnant women: two weeks of confirmed presentations to an affiliated pair of New York City hospitals. Am J Obstet Gynecol MFM. 2020;2(2):100118. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32292903.

36. Knight M, Bunch K, Vousden N, et al. Characteristics and outcomes of pregnant women admitted to hospital with confirmed SARS-CoV-2 infection in UK: national population based cohort study. BMJ. 2020;369:m2107. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32513659.

37. Delahoy MJ, Whitaker M, O’Halloran A, et al. Characteristics and maternal and birth outcomes of hospitalizedpregnant women with laboratory-confirmed COVID-19 – COVID-NET, 13 states, March 1–August 22, 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2020;69(38):1347-1354. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32970655.

38. The American College of Obstetricians and Gynecologists. COVID-19 FAQs for obstetrician-gynecologists, obstetrics. 2020. Available at: https://www.acog.org/clinical-information/physician-faqs/SARS-CoV-2-faqs- for-ob-gyns-obstetrics. Accessed February 8, 2021.

39. Society for Maternal Fetal Medicine. Management considerations for pregnant patients with COVID-19. 2020. Available at: https://s3.amazonaws.com/cdn.smfm.org/media/2336/SMFM_COVID_Manage ment_of_COVID_pos_preg_patients_4-30-20_final.pdf. Accessed February 8, 2021.

40. Bates SM, Rajasekhar A, Middeldorp S, et al. American Society of Hematology 2018 guidelines for management of venous thromboembolism: venous thromboembolism in the context of pregnancy. Blood Adv. 2018;2(22):3317- 3359. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30482767.

41. ACOG practice bulletin no. 196 summary: thromboembolism in pregnancy. Obstet Gynecol. 2018;132(1):243-248. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29939933.

42. Wang M, Lu S, Li S, Shen F. Reference intervals of D-dimer during the pregnancy and puerperium period onthe STA-R evolution coagulation analyzer. Clin Chim Acta. 2013;425:176-180. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23954836.

43. Reger B, Peterfalvi A, Litter I, et al. Challenges in the evaluation of D-dimer and fibrinogen levels in pregnant women. Thromb Res. 2013;131(4):e183-187. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23481480.

44. Hu W, Wang Y, Li J, et al. The predictive value of D-dimer test for venous thromboembolism during puerperium: a prospective cohort study. Clin Appl Thromb Hemost. 2020;26:1076029620901786. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32090610.