Warfarin

Biên soạn và Hiệu đính

Dược sĩ Xuân Hạo

Danh pháp

Tên chung quốc tế:

Warfarin

Tên danh pháp theo IUPAC

4-Hydroxy-3- (3-oxo- 1-phenylbutyl) -2H-c hromen-2-one

Nhóm thuốc

Thuốc chống đông máu loại kháng vitamin K.

Mã ATC

B – Máu và cơ quan tạo máu

B01 – Thuốc chống huyết khối

B01A – Thuốc chống huyết khối

B01AA – Chất đối kháng Vitamin K

B01AA03 – Warfarin

Mã UNII

5Q7ZVV76EI

Mã CAS

81-81-2

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C19H16O4

Phân tử lượng

308.333 g/mol

Cấu trúc phân tử

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy (° C): 161 ° C

Độ tan: 17 mg / L (ở 20 ° C)

Độ pH: từ 7,2 đến 8,3

Hằng số phân ly pKa: 5.0

Khả năng liên kết với Protein huyết tương: 99% liên kết chủ yếu với albumin

Cảm quan

Bột kết tinh hoặc chất rắn không màu, không mùi, không vị, tan được trong nước

Dạng bào chế

Thuốc tiêm: 2 mg/ ml, 5mg/ lọ.

Viên nén: 1mg, 2mg, 2.5mg, 3mg, 5mg, 6mg, 7.5mg, 10mg.

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Warfarin nên được bảo quản trong bao bì kín, ở nhiệt độ từ 15-30°C, tránh ánh sáng vì warfarin bị biến dạng dưới ánh sáng.

Sau khi hòa thành dung dịch tiêm, warfarin ổn định về mặt hóa học và lý học chỉ trong 4 giờ ở nhiệt độ phòng nên phải sử dụng trong vòng 4 giờ đó.

Nguồn gốc

Warfarin là một chất chống đông máu dẫn xuất coumarin có thể được sử dụng qua cả đường uống và tiêm tĩnh mạch. Việc đưa Warfarin vào y học có thể bắt nguồn từ những năm 1920, khi một đợt bùng phát một căn bệnh không xác định ở gia súc ở miền bắc Hoa Kỳ và Canada dẫn đến cái chết của động vật mà không có nguyên nhân rõ ràng.

Năm 1921, Frank Schofield, một nhà nghiên cứu bệnh học thú y người Canada, đã phát hiện ra rằng những con gấu ăn cỏ ba lá ngọt lên men có tác dụng chống đông máu mạnh mẽ. Năm 1929, Tiến sĩ Lee M. Roderick, bác sĩ thú y từ Bắc Dakota, đã chứng minh rằng nguyên nhân cơ bản của căn bệnh này là do sự thiếu hụt hoạt động của prothrombin.

Vào những năm 1930, KP Link và các đồng nghiệp tại Đại học Wisconsin đã xác định warfarin là thành phần cấu tạo nên cỏ khô hư hỏng gây xuất huyết ở gia súc. Tên của nó kết hợp từ viết tắt của Tổ chức Nghiên cứu Cựu sinh viên Wisconsin và “arin” trong coumarin.

Warfarin lần đầu tiên được đưa vào sử dụng thương mại quy mô lớn vào năm 1948 dưới dạng thuốc diệt chuột . Warfarin đã được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ chính thức phê duyệt là thuốc điều trị cục máu đông ở người vào năm 1954. Năm 1955, danh tiếng của warfarin là một phương pháp điều trị an toàn và được chấp nhận đã được củng cố khi Tổng thống Dwight D. Eisenhower được điều trị bằng warfarin sau một cơn đau tim lớn và được công bố rộng rãi.

Warfarin có sẵn dưới dạng thuốc gốc và dưới nhiều tên thương mại. Vào năm 2020, đây là loại thuốc được kê đơn nhiều thứ 58 tại Hoa Kỳ, với hơn 11 triệu đơn thuốc. Warfarin lần đầu tiên được đưa vào sử dụng thương mại quy mô lớn vào năm 1948 dưới dạng thuốc diệt chuột . Nó đã được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ chính thức phê duyệt là thuốc điều trị cục máu đông ở người vào năm 1954.

Cơ chế hoạt động

Warfarin là một chất đối kháng vitamin K có tác dụng ức chế việc sản xuất vitamin K epoxide reductase 1 , một loại enzym cần thiết để kích hoạt vitamin K có sẵn trong cơ thể. Warfarin thể hiện tác dụng chống đông máu của nó thông qua các con đường bên trong và bên ngoài trong dòng chảy đông máu.

Hoạt động này xảy ra thông qua tác động lên các yếu tố đông máu phụ thuộc vitamin K (II, VII, IX và X) và các protein chống đông máu C và S. Nó can thiệp vào sự hoạt hóa của các yếu tố đông máu bằng cách ngăn chặn chu trình oxy hóa-khử vitamin K cần thiết cho carboxyl hóa các yếu tố đông máu, cuối cùng làm giảm lượng dự trữ vitamin K hoạt động có sẵn để hoạt động như một đồng yếu tố trong việc hình thành dư lượng axit glutamic trong các yếu tố đông máu được đề cập ở trên.

Chỉ định Warfarin trong y học

Warfarin có thể được sử dụng để giảm sự xuất hiện của các cục máu đông hoặc như một phương pháp phòng ngừa thứ cấp (để ngăn ngừa các cục máu đông tiếp theo) cho những người đã bị đông máu (huyết khối). Việc điều trị bằng warfarin có thể giảm sự hình thành các cục máu đông trong tương lai và giúp giảm nguy cơ tắc mạch (khi các cục máu đông di chuyển đến các vị trí khác nhau và chặn nguồn cung cấp máu cho các cơ quan quan trọng).

Warfarin thường được chỉ định trong các trường hợp rung nhĩ, sự hiện diện của van tim nhân tạo, huyết khối tĩnh mạch sâu và thuyên tắc phổi. Nó cũng được sử dụng trong hội chứng kháng phospholipid. Warfarin ít hiệu quả hơn trong việc ngăn ngừa huyết khối mới ở động mạch vành và thường không được sử dụng để điều trị sau cơn đau tim. Việc ngăn ngừa đông máu trong động mạch thường được thực hiện bằng thuốc kháng tiểu cầu, hoạt động theo cơ chế khác với warfarin và không ảnh hưởng đến chức năng tiểu cầu. Warfarin có thể được sử dụng để điều trị cho những người sau cơn đột quỵ do thiếu máu cục bộ do rung tâm nhĩ, tuy nhiên, thuốc chống đông đường uống trực tiếp (DOAC) có thể mang lại nhiều lợi ích hơn.

Dược động học

Hấp thu

Hấp thu dễ dàng qua đường tiêu hóa, thời điểm thuốc đạt nồng độ tối đa (Tmax) trung bình là 4 giờ

Phân bố

Protein huyết tương liên kết lên đến 99%, với thành phần liên kết chính là albumin

Thể tích phân bố (Vd) khoảng 0,14L/ kg

Warfarin được biết qua được nhau thai và đạt được nồng độ trong huyết thanh của thai nhi tương tự như nồng độ của mẹ.

Chuyển hóa

Warfarin được chuyển hóa ở gan, con đường chuyển hóa chính là oxy hóa thành các hydroxywarfarin khác nhau, chiếm 80-85% tổng số chất chuyển hóa.

Thải trừ

Sự đào thải warfarin hầu như hoàn toàn bằng chuyển hóa với một lượng nhỏ được bài tiết dưới dạng không đổi. 80% tổng liều được thải trừ qua nước tiểu và 20% còn lại xuất hiện trong phân.

Thời gian bán thải của Warfarin trung bình khoảng 40 giờ và thường không phụ thuộc vào liều.

Độc tính ở người

Hoại tử mô có thể xảy ra sớm khi sử dụng warfarin trong điều trị. Điều này là do nửa vòng đời của các yếu tố đông máu bị ảnh hưởng bởi sự ức chế tái chế vitamin K. Protein C và S là yếu tố chống đông máu với thời gian bán hủy tương ứng là 8 và 24 giờ. Các yếu tố đông máu IX, X, VII và thrombin (yếu tố II) có thời gian bán hủy tương ứng là 24, 36, 6 và 50 giờ. Điều này có nghĩa là protein C và S bị bất hoạt sớm hơn protein tiền đông máu, ngoại trừ yếu tố VII, dẫn đến trạng thái tiền huyết khối trong vài ngày đầu điều trị. Huyết khối hình thành trong khoảng thời gian này có thể làm tắc các tiểu động mạch ở nhiều vị trí khác nhau, cản trở dòng chảy của máu và gây hoại tử mô do thiếu máu cục bộ.

Warfarin được xếp vào loại rất độc hại. Liều có thể gây chết người ở người là 50-500 mg / kg.

Độc tính có thể xảy ra do dùng quá liều: liều 1-2 mg / kg / ngày trong thời gian 15 ngày đã gây tử vong ở người. Quá liều Warfarin chủ yếu liên quan đến chảy máu nhiều, đặc biệt là từ màng nhầy, đường tiêu hóa và hệ thống sinh dục. Chảy máu cam, bầm tím, cũng như chảy máu gan và thận cũng có liên quan. Các triệu chứng này trở nên rõ ràng trong vòng 2-4 ngày sau khi dùng quá liều mặc dù có thể quan sát thấy sự gia tăng thời gian prothrombin trong vòng 24 giờ.

Độc tính sinh sản: warfarin được biết đến là một chất gây quái thai và việc sử dụng nó trong thời kỳ mang thai được chống chỉ định nếu không có nguy cơ huyết khối cao.

Tương tác với thuốc khác

Tổng cộng có 605 loại thuốc/nhóm thuốc được biết là có tương tác với Warfarin, dưới đây là một vài nhóm thuốc có tương tác với Warfarin cần tránh:

Acalabrutinib	Sử dụng acalabrutinib cùng với warfarin có thể làm tăng nguy cơ chảy máu
Aspirin	Aspirin có thể làm tăng nguy cơ chảy máu ở bệnh nhân dùng thuốc chống đông máu đường uống do ức chế kết tập tiểu cầu, kéo dài thời gian chảy máu và gây tổn thương đường tiêu hóa
Cimetidine	Cimetidine ức chế sự chuyển hóa ở gan của warfarin, và có thể làm tăng tác dụng chống đông máu của nó trong khoảng thời gian từ một đến hai tuần
Ciprofloxacin	Một số thuốc kháng sinh nhóm quinolon đã được báo cáo là làm tăng tác dụng giảm prothrombin huyết của warfarin và các thuốc chống đông máu coumarin khác
Diclofenac	Thuốc chống viêm không steroid (NSAID) có thể làm tăng tác dụng giảm prothrombin huyết và nguy cơ chảy máu liên quan đến thuốc chống đông máu đường uống
Erythromycin	Việc dùng chung với erythromycin có thể không thường xuyên nhưng làm tăng đáng kể tác dụng giảm prothrombin huyết của warfarin và các thuốc chống đông máu coumarin khác
Heparin	Mặc dù liệu pháp điều trị bằng heparin và thuốc chống đông đường uống thường trùng lặp trong thực hành lâm sàng, nhưng cần phải xem xét khả năng tác dụng phụ của thuốc chống đông máu và tăng nguy cơ chảy máu nặng
Ibuprofen	Thuốc chống viêm không steroid (NSAID) có thể làm tăng tác dụng giảm prothrombin huyết và nguy cơ chảy máu liên quan đến thuốc chống đông máu đường uống
Ofloxacin	Sử dụng ofloxacin cùng với warfarin có thể khiến bạn dễ bị chảy máu hơn
Phenobarbital	Phenobarbital có thể làm giảm nồng độ warfarin trong máu, điều này có thể làm cho thuốc kém hiệu quả hơn trong việc ngăn ngừa cục máu đông

Lưu ý khi sử dụng

Tất cả các thuốc chống đông máu nói chung đều bị chống chỉ định trong các tình huống mà việc giảm đông máu mà chúng gây ra có thể dẫn đến chảy máu nghiêm trọng và có khả năng đe dọa tính mạng. Điều này bao gồm những người có tình trạng chảy máu đang hoạt động (chẳng hạn như loét đường tiêu hóa ) hoặc tình trạng bệnh có nguy cơ chảy máu cao (ví dụ: tiểu cầu thấp, bệnh gan nặng, tăng huyết áp không kiểm soát được).

Đối với những bệnh nhân trải qua phẫu thuật, việc điều trị bằng thuốc chống đông máu thường bị đình chỉ. Tương tự như vậy, chọc dò tủy sống và thắt lưng (ví dụ: tiêm tủy sống, gây tê ngoài màng cứng , v.v.) có nguy cơ gia tăng, vì vậy việc điều trị bị đình chỉ trước khi thực hiện các thủ thuật này.

Không nên dùng warfarin cho những người bị giảm tiểu cầu do heparin cho đến khi số lượng tiểu cầu được cải thiện hoặc bình thường hóa.

Warfarin thường tốt nhất nên tránh ở những người bị thiếu protein C hoặc protein S, vì những tình trạng huyết khối này làm tăng nguy cơ hoại tử da , một tác dụng phụ hiếm gặp nhưng nghiêm trọng liên quan đến warfarin.

Mang thai

Warfarin chống chỉ định trong thai kỳ, vì nó đi qua hàng rào nhau thai và có thể gây chảy máu ở thai nhi; sử dụng warfarin trong khi mang thai thường liên quan đến sảy thai tự nhiên , thai chết lưu , tử vong ở trẻ sơ sinh và sinh non .

Coumarin (chẳng hạn như warfarin) cũng là chất gây quái thai , nghĩa là chúng gây dị tật bẩm sinh ; tỷ lệ dị tật bẩm sinh ở trẻ sơ sinh tiếp xúc với warfarin trong tử cung dường như là khoảng 5%, mặc dù con số cao hơn (lên đến 30%) đã được báo cáo trong một số nghiên cứu. Tùy thuộc vào thời điểm xảy ra phơi nhiễm trong thời kỳ mang thai, có thể phát sinh hai tổ hợp khác biệt của các bất thường bẩm sinh .

Tam cá nguyệt thứ ha

Sử dụng warfarin trong tam cá nguyệt thứ hai và thứ ba ít liên quan đến dị tật bẩm sinh hơn nhiều và khi chúng xảy ra, thì khác biệt đáng kể so với FWS. Các bất thường bẩm sinh phổ biến nhất liên quan đến việc sử dụng warfarin vào cuối thai kỳ là rối loạn hệ thần kinh trung ương , bao gồm co cứng và co giật , và dị tật về mắt.

Một vài nghiên cứu của Warfarin trong Y học

Tổng quan hệ thống: Tuân thủ warfarin và kiểm soát chống đông máu ở bệnh nhân rung tâm nhĩ.

Mục tiêu: Bài báo này nhằm mục đích xem xét các tài liệu một cách có hệ thống về tuân thủ điều trị bằng warfarin ở bệnh nhân rung nhĩ và để đánh giá việc kiểm soát chống đông máu tập trung vào kết quả lâm sàng của bệnh nhân. Rung tâm nhĩ (AF) là một bệnh tim được xác định bởi nhịp tim bất thường, ảnh hưởng đáng kể đến tình trạng sức khỏe, chất lượng cuộc sống và cung lượng tim của bệnh nhân, do đó có nguy cơ đột quỵ và nhập viện cao hơn. Hầu hết các bệnh nhân AF nên được quản lý bằng thuốc chống đông dài hạn, bằng thuốc kháng vitamin K như warfarin hoặc thuốc chống đông đường uống mới (NOAC). Thuốc chống đông máu là cốt lõi trong điều trị AF và cân nhắc hậu quả của huyết khối với nguy cơ chảy máu. Tổng quan hệ thống này nhằm đánh giá tác động của việc tuân thủ warfarin đối với bệnh nhân AF.

Vật liệu và phương pháp: Một tìm kiếm tài liệu có hệ thống đã được tiến hành trên cơ sở dữ liệu điện tử của PubMed/MEDLINE, EBSCO, thư viện Cochrane, Google và Google Scholar từ tháng 1 năm 2011 đến tháng 4 năm 2021 để xác định các nghiên cứu báo cáo tuân thủ warfarin trên bệnh nhân rung tâm nhĩ.

Kết quả: Trong số 1429 tiêu đề và tóm tắt đã được truy xuất, 12 nghiên cứu đã hoàn thành và đáp ứng các tiêu chí đưa vào. Từ các nghiên cứu được đưa vào, hai nghiên cứu được thực hiện ở Brazil và một nghiên cứu từ các quốc gia sau: Libya, Jordan, Iran, KSA, Canada, Malaysia, Bahrain, UAE, Singapore và Hoa Kỳ. Các thiết kế nghiên cứu được xác định là nghiên cứu cắt ngang, hồi cứu và tiến cứu. Tuân thủ warfarin bị ảnh hưởng bởi nhiều nguyên nhân, bao gồm dịch vụ dược phẩm, số lượng thuốc và kiến thức về warfarin liên quan đến kiểm soát chống đông máu. Tuân thủ warfarin minh họa mối liên hệ tích cực của nó với TTR và INR như một biện pháp kiểm soát chống đông máu.

Kết luận: Mặc dù bằng chứng sẵn có còn hạn chế, tổng quan hệ thống này đã chứng minh một phát hiện tích cực về mối liên quan giữa tuân thủ warfarin và kiểm soát chống đông máu ở bệnh nhân AF.

Tài liệu tham khảo

1. Bộ Y Tế ( 2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội
2. Drugbank, Warfarin, truy cập ngày 27 tháng 4 năm 2023.
3. Pubchem, Warfarin, truy cập ngày 27 tháng 4 năm 2023..
4. Drugs.com, Interactions checker, Warfarin, 27 tháng 4 năm 2023.
5. Ababneh M, Nasser SA, Rababa’h A, Ababneh F. Warfarin adherence and anticoagulation control in atrial fibrillation patients: a systematic review. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2021 Dec;25(24):7926-7933.