Trimetazidine

Biên soạn và Hiệu đính

Dược sĩ Xuân Hạo

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Trimetazidin

Tên danh pháp theo IUPAC

1-(2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazin

Nhóm thuốc

Thuốc điều trị đau thắt ngực, chống thiếu máu cục bộ

Mã ATC

C — Thuốc trên hệ tim mạch

C01 — Thuốc điều trị tim mạch

C01E — Các chế phẩm trợ tim

C01EB — Các thuốc trợ tim khác

C01EB15 —Trimetazidin

Mã UNII

N9A0A0R9S8

Mã CAS

5011-34-7

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C 14 H 22 N 2 O 3

Phân tử lượng

266,341 g/mol

Cấu trúc phân tử

Các tính chất đặc trưng

Sinh khả dụng: hấp thụ hoàn toàn vào khoảng 5 giờ, trạng thái ổn định đạt được sau giờ thứ 60.

Khả năng liên kết Protein huyết tương: 16%

Thời gian bán thải: 7 đến 12 giờ.

Bài tiết: chủ yếu là thận (không thay đổi) , phơi nhiễm tăng lên ở người suy thận – trung bình gấp bốn lần ở người suy thận nặng (CrCl <30 ml/phút)

Cảm quan

Trimetazidin thường được bào chế dưới muối Trimetazidin Dihydrochloride có dạng bột kết tinh, màu trắng.

Dạng bào chế

Viên bao phim hàm lượng 20 mg.

Dung dịch uống đếm theo giọt hàm lượng 20 mg/ml, chai dung tích 60ml.

Viên nén bao phim giải phóng kéo dài (MR) hàm lượng 35 mg.

Độ ổn định và điều kiện bảo quản của Trimetazidin

Bảo quản Trimetazidin ở nhiệt độ dưới 30oC đối với dạng viên nén và bảo quản trong vòng 30 ngày kể từ khi mở nắp đối với dạng siro.

Để tránh ẩm và tránh ánh sáng trực tiếp từ mặt trời.

Để Trimetazidin Dihydrochloride tránh xa tầm với trẻ em.

Nguồn gốc

Trimetazidin là một dẫn xuất piperazine được chỉ định để điều trị triệu chứng đau thắt ngực ổn định ở những bệnh nhân không được kiểm soát đầy đủ hoặc không dung nạp với các liệu pháp đầu tay. Trimetazidin đã được nghiên cứu để điều trị chứng đau thắt ngực từ cuối những năm 1960.

Trong điều kiện có acid được gây ra bởi quá trình chuyển hóa kỵ khí và quá trình oxy hóa các acid béo, để đáp ứng với thiếu máu cục bộ cơ tim, kích hoạt các hệ thống chống chuyển hóa natri-hydro và natri-canxi. Canxi nội bào tăng làm giảm khả năng co bóp. Người ta đưa ra giả thuyết rằng trimetazidine ức chế 3-ketoacyl coenzyme A thiolase, làm giảm quá trình oxy hóa axit béo nhưng không chuyển hóa glucose, ngăn ngừa tình trạng axit làm trầm trọng thêm tổn thương do thiếu máu cục bộ. Tuy nhiên, bằng chứng cho cơ chế này còn gây tranh cãi.

Trimetazidin không được FDA hoa kỳ cấp phép. Tuy nhiên, nó đã được phê duyệt ở Pháp từ năm 1978

Dược lý và cơ chế hoạt động

Trimetazidin ức chế beta-oxy hóa axit béo bằng cách ngăn chặn 3-ketoacyl-CoA thiolase chuỗi dài , giúp tăng cường oxy hóa glucose. Trong một tế bào bị thiếu máu cục bộ, năng lượng thu được trong cả quá trình oxy hóa glucose cần tiêu thụ ít oxy hơn so với quá trình oxy hóa beta.

Cơ chế của quá trình sản xuất năng lượng và sự cân bằng tại tế bào

Quá trình oxy hóa bình thường của một số chất (như axit béo và đường) ban đầu tạo ra một chất phổ biến cho chu trình Krebs, đó là acetyl-CoA. 

Sau đó, quá trình oxy hóa tạo ra các chất mang điện tử tương đương, NADH và FADH2, không chỉ đóng vai trò là nguồn năng lượng tiềm năng (với NADH có khả năng tạo ra 3 ATP và FADH2 có khả năng tạo ra 2 ATP), mà còn đóng vai trò là chất mang điện tử chính trong tế bào. 

Các electron được đưa vào chuỗi vận chuyển electron, tiếp theo là các phản ứng oxy hóa-khử chuyển điện tích dương vào bên trong tế bào, tạo ra sự chênh lệch điện áp giữa bên trong và bên ngoài màng tế bào và làm thay đổi độ pH nội bào, dẫn đến tổng hợp ATP bằng ATP synthase trong ty thể. 

Các kênh ion trên ty thể là chọn lọc hoặc không chọn lọc, và việc sử dụng năng lượng để vận chuyển các ion sẽ thay đổi sự cân bằng của các ion và thể tích của mạng lưới ty thể. 

Sự thay đổi về phí được cân bằng một phần bằng cách đối trọng với các kênh vận tải H +. Một điểm quan trọng cần lưu ý là các kênh ion bảo vệ và phá hủy ty thể có liên quan đến việc xác định sự sống và cái chết của các tế bào. 

Việc kích hoạt hai kênh K+ bảo vệ (mitoKATP và mitoKCa) đã được chứng minh là bảo vệ tim chống lại thiếu máu cục bộ và tổn thương tái tưới máu, trong khi việc mở các kênh PTP hoặc IMAC có thể dẫn đến sự sụp đổ (hoặc dao động) của tiềm năng màng ty thể. Ngoài ra, các kênh bảo vệ cũng đóng một vai trò trong việc ngăn chặn các kênh PTP mở. Điều này có thể xảy ra do sự ức chế các yếu tố gây ra sự mở PTP (chẳng hạn như ROS hoặc Ca2 +) hoặc do tương tác vật lý trực tiếp với phức hợp protein PTP.

Cơ chế của sự ức chế con đường oxy hóa beta của acid béo tự do

Oxy hóa acid béo tự do (FFA) chiếm tỷ lệ lớn trong việc cung cấp năng lượng cho tế bào cơ tim. Tuy nhiên, oxy hóa a-xít béo tự do tiêu tốn một lượng oxy lớn hơn so với đường phân, điều này là bất lợi trong điều kiện thiếu máu cục bộ, đặc biệt là khi dòng chảy máu bị giảm. Trimetazidine (TMZ) được công nhận rộng rãi là một loại thuốc bảo vệ tế bào cơ tim và điều hòa chuyển hóa tế bào. Nó được biết đến với khả năng kích thích việc oxy hóa đường hiệu quả hơn ở tế bào cơ tim trong trường hợp thiếu máu cục bộ do giảm lưu lượng máu thông qua việc ức chế bán phần oxy hóa a-xít béo.

TMZ làm việc bằng cách ức chế hoạt tính của men 3-ketoacyl CoA thiolase, một men chịu trách nhiệm cho giai đoạn cuối của quá trình beta oxy hóa acyl béo. Thông qua cơ chế này, TMZ tạo ra một sự dịch chuyển năng lượng theo phương thức hóa sinh để thực hiện quá trình đường phân. Điều này giúp duy trì việc tạo năng lượng trong khi tiết kiệm oxy, từ đó giúp bảo vệ tế bào cơ tim khỏi tổn thương và giảm thiểu tỷ lệ chết tế bào trong trường hợp thiếu máu cục bộ.

Cơ chế gia tăng hoạt động của của các men Pyruvate dehydrogenase:

Trimetazidine được biết là làm tăng hoạt động của các enzyme pyruvate dehydrogenase, là thành phần của phức hợp pyruvate dehydrogenase. Thông qua cơ chế này, nó tạo điều kiện thuận lợi cho việc chuyển đổi pyruvate thành acetyl Co-A, do đó liên kết quá trình glycolysis với chu trình axit citric thông qua NADH (nicotinamide adenine dinucleotide hydride). Các nhà nghiên cứu thừa nhận rằng tác dụng của thuốc đối với ty thể trong tế bào tim giúp kích thích sự tổng hợp adenosine triphosphate bằng cách vận chuyển các ion canxi trong ty thể, giúp Trimetazidine phát huy tác dụng dược lý của nó một cách hiệu quả.

Cơ chế ức chế các tổn thương do sự tái tưới máu

Nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng Trimetazidine ( TMZ)  làm tăng microRNA-21. Việc điều chỉnh microRNA-21 điều chỉnh và tăng các hoạt động truyền tín hiệu của AKT ( protein kinase B), dẫn đến giảm tỷ lệ Bax / Bcl-2 và cũng làm giảm biểu hiện của caspase-3. 

Kết quả cuối cùng là giảm chết tế bào do thiếu oxy hoặc tổn thương tái tưới máu. Ngoài ra, TMZ có thể bảo vệ các tế bào tim khỏi bị tổn thương sau nhồi máu cơ tim cấp tính bằng cách tăng cường khả năng phục hồi của cytoskeleton. 

Thông thường, sau khi khôi phục lưu lượng máu trong nhồi máu cơ tim cấp tính, cytoskeleton tiếp xúc với căng thẳng cơ học đáng kể từ dòng chảy chảy, dẫn đến phù nề mô mềm. Bằng cách tăng khả năng phục hồi của cytoskeleton, Trimetazidine bảo vệ các tế bào khỏi bước vào chu kỳ tử vong tiềm ẩn và hậu quả rối loạn chức năng sau đó.

Ứng dụng trong y học của Trimetazidin

Điều trị đau thắt ngực

Trimetazidine thường được kê toa để điều trị lâu dài chứng đau thắt ngực, và ở một số quốc gia (bao gồm cả Pháp) để điều trị chứng ù tai và chóng mặt.

Vào năm 2012, Cơ quan Dược phẩm Châu Âu (EMA) đã xem xét các lợi ích và rủi ro của trimetazidine và khuyến nghị hạn chế sử dụng các loại thuốc có chứa trimetazidine chỉ như một phương pháp điều trị bổ sung cho chứng đau thắt ngực trong trường hợp không kiểm soát được hoặc không dung nạp thuốc chống đau thắt ngực đầu tay.

Các nghiên cứu có kiểm soát ở bệnh nhân đau thắt ngực đã chỉ ra rằng trimetazidine làm tăng dự trữ lưu lượng mạch vành, do đó làm chậm sự khởi đầu của thiếu máu cục bộ do gắng sức, hạn chế dao động huyết áp nhanh mà không có bất kỳ thay đổi đáng kể nào về nhịp tim, giảm đáng kể tần suất xuất hiện các cơn đau thắt ngực và dẫn đến sự giảm đáng kể việc sử dụng các nitrat .

Tuy nhiên, đã có một thử nghiệm ngẫu nhiên, có đối chứng với giả dược năm 2020 đánh giá trimetazidine ở hơn 6000 bệnh nhân gần đây đã được can thiệp mạch vành hoặc phẫu thuật tim. Trimetazidine được sử dụng cùng với liệu pháp chống đau thắt ngực điển hình so với liệu pháp chống đau thắt ngực điển hình đơn thuần và không có sự khác biệt đáng kể giữa hai nhóm về tử vong do bệnh tim, nhập viện vì biến cố tim mạch, đau thắt ngực tái phát hoặc kéo dài, hoặc nhu cầu tái khám mạch vành.

Trimetazidine cải thiện chức năng tâm thất trái ở bệnh nhân tiểu đường mắc bệnh tim mạch vành. Gần đây, nó đã được chứng minh là có hiệu quả ở những bệnh nhân suy tim do các nguyên nhân khác nhau.

Tăng cường hiệu suất, tăng năng lực

Mặc dù trimetazidine đã được phát triển để sử dụng trong y tế vào những năm 1970, nhưng nó chỉ được liệt kê trong danh sách các chất bị cấm của Cơ quan Chống Doping Thế giới (WADA) dưới danh mục “chất điều hòa chuyển hóa và nội tiết tố” bắt đầu từ năm 2014, và việc sử dụng nó luôn bị cấm “trong và ngoài cuộc thi.” 

Vào tháng 1 năm 2015, WADA đã phân loại lại và hạ cấp trimetazidine từ “chất kích thích” thành “chất điều hòa chuyển hóa tim”.

Popular Science đã công bố một tổng quan về nghiên cứu khoa học về khả năng sử dụng trimetazidine như một loại thuốc tăng cường thành tích cho các vận động viên. 

Điều trị kết hợp Trimetazidine (TMZ) với các thuốc ức chế beta

Theo một nghiên cứu lớn về  đau thắt ngực là VASCO (VASCO-angina study) thực hiện để đánh giá hiệu quả chống đau thắt ngực và độ an toàn của hai liều TMZ (70mg/ngày, 140 mg/ngày) trong 12 tuần trên 645 bệnh nhân có triệu chứng với đau thắt ngực ổn định mãn tính trên nền đang điều trị atenolol.

So với phác đồ điều trị cơ bản, toàn bộ bệnh nhân trong nghiên cứu có đau thắt ngực ổn định mãn tính, TMZ giúp cải thiện đáng kể tổng thời gian gắng sức (TMZ: 6 ± 23%;  giả dược: 0,7 ± 5%; giá trị t: -2,689; giá trị P< 0,0074) với những cải thiện tương tự trong tổng thời gian gắng sức ở cả hai nhóm điều trị với TMZ  (TMZ 70 mg/ngày: 5,3 ± 20%, P < 0,0338; TMZ 140 mg/ngày: 6,8 ± 20%, P < 0.0044).

Điều trị Trimetazidin kết hợp với các thuốc chặn kênh canxi

Trong một nghiên cứu với giả dược trong thời gian 4 tuần trên 64 bệnh nhân có đau thắt ngực ổn định và không kiểm soát được với diltiazem, Sau khi so sánh với giả dược thời gian gắng sức đến khi có biểu hiện giảm xuống hơn 1mm của đoạn ST trên ECG là 94,2s (p< 0,05), thời gian để khởi phát của đau thắt ngực khi gắng sức là 113,1s (p< 0,02); và cải thiện điểm chuyển hóa tối đa trung bình khi thực hiện gắng sức là 1,4 METs (P< 0,05). 

Các phân tích tác dụng gộp

Các kết quả thu được từ các phương pháp điều trị đơn lẻ hoặc kết hợp đã được phân tích cùng nhau. Trong một phân tích tổng hợp 23 thử nghiệm liên quan đến 1.378 bệnh nhân bị đau thắt ngực ổn định, TMZ đã được tìm thấy để giảm tần suất đau thắt ngực hàng tuần (P<0,0001) và sử dụng nitroglycerin hàng tuần (P<0,0001), cũng như cải thiện thời gian tập thể dục cho đến khi giảm hơn 1mm độ lệch đoạn ST trên ECG (P<0,0002),  so với giả dược. Phân tích tổng hợp lớn nhất được thực hiện bởi Danchin và cộng sự đã đánh giá 218 thử nghiệm trên tổng số 19,028 bệnh nhân và phát hiện ra rằng TMZ đã cải thiện đáng kể khả năng chịu đựng khi tập thể dục, các đợt đau thắt ngực hàng tuần và sử dụng nitrat tác dụng ngắn so với giả dược.

Dược động học

Hấp thu

Ở những bệnh nhân cao tuổi, một viên nén phóng thích biến đổi dạng uống 35mg đạt nồng độ (C) tối đa trung bình là 115 µg/L, với T tối đa là 2,0-5,0 giờ và AUC trung bình là 0-12 là 1104 h*µg/L.

Ở những bệnh nhân trẻ, khỏe mạnh, liều tương tự đạt C tối đa trung bình là 91,2 µg/L, với T tối đa là 2,0-6,0 giờ và AUC 0-12 giờ 720 h*µg/L

Phân bố

Thể tích phân bố trong cơ thể của trimetazidin là 4,8 L/kg.

Trimetazidine là 15-16% protein gắn kết trong huyết tương. Trimetazidin có thể liên kết với protein là albumin huyết thanh người.

Chuyển hóa

Trimetazidin có thể bị oxy hóa ở cấu trúc vòng piperazine để tạo thành trimetazidin ketopiperazin. Trimetazidin cũng có thể được N-formyl hóa, N-acetyl hóa hoặc N-methyl hóa ở vòng piperazine để tạo thành N-formyltrimetazidin, N-acetyltrimetazidin và N-methyltrimetazidin tương ứng. Ngoài ra, trimetazidin có thể được khử methyl ở vị trí 2, 3 hoặc 4 của gốc 2,3,4-trimethoxybenzyl để tạo thành 2-desmethyltrimetazidin, 3-desmethyltrimetazidin hoặc 4-desmethyltrimetazidin. Các chất chuyển hóa desmethyltrimetazidin có thể trải qua quá trình liên hợp sulfat hoặc glucuronid hóa trước khi thải trừ

Đào thải

Trimetazidin được thải trừ 79-84% qua nước tiểu, với 60% dưới dạng hợp chất gốc không đổi.

Trong một nghiên cứu trên 4 đối tượng khỏe mạnh, các chất chuyển hóa đơn lẻ chiếm 0,01-1,4% liều dùng được tìm thấy trong nước tiểu.

Trong nước tiểu, 2-desmethyltrimetazidin chiếm 0-1,4% liều thu hồi, 3- và 4-desmethyltrimetazidin chiếm 0,039-0,071% mỗi loại, N-methyltrimetazidin chiếm 0,015-0,11%, trimetazidine ketopiperazin 0,011-0,4 %, N-formyltrimetazidine chiếm 0,035-0,42%, N-acetyltrimetazidin chiếm 0,016-0,19%, desmethyl trimetazidin O-sulphate chiếm 0,01-0,65% và một chất chuyển hóa không xác định chiếm 0,026-0,67%.

Ở những đối tượng trẻ, khỏe mạnh, thời gian bán hủy của trimetazidin là 7,81 giờ. Ở những bệnh nhân trên 65 tuổi, thời gian bán hủy tăng lên 11,7 giờ.

Độc tính của Trimetazidin

Độc tính trên người

Trimetazidin đã được coi là một loại thuốc có tính an toàn và khả năng dung nạp cao.

Thông tin về tác dụng của trimetazidin đối với tỷ lệ tử vong, biến cố tim mạch hoặc chất lượng cuộc sống còn khan hiếm. Các thử nghiệm dài hạn, ngẫu nhiên, có đối chứng so sánh trimetazidin với các thuốc chống đau thắt ngực tiêu chuẩn, sử dụng các kết quả lâm sàng quan trọng sẽ là hợp lý. Gần đây, một nghiên cứu đoàn hệ hồi cứu đa trung tâm quốc tế đã thực sự chỉ ra rằng ở những bệnh nhân suy tim do các nguyên nhân khác nhau, việc bổ sung trimetazidin vào liệu pháp tối ưu thông thường có thể cải thiện tỷ lệ tử vong và bệnh tật.

EMA khuyến cáo rằng các bác sĩ không nên kê đơn trimetazidin nữa để điều trị bệnh nhân bị ù tai , chóng mặt hoặc rối loạn thị lực. Đánh giá EMA gần đây cũng cho thấy các trường hợp hiếm gặp (3,6/1 000 000 bệnh nhân năm) của các triệu chứng parkinson (hoặc ngoại tháp) (chẳng hạn như run, cứng, mất vận động, tăng trương lực cơ), dáng đi không ổn định, hội chứng chân không yên và các rối loạn vận động liên quan khác; hầu hết bệnh nhân đã hồi phục trong vòng 4 tháng sau khi ngừng điều trị, vì vậy các bác sĩ không nên kê đơn thuốc cho bệnh nhân mắc bệnh Parkinson, các triệu chứng parkinson, run, hội chứng chân không yên hoặc các rối loạn vận động liên quan khác hoặc bệnh nhân bị suy thận nặng.

Thử nghiệm trên động vật

Dữ liệu liên quan đến quá liều trimetazidin không có sẵn. Điều trị quá liều bằng liệu pháp triệu chứng và hỗ trợ.

LD 50 đường uống ở chuột cống là 1700 mg/kg và ở chuột nhắt là 1550 mg/kg. 11 LD50 tiêm dưới da ở chuột cống là 1500 mg/kg, và ở chuột nhắt là 410 mg/kg

Tương tác của Trimetazidin với thuốc khác

Thông tin về tương tác của Trimetazidin với các thuốc khác còn rất hạn chế. Trong đó, Metoclopramid khi phối hợp với Trimetazidin có nguy cơ hoặc mức độ nghiêm trọng của các tác dụng phụ có thể tăng lên khi Metoclopramide được kết hợp với Trimetazidin.

Trimetazidin có thể dùng chung với thức ăn mà không gây ra sự tương tác.

Một vài nghiên cứu của Trimetazidin trong Y học

Tác dụng của trimetazidin ở bệnh nhân suy tim mạn tính nặng với phân suất tống máu thất trái giảm: Một nghiên cứu chéo, ngẫu nhiên, tiền cứu, nhãn mở

Bối cảnh

Trimetazidine (TMZ) điều chỉnh quá trình chuyển hóa của tim, nhưng việc sử dụng nó trong suy tim vẫn còn gây tranh cãi. Mục đích của nghiên cứu là đánh giá tác động của TMZ đối với khả năng gắng sức, phân suất tống máu thất trái (LVEF), tỷ lệ tử vong và chất lượng cuộc sống ở bệnh nhân suy tim ổn định với phân suất tống máu thất trái giảm (HFrEF).

Phương pháp

45 bệnh nhân HFrEF tiến triển ổn định được điều trị bằng liệu pháp y tế tối ưu được chọn ngẫu nhiên trong một nghiên cứu chéo, đơn trung tâm, tiền cứu, nhãn mở, sử dụng trimetazidine (35mg, 2 lần/ngày) bên cạnh liệu pháp nội khoa tiêu chuẩn hoặc liệu pháp dược lý tiêu chuẩn cho hai kỳ hạn 30 ngày và một kỳ hạn 6 tháng. Ban đầu và vào cuối mỗi giai đoạn, tất cả các bệnh nhân đều trải qua các bước sau: kiểm tra gắng sức, kiểm tra đi bộ sáu phút (6MWT), siêu âm tim hai chiều và đánh giá chất lượng cuộc sống.

Kết quả

Tuổi trung bình của bệnh nhân là 58,2 ± 10,6 tuổi. Căn nguyên của HFrEF là thiếu máu cục bộ ở 66,6% bệnh nhân. Sau 6 tháng, không có thay đổi đáng kể nào được ghi nhận ở cả hai nhóm liên quan đến mức hấp thụ VO₂ cao nhất, 6MWT, LVEF hoặc chất lượng cuộc sống. TMZ không ảnh hưởng đến tỷ lệ tử vong hoặc các biến cố tim mạch.

Kết luận

Việc sử dụng thêm TMZ ngoài liệu pháp y tế tiêu chuẩn ở những bệnh nhân HFrEF tiến triển ổn định không liên quan đến những thay đổi đáng kể về tỷ lệ tử vong, khả năng gắng sức, LVEF hoặc chất lượng cuộc sống.

Tài liệu tham khảo

1. Drugbank, Trimetazidin, truy cập ngày 19/02/2023
2. Pubchem, Trimetazidin, truy cập ngày 19/02/2023.
3. Dược thư quốc gia, Trimetazidin, truy cập ngày 19/02/2023.
4. Bohdan, M., Stopczyńska, I., Wiśniewski, P., Moryś, J., Niedoszytko, P., & Gruchała, M. (2022). Effects of trimetazidine in patients with severe chronic heart failure with reduced left ventricular ejection fraction: A prospective, randomized, open-label, cross-over study. Cardiology Journal, 29(4), 627-636.