Danh pháp

Tên chung quốc tế

Tramadol

Tên danh pháp theo IUPAC

(1R,2R)-2-[(dimethylamino)methyl]-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexan-1-ol

Nhóm thuốc

Thuốc giảm đau tổng hợp nhóm opioid

Mã ATC

N – Thuốc hệ thần kinh

N02 – Thuốc giảm đau

N02A – Các Opioid

N02AX – Opiod khác

N02AX02 – Tramadol

Mã UNII

39J1LGJ30J

Mã CAS

27203-92-5

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C16H25NO2

Phân tử lượng

263.37 g/mol

Cấu trúc phân tử

Tramadol là 2-[(dimetylamino)metyl]-1-(3-metoxyphenyl)xyclohexanol trong đó cả hai tâm lập thể đều có cấu hình R; (R,R)-đồng phân đối ảnh của tramadol thể hiện hiệu lực giảm đau cao gấp 10 lần so với (S,S)-đồng phân đối ảnh.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 1

Số liên kết hydro nhận: 3

Số liên kết có thể xoay: 4

Diện tích bề mặt tôpô: 32.7Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 19

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 178-181 °C

Điểm sôi: 406.6ºC

Độ tan trong nước: 1151 mg/L ở 25 °C

Hằng số phân ly pKa: 9.41

Chu kì bán hủy: 6 giờ

Khả năng liên kết với Protein huyết tương: 20%

Dạng bào chế

Viên nén Tramadol 50mg.

Viên nén giải phóng kéo dài: 100 mg, 200 mg, 300 mg.

Thuốc đạn Tramadol 50mg.

Dung dịch tiêm: 50 mg/ml.

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Viên nén bảo quản ở nhiệt độ không quá 25 ºC. Thuốc tiêm được bảo quản ở nhiệt độ 15 – 25 ºC, không để đông băng. Tránh ánh sáng.

Thuốc tiêm tramadol hydroclorid tương kỵ với các thuốc tiêm diazepam, diclofenac natri, flunitrazepam, glyceryl trinitrat, indomethacin, midazolam, piroxicam, phenylbutazon, acyclovir, clindamycin nếu trộn lẫn với nhau.

Nguồn gốc

Tramadol là một loại thuốc được cấp bằng sáng chế vào năm 1963 và được giới thiệu với tên gọi “Tramal” vào năm 1977 bởi công ty dược phẩm Grünenthal GmbH ở Tây Đức. Sau đó, vào giữa những năm 1990, Tramadol đã nhận được sự chấp thuận của cơ quan quản lý dược phẩm tại Vương quốc Anh và Hoa Kỳ. Hiện nay, nó được bán trên thị trường dưới dạng thuốc không nhãn hiệu (generic) và cũng được tiếp thị dưới nhiều tên thương hiệu khác nhau trên toàn cầu.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Tramadol được coi là một loại thuốc giảm đau tổng hợp có tác động tới hệ thần kinh trung ương. Thuốc này và chất chuyển hóa M1 của nó có hiệu ứng tương tự như thuốc phiện, do có khả năng chọn lọc hoạt động trên các thụ thể µ. Bên cạnh tác dụng tương tự thuốc phiện, tramadol còn ức chế quá trình tái hấp thu của một số hoocmon monoamin như norepinephrin và serotonin, điều này đóng góp vào tác dụng giảm đau của nó.

Kết quả từ thí nghiệm trên động vật cho thấy chất chuyển hóa M1 có hiệu quả giảm đau mạnh hơn gấp 6 lần và kết hợp với thụ thể µ mạnh gấp 200 lần so với tramadol gốc. Mặc dù tác dụng giảm đau của tramadol bị đối kháng một phần bởi naloxone ở người khỏe mạnh, nhưng nó vẫn có khả năng gây nghiện, tuy nhiên khả năng này được xem là thấp.

Cũng như thuốc phiện, tramadol có nhiều tác dụng dược lý và phản ứng phụ tương tự. Tuy nhiên, tác dụng gây suy giảm hô hấp của tramadol ít hơn so với morphine và thường không quan trọng về mặt lâm sàng với các liều dùng thông thường.

Với liều lượng tương đối cao (như khi sử dụng ngoài đường tiêu hóa), tramadol có thể gây suy giảm chức năng hô hấp, vì vậy cần sử dụng cẩn thận, ngay cả với các liều uống thông thường, đặc biệt đối với bệnh nhân có nguy cơ suy giảm hô hấp. Với liều dùng thông thường, thuốc ít có tác động đến hệ tim mạch, tuy nhiên đôi khi có thể gây hạ huyết áp, chóng mặt và nhịp tim nhanh.

Ứng dụng trong y học

Tramadol là một loại thuốc phân loại IV tại Hoa Kỳ, được sử dụng chủ yếu để điều trị đau từ nhẹ đến nặng, bao gồm cả đau cấp tính và mãn tính. Mặc dù có một số bằng chứng hỗ trợ việc sử dụng làm phương pháp điều trị thứ hai cho chứng đau cơ xơ hóa, tuy nhiên, FDA không chấp thuận sử dụng Tramadol với mục đích này. Trong khi đó, NHS đã chấp thuận sử dụng Tramadol như một loại thuốc giảm đau phụ trợ để điều trị chứng đau cơ xơ hóa.

Tác dụng giảm đau của Tramadol mất khoảng một giờ để bắt đầu có hiệu quả, và đạt đỉnh sau từ hai đến bốn giờ khi dùng dạng công thức phóng thích tức thì. Hiệu lực giảm đau của Tramadol tương đương khoảng 1/10 so với morphine (ví dụ 100 mg Tramadol tương đương khoảng 10 mg morphine, nhưng có thể thay đổi), và tương đối hiệu quả so với pethidine và codeine. Trong trường hợp đau ở mức độ vừa phải, Tramadol có hiệu quả tương đương với codeine ở liều thấp và hydrocodone ở liều cao. Tuy nhiên, đối với cơn đau cực kỳ dữ dội, hiệu quả của Tramadol kém hơn so với morphine.

Tác dụng giảm đau của Tramadol kéo dài khoảng sáu giờ, tuy nhiên khả năng giảm đau có thể khác nhau mạnh mẽ do ảnh hưởng của di truyền và khả năng chuyển hóa chất chuyển hóa desmetramadol (hoạt tính). Những người có biến thể cụ thể của enzym CYP2D6 có thể không sản xuất đủ lượng desmetramadol để đạt hiệu quả giảm đau tối ưu.

Trong một số trường hợp, các bác sĩ chuyên về bệnh thần kinh có thể kê toa Tramadol (hoặc các loại thuốc gây nghiện khác) cho hội chứng chân không yên kháng trị (RLS), có nghĩa là RLS không phản ứng đầy đủ với điều trị bằng thuốc đầu tay như pramipexole (loại thuốc chủ vận dopamine) hoặc gabapentinoids (loại thuốc alpha-2-delta phối tử). Việc sử dụng Tramadol trong trường hợp này thường cần phải tăng liều.

Dược động học

Hấp thu

Tramadol dễ dàng hấp thu sau khi uống, với tỉ lệ sinh khả dụng trung bình khoảng 70 – 75%, và tỉ lệ sinh khả dụng 100% sau khi tiêm bắp.

Phân bố

Khi hấp thu, khoảng 20% lượng thuốc gắn kết với protein huyết tương. Thuốc được phân bố rộng rãi trong cơ thể, và ít thâm nhập vào sữa mẹ (chỉ khoảng 0,1% liều dùng của người mẹ).

Chuyển hóa

Tramadol trải qua quá trình chuyển hóa bằng cách khử N-methyl và O-methyl thông qua các isoenzym CYP3A4 và CYP2D6, cùng với glucuronid hóa hoặc sulfat hóa trong gan. Chất chuyển hóa O-desmethyltramadol (M1) là có hoạt tính dược lý.

Thải trừ

Quá trình loại trừ chủ yếu của Tramadol xảy ra qua nước tiểu sau khi chuyển hóa. Thời gian nửa đời loại trừ của nó khoảng 6 giờ. Các thông số dược động học ở bệnh nhân cao tuổi tương tự như ở bệnh nhân trẻ tuổi.

Phương pháp sản xuất

Tramadol được sản xuất thông qua phản ứng Grignard của 2-(dimethylaminomethyl)cyclohexanone (tạo ra từ phản ứng Mannich của cyclohexanone, formaldehyde và dimethylamine hydrochloride) với thuốc thử Grignard của 3-bromoanisole. Quá trình này tạo ra tramadol dưới dạng hỗn hợp cis/trans (cis:trans = 85:15). Tramadol đồng phân cis được tách ra khỏi hỗn hợp bằng cách kết tinh muối hydrochloride. Đồng phân trans có thể được chuyển thành đồng phân cis thông qua epime hóa bằng axit mạnh.

Độc tính ở người

Tramadol liều dùng quá cao có biểu hiện tương tự như các loại thuốc có tính chất giống thuốc phiện khác, với những hậu quả nghiêm trọng như suy giảm hô hấp, ngủ lịm, nhược cơ vân, hôn mê, cơn động kinh, nhịp tim chậm, hạ huyết áp, ngừng tim và tử vong. Các biểu hiện khác bao gồm co giật cơ, buồn nôn, da lạnh và nhịp tim không ổn định.

Tính an toàn

Trong trường hợp bệnh nhân suy gan hoặc suy thận, cần sử dụng Tramadol cẩn thận và giảm liều.

Hiệu lực và an toàn của tramadol hydrochloride chưa được xác định đối với trẻ em dưới 16 tuổi khi dùng viên nén thông thường hoặc dưới 18 tuổi khi dùng viên nén giải phóng kéo dài.

Việc sử dụng tramadol trong thời kỳ mang thai đã gây ra một số trường hợp cơn động kinh, hội chứng cai thuốc ở trẻ sơ sinh, thai nhi tử vong và đứa trẻ chết lúc sinh ra. Tramadol chỉ nên dùng trong thời kỳ mang thai nếu lợi ích lớn hơn nguy cơ đối với thai, và không nên sử dụng tramadol trước và trong quá trình sinh con.

Tramadol chỉ tiết khoảng 0,1% vào sữa mẹ. Tuy nhiên, do trẻ em rất nhạy cảm với thuốc này, không nên cho con bú trong thời gian dùng tramadol.

Tương tác với thuốc khác

Các thuốc chủ vận/đối kháng với morphine như buprenorphine, nalbuphine, và pentazocine có thể làm giảm tác dụng giảm đau của tramadol do cạnh tranh với các thụ thể, và việc sử dụng kết hợp này có nguy cơ gây ra hội chứng cai thuốc.

Việc uống rượu cùng lúc sử dụng tramadol có thể làm tăng tác dụng an thần của thuốc.

Benzodiazepin và barbiturat làm tăng nguy cơ suy giảm hô hấp, có thể gây tử vong khi quá liều sử dụng cùng với tramadol.

Carbamazepine làm giảm hiệu quả giảm đau của tramadol do làm giảm nồng độ trong huyết thanh.

Việc dùng tramadol kết hợp với các loại thuốc khác có khả năng giảm ngưỡng gây cơn động kinh có thể tăng nguy cơ cơn động kinh.

Tramadol ức chế sự tái hấp thu noradrenaline và serotonin, và khi kết hợp với các loại thuốc khác có tác dụng làm tăng dẫn truyền thần kinh monoaminergic như lithium, thuốc chống trầm cảm ba vòng, triptan, và thuốc ức chế chọn lọc tái hấp thu serotonin, có thể làm tăng nguy cơ hội chứng serotonin.

Tramadol không nên dùng cùng với các loại thuốc ức chế monoamine oxidase hoặc trong vòng 15 ngày sau khi ngừng dùng các loại thuốc này để tránh nguy cơ hội chứng serotonin.

Sự chuyển hóa của tramadol phụ thuộc vào các isoenzym CYP2D6 và CYP3A4. Việc sử dụng cùng lúc với các thuốc ức chế đặc hiệu của các enzym này có thể làm tăng nồng độ tramadol và giảm nồng độ chất chuyển hóa có hoạt tính, dẫn đến tăng nguy cơ cơn động kinh hoặc hội chứng serotonin.

Sử dụng ondansetron trước phẫu thuật có thể làm giảm hiệu quả giảm đau của tramadol.

Lưu ý khi sử dụng Tramadol

Đối với nhóm người cao tuổi, đặc biệt là trên 75 tuổi, bệnh nhân suy nhược và bệnh nhân có rối loạn hô hấp mạn tính, cần đề phòng nguy cơ gặp tác dụng phụ.

Tramadol phải được sử dụng cẩn thận ở bệnh nhân có tăng áp lực nội sọ, chấn thương sọ, rối loạn trung tâm hoặc chức năng hô hấp.

Tránh sử dụng Tramadol ở bệnh nhân có ý định tự tử hoặc dễ dàng bị nghiện. Cần cẩn trọng khi sử dụng với bệnh nhân đang dùng thuốc an thần, thuốc chống trầm cảm hoặc người nghiện rượu.

Nhân viên y tế cần cảnh giác với tình trạng lạm dụng và sử dụng sai Tramadol.

Sử dụng thận trọng ở bệnh nhân có tiền sử bệnh động kinh hoặc có nguy cơ dễ bị cơn động kinh, cũng như trong điều trị các bệnh cấp tính ở bụng vì Tramadol có thể làm giảm cảm giác đau.

Việc sử dụng Tramadol kéo dài có thể gây quen thuốc và nghiện thuốc, không nên ngừng thuốc đột ngột. Khi giảm liều dần, nguy cơ cơn động kinh và triệu chứng cai thuốc có thể giảm xuống.

Tramadol có thể gây ức chế hệ thần kinh trung ương, làm giảm khả năng hoạt động về tinh thần và thể chất. Do đó, bệnh nhân cần cẩn thận khi tham gia vào các hoạt động đòi hỏi sự tập trung và tỉnh táo (như lái xe hoặc vận hành máy móc).

Trong trường hợp quá liều Tramadol, điều quan trọng là duy trì thông khí đầy đủ và tiến hành điều trị hỗ trợ tổng thể (bao gồm cung cấp oxy cho hô hấp và sử dụng thuốc tăng huyết áp khi cần thiết theo hướng dẫn y tế). Mặc dù có thể dùng thuốc đối kháng với chế phẩm có thuốc phiện như naloxone để đảo ngược một số biểu hiện của quá liều tramadol, nhưng vẫn có nguy cơ cơn động kinh tăng lên với việc sử dụng naloxone.

Phương pháp thẩm tách máu có hiệu quả hạn chế đối với quá liều tramadol, vì chỉ loại bỏ được khoảng 7% liều tramadol đã dùng trong thời gian thẩm tách máu 4 giờ.

Một vài nghiên cứu của Tramadol trong Y học

Tramadol cho đau thần kinh ở người lớn

Bối cảnh: Đánh giá này là bản cập nhật của đánh giá về tramadol cho chứng đau thần kinh, xuất bản năm 2006; cập nhật là để mang lại đánh giá phù hợp với các tiêu chuẩn hiện hành.

Đau thần kinh, gây ra bởi một tổn thương hoặc bệnh ảnh hưởng đến hệ thống cảm giác thân thể, có thể có nguồn gốc từ trung ương hoặc ngoại vi. Đau thần kinh ngoại vi thường bao gồm các triệu chứng như cảm giác bỏng rát hoặc cảm giác bị bắn, nhạy cảm bất thường với các kích thích bình thường không đau hoặc tăng nhạy cảm với các kích thích đau bình thường. Đau thần kinh là một triệu chứng phổ biến trong nhiều bệnh của hệ thống thần kinh ngoại vi.

Mục tiêu: Để đánh giá hiệu quả giảm đau của tramadol so với giả dược hoặc các biện pháp can thiệp tích cực khác đối với chứng đau thần kinh mãn tính ở người lớn và các tác dụng phụ liên quan đến việc sử dụng nó trong các thử nghiệm lâm sàng.

Phương pháp tìm kiếm: Chúng tôi đã tìm kiếm CENTRAL, MEDLINE và Embase cho các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng từ khi bắt đầu đến tháng 1 năm 2017. Chúng tôi cũng tìm kiếm danh sách tham khảo của các nghiên cứu và đánh giá đã truy xuất cũng như đăng ký thử nghiệm lâm sàng trực tuyến.

Tiêu chí lựa chọn: Chúng tôi bao gồm các thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi kéo dài hai tuần hoặc lâu hơn, so sánh tramadol (bất kỳ đường dùng nào) với giả dược hoặc một phương pháp điều trị tích cực khác đối với chứng đau thần kinh, với sự đánh giá cơn đau chủ quan của người tham gia.

Thu thập và phân tích dữ liệu: Hai tác giả đánh giá đã trích xuất dữ liệu một cách độc lập và đánh giá chất lượng thử nghiệm cũng như khả năng thiên vị. Kết quả chính là những người tham gia được giảm đau đáng kể (giảm đau ít nhất 50% so với ban đầu hoặc cải thiện rất nhiều theo thang điểm Thay đổi ấn tượng toàn cầu của bệnh nhân (PGIC)) hoặc giảm đau vừa phải (giảm đau ít nhất 30% so với ban đầu hoặc cải thiện nhiều hoặc rất nhiều trên PGIC).

Khi có thể phân tích gộp, chúng tôi đã sử dụng dữ liệu phân đôi để tính toán tỷ lệ rủi ro (RR) và số lượng cần điều trị để đạt được kết quả có lợi bổ sung (NNT) hoặc kết quả có hại (NNH), sử dụng các phương pháp tiêu chuẩn. Chúng tôi đã đánh giá chất lượng của bằng chứng bằng cách sử dụng GRADE và tạo các bảng ‘Tóm tắt kết quả’.

Kết quả chính: Chúng tôi đã xác định được sáu nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi với 438 người tham gia bị đau thần kinh có đặc điểm phù hợp. Trong mỗi trường hợp, tramadol được bắt đầu với liều khoảng 100 mg mỗi ngày và tăng dần trong vòng 1 đến 2 tuần đến liều tối đa 400 mg mỗi ngày hoặc liều dung nạp tối đa, sau đó duy trì trong thời gian còn lại của nghiên cứu.

Những người tham gia đã trải qua cơn đau thần kinh vừa hoặc nặng trong ít nhất ba tháng do ung thư, điều trị ung thư, đau dây thần kinh sau zona, bệnh thần kinh ngoại biên do tiểu đường, chấn thương tủy sống hoặc bệnh đa dây thần kinh. Độ tuổi trung bình là 50 đến 67 tuổi với số lượng nam và nữ xấp xỉ bằng nhau.

Loại trừ thường là những người mắc bệnh đi kèm đáng kể hoặc đau do các nguyên nhân khác. Thời gian nghiên cứu cho các phương pháp điều trị là từ 4 đến 6 tuần và hai nghiên cứu có thiết kế chéo. Không phải tất cả các nghiên cứu đều báo cáo tất cả các kết quả đáng quan tâm và có dữ liệu hạn chế về kết quả đau.

Giảm ít nhất 50% cường độ đau đã được báo cáo trong ba nghiên cứu (265 người tham gia, 110 sự kiện). Sử dụng phân tích tác động ngẫu nhiên, 70/132 (53%) giảm đau ít nhất 50% với tramadol và 40/133 (30%) với giả dược; tỷ lệ rủi ro (RR) là 2,2 (khoảng tin cậy 95% (CI) 1,02 đến 4,6). NNT được tính toán từ những dữ liệu này là 4,4 (95% CI 2,9 đến 8,8).

Chúng tôi đã hạ cấp bằng chứng cho kết quả này xuống hai mức thành chất lượng thấp do quy mô nghiên cứu nhỏ và tập dữ liệu gộp, vì chỉ có 110 sự kiện thực tế, phân tích bao gồm các loại đau thần kinh khác nhau, tất cả các nghiên cứu đều có ít nhất một nguy cơ sai lệch tiềm ẩn cao và do thời gian nghiên cứu hạn chế.

Những người tham gia trải qua nhiều tác dụng phụ với tramadol hơn so với giả dược. Báo cáo về bất kỳ biến cố bất lợi nào ở tramadol (58%) cao hơn so với giả dược (34%) (4 nghiên cứu, 266 người tham gia, 123 biến cố; RR 1,6 (KTC 95% 1,2 đến 2,1); NNH 4,2 (KTC 95% 2,8 đến 8,3)). Hội chứng ngưng thuốc ở tramadol (16%) cao hơn so với giả dược (3%) (6 nghiên cứu, 485 người tham gia, 45 biến cố; RR 4,1 (KTC 95% 2,0 đến 8,4); NNH 8,2 (KTC 95% 5,8 đến 14)).

Chỉ có 4 biến cố bất lợi nghiêm trọng được báo cáo mà không có nguyên nhân rõ ràng là do điều trị và không có trường hợp tử vong nào được báo cáo. Chúng tôi đã hạ cấp bằng chứng cho kết quả này hai hoặc ba cấp xuống chất lượng thấp hoặc rất thấp do quy mô nghiên cứu nhỏ, vì có ít sự kiện thực tế và do thời gian nghiên cứu có hạn.

Kết luận của các tác giả: Chỉ có thông tin khiêm tốn về việc sử dụng tramadol trong đau thần kinh, đến từ các nghiên cứu nhỏ, phần lớn không đầy đủ với nguy cơ sai lệch tiềm ẩn. Sự thiên vị đó thường làm tăng lợi ích rõ ràng của tramadol. Bằng chứng về lợi ích từ tramadol có chất lượng thấp hoặc rất thấp, nghĩa là nó không cung cấp dấu hiệu đáng tin cậy về tác dụng có thể xảy ra và khả năng rất cao là tác dụng sẽ khác biệt đáng kể so với ước tính trong tổng quan hệ thống này.

Tài liệu tham khảo

1. Drugbank, Tramadol, truy cập ngày 22 tháng 7 năm 2023.
2. Duehmke, R. M., Derry, S., Wiffen, P. J., Bell, R. F., Aldington, D., & Moore, R. A. (2017). Tramadol for neuropathic pain in adults. The Cochrane database of systematic reviews, 6(6), CD003726. https://doi.org/10.1002/14651858.CD003726.pub4
3. Pubchem, Tramadol, truy cập ngày 22 tháng 7 năm 2023.
4. Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội