Biên soạn và Hiệu đính

Dược sĩ Xuân Hạo

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Telmisartan

Tên danh pháp theo IUPAC

Axit 2-[4-[[4-metyl-6-(1-metylbenzimidazol-2-yl)-2-propylbenzimidazol-

1-yl]metyl]phenyl]benzoic

Nhóm thuốc

Thuốc kháng thụ thể angiotensin II.

Thuốc trên tim mạch.

Mã ATC

C — Hệ thống tim mạch

C09 — Các tác nhân tác động trên hệ renin-angiotensin

C09C — Thuốc chẹn thụ thể angiotensin II (ARB),

C09CA — Thuốc chẹn thụ thể Angiotensin II (ARB), đơn độc

C09CA07 — Telmisartan

Mã UNII

U5SYW473RQ

Mã CAS

144701-48-4

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C 33 H 30 N 4 O 2

Phân tử lượng

514.6 g/mol

Cấu trúc phân tử

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 1

Số liên kết hydro nhận: 4

Số liên kết có thể xoay: 7

Diện tích bề mặt tôpô: 72,9 Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 39

Các tính chất đặc trưng

Độ nóng chảy: 261-263°C

Độ hòa tan: Trong nước , 2,8X10-6 mgL ở 25 °C (est)

Áp suất hơi: 9,33X10-20 mm Hg ở 25 °C (est)

LogP: 7,7

Hằng số Định luật Henry: 2,33X10-16 atm-cu m/mol ở 25 °C (est)

Cảm quan

Telmisartan có dạng bột rắn kết tinh, có màu vàng hoặc trắng. Thực tế không tan được trong nước hoặc tan rất ít.

Dạng bào chế

Viên nén hàm lượng: 20 mg, 40 mg, 80 mg.

Viên nén phối hợp 40mg telmisartan với 12,5 mg hydroclorothiazid;

hoặc 80 mg telmisartan với 12,5 mg hydroclorothiazid, hoặc 80 mg telmisartan với 25 mg hydroclorothiazid.

Độ ổn định và điều kiện bảo quản của Telmisartan

Bảo quản Telmisartan ở nhiệt độ thích hợp từ 15 – 30 oC, tránh ẩm ướt.

Viên nén telmisartan phải được uống ngay lập tức sau khi bóc khỏi vỉ thuốc.

Nguồn gốc

Telmisartan, được bán dưới tên thương hiệu Micardis và những tên khác, là một loại thuốc dùng để điều trị huyết áp cao, phòng ngừa bệnh tim mạch và đái tháo đường týp 2 có tổn thương cơ quan đích.

Telmisartan được cấp bằng sáng chế vào năm 1991 và được đưa vào sử dụng trong y tế vào năm 1999. Telmisartan có sẵn dưới dạng thuốc biệt dược gốc .

Vào năm 2020, đây là loại thuốc được kê đơn nhiều thứ 248 tại Hoa Kỳ, với hơn 1 triệu đơn thuốc.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Telmisartan là một loại thuốc đối kháng angiotensin II phi peptide được sử dụng qua đường uống để tác động lên phân nhóm thụ thể AT1. Telmisartan có khả năng kết hợp với thụ thể AT1 cao hơn so với các loại thuốc ARB khác hiện có trên thị trường và có hiệu quả đối với thụ thể AT2 ở mức độ tối thiểu.

Các nghiên cứu gần đây cũng cho thấy rằng Telmisartan có khả năng chủ vận PPARγ, mang lại hiệu quả chuyển hóa có lợi, bởi vì PPARγ là một thụ thể hạt nhân điều chỉnh quá trình phiên mã gen cụ thể, và các gen mục tiêu của chúng tham gia vào quá trình điều hòa chuyển hóa glucose và lipid, cũng như phản ứng chống viêm. Quan sát này hiện đang được nghiên cứu trong các thử nghiệm lâm sàng.

Angiotensin II được tạo ra từ angiotensin I thông qua phản ứng được xúc tác bởi enzyme chuyển đổi angiotensin (ACE, kininase II). Angiotensin II là tác nhân chính tăng huyết áp trong hệ thống renin-angiotensin, và có các tác dụng co mạch, tạo ra các kích thích tổng hợp và giải phóng ra aldosterone, kích thích tim và tái hấp thu natri ở thận. Telmisartan hoạt động bằng cách ngăn chặn các tác dụng co mạch và giải phóng ra aldosteron của angiotensin II.

Telmisartan cản trở sự gắn kết của angiotensin II với thụ thể angiotensin II AT1 bằng cách liên kết chọn lọc và thuận nghịch đối với các thụ thể trong cơ trơn mạch máu và cả tuyến thượng thận. Vì angiotensin II là một chất co mạch, đồng thời cũng kích thích sự tổng hợp và có khả năng giải phóng ra aldosterone, do đó việc ngăn chặn tác dụng của nó có thể dẫn đến sự giảm sức cản mạch máu toàn thân.

Telmisartan không ức chế men chuyển angiotensin, các thụ thể nội tiết tố khác hoặc các kênh ion. Các nghiên cứu cũng cho thấy telmisartan là chất chủ vận từng phần của PPARγ, là mục tiêu đã được thiết lập cho các thuốc điều trị đái tháo đường.

Điều này cho thấy telmisartan có thể cải thiện chuyển hóa carbohydrate và lipid, cũng như kiểm soát được các tình trạng kháng insulin mà không gây ra các tác dụng phụ liên quan đến các chất kích hoạt thụ thể PPARγ đầy đủ.

Ứng dụng trong y học của Telmisartan

Telmisartan được sử dụng để điều trị bệnh cao huyết áp, phòng ngừa bệnh tim mạch và đái tháo đường týp 2 có tổn thương cơ quan đích.

Tác dụng ngăn ngừa tăng cân, tăng cường độ bền khi chạy và tăng các sợi cơ xương

Chúng tôi đã nghiên cứu tác động của telmisartan lên thụ thể được kích hoạt bởi chất tăng sinh peroxisome γ (PPAR-δ) và con đường protein kinase (AMPK) được kích hoạt bởi adenosine monophosphate (AMP) trong các ống cơ được nuôi cấy, cũng như đối với khả năng hoạt động bền bỉ của loài dại và PPAR- chuột thiếu δ. Sử dụng telmisartan ở mức PPAR-δ và phospho-AMPKα được điều chỉnh tăng trong các tế bào cơ được nuôi cấy. Tuy nhiên, sự thiếu hụt gen PPAR-δ đã loại bỏ hoàn toàn tác dụng của telmisartan trên phospho-AMPKα trong ống nghiệm.

Sử dụng lâu dài telmisartan ngăn ngừa đáng kể tình trạng tăng cân, tăng cường độ bền khi chạy và mức tiêu thụ oxy sau khi tập luyện, đồng thời làm tăng các sợi cơ xương co giật chậm ở chuột nhắt hoang dã, nhưng những tác dụng này không có ở chuột thiếu PPAR-δ. Cơ chế này liên quan đến sự kích thích qua trung gian PPAR-δ của con đường AMPK. So với những con chuột đối chứng, mức phospho-AMPKα trong cơ xương được điều chỉnh tăng ở những con chuột được điều trị bằng telmisartan.

Ngược lại, biểu hiện phospho-AMPKα trong cơ xương không thay đổi ở chuột thiếu PPAR-δ được điều trị bằng telmisartan. Những phát hiện này làm nổi bật khả năng cải thiện chức năng cơ xương của telmisartan và chúng cho thấy PPAR-δ là mục tiêu điều trị tiềm năng để phòng ngừa bệnh tiểu đường loại 2.

Tác dụng cải thiện khả năng kháng insulin của cơ xương thông qua hoạt chất tăng sinh Peroxisome–kích hoạt Receptor-δ

Chúng tôi đã nghiên cứu tác động của telmisartan đối với tín hiệu insulin và sự hấp thu glucose ở các ống cơ và cơ xương được nuôi cấy từ thụ thể kích hoạt peroxisome proliferator loại hoang dã và đặc hiệu cho cơ (PPAR) δ loại bỏ (MCK-PPARδ -/ −) chuột. Telmisartan làm tăng biểu hiện PPARδ và kích hoạt hoạt động phiên mã PPARδ trong các ống cơ C2C12 được nuôi cấy. Những tác dụng này bị ức chế do PPARδ đối kháng hoặc phosphatidylinositol-3 kinase, nhưng không bị ức chế bởi PPARγ và PPARα. Palmitate làm giảm sự hấp thu glucose do insulin kích thích trong các ống cơ C2C12 có thể được phục hồi bằng telmisartan.

Các thí nghiệm in vivo cho thấy rằng việc điều trị bằng telmisartan đã làm đảo ngược tình trạng kháng insulin và không dung nạp glucose do chế độ ăn nhiều chất béo gây ra ở chuột hoang nhưng không phải ở MCK-PPARδ −/ −chuột. Nồng độ protein của sự chuyển vị PPARδ, phospho-Akt, phospho-AS160 và Glut4 sang màng plasma trong cơ xương khi kích thích insulin đã giảm do chế độ ăn nhiều chất béo và được phục hồi bằng cách sử dụng telmisartan ở chuột hoang dã. Những hiệu ứng này không có ở chuột MCK-PPARδ -/− .

Những phát hiện này cho thấy PPARδ là một mục tiêu điều trị tiềm năng trong điều trị các đối tượng tăng huyết áp bị kháng insulin.

Telmisartan kiểm soát huyết áp tăng vào sáng sớm hiệu quả.

Telmisartan có thời gian bán thải cuối cùng là 24 giờ, có thể tích phân bố lớn do tính ưa ẩm cao.

Hiệu quả của đơn trị liệu telmisartan 80 mg đã được chứng minh bằng cách sử dụng ABPM, với mức giảm vượt trội về giá trị trung bình trong 6 giờ cuối của khoảng thời gian dùng thuốc so với ramipril 10 mg và valsartan 80 mg.

Ngoài ra, telmisartan 80 mg giúp kiểm soát huyết áp tốt hơn sau khi quên liều so với valsartan 160 mg. Khi kết hợp với hydrochlorothiazide (HCTZ), hiệu quả hơn losartan/hydrochlorothiazide (50/12,5 mg) ở cuối khoảng thời gian dùng thuốc.

Hơn nữa, huyết áp tâm thu (SBP) và huyết áp tâm trương (DBP) trung bình trong 6 giờ qua giảm nhiều hơn khi dùng telmisartan/HCTZ (80/12,5 mg) so với valsartan/HCTZ (160/12,5 mg) ở bệnh nhân béo phì cùng loại 2 bệnh tiểu đường và cao huyết áp.

Dữ liệu gần đây từ một nhóm lớn bệnh nhân cho thấy telmisartan 80 mg kiểm soát huyết áp tăng vào sáng sớm hiệu quả hơn ramipril 5–10 mg và do đó, có thể có tác dụng có lợi hơn đối với nguy cơ tim mạch lâu dài.

Dược động học

Hấp thu

Telmisartan đường uống tuân theo dược động học phi tuyến tính trong khoảng liều từ 20 mg đến 160 mg. Cả Cmax và AUC đều tăng theo tỷ lệ lớn hơn ở liều cao hơn. Với liều một lần mỗi ngày, telmisartan có nồng độ đáy trong huyết tương khoảng 10% đến 25% nồng độ đỉnh trong huyết tương.

Sinh khả dụng tuyệt đối phụ thuộc vào liều lượng đã dùng . Ở mức 40 mg và 160mg, sinh khả dụng lần lượt là 42% và 58%.

Dùng chung với thức ăn có thể làm giảm sinh khả dụng.

Ví dụ, khi dùng liều 40mg cùng với thức ăn, mức giảm khoảng 6% được ghi nhận và với liều 160mg, mức giảm khoảng 20%.

Phân bố

Telmisartan có thể tích phân bố xấp xỉ 500 lít.

Telmisartan liên kết cao với protein huyết tương (>99,5%), chủ yếu là albumin và glycoprotein alpha 1-acid. Ràng buộc không phụ thuộc vào liều lượng.

Chuyển hóa

Telmisartan được chuyển hóa tối thiểu thông qua cách liên hợp để tạo thành acyl-glucuronide và chất này không có hoạt tính dược lý, glucuronide của hợp chất gốc là chất chuyển hóa duy nhất đã được xác định trong huyết tương và nước tiểu của người. Các isoenzym cytochrom P450 không tham gia vào quá trình chuyển hóa telmisartan.

Đào thải

Sau khi dùng thuốc theo đường uống hoặc đường tiêm tĩnh mạch telmisartan được đánh dấu 14C, hầu hết liều dùng (>97%) được thải trừ dưới dạng không đổi qua phân qua bài tiết mật; chỉ một lượng nhỏ được tìm thấy trong nước tiểu (tương ứng là 0,91% và 0,49% tổng lượng phóng xạ).

Telmisartan thể hiện động học phân rã theo cấp số nhân với thời gian bán thải cuối cùng khoảng 24 giờ.

Độc tính của Telmisartan

Ở người, việc sử dụng thuốc tác động lên hệ thống renin angiotensin (RAS) làm tăng tỷ lệ mắc bệnh và tử vong ở thai nhi và trẻ sơ sinh.

AU TGA thai kỳ loại D: Thuốc Telmisartan đã gây ra, nghi ngờ gây ra hoặc có thể gây ra, tăng tỷ lệ dị tật thai nhi ở người hoặc tổn thương không thể phục hồi.

FDA Hoa Kỳ không chỉ định Telmisartan cho phụ nữ mang thai.

Các tác dụng không mong muốn

ADR nhẹ 1/1.000 đến 1/100.

Toàn thân có thể bao gồm mệt mỏi, đau đầu, hạ huyết áp quá mức, chóng mặt, đặc biệt là ở những bệnh nhân bị mất dịch (chẳng hạn như những người dùng thuốc lợi tiểu liều cao), phù ngoại biên, tắc nghẽn tĩnh mạch, đổ mồ hôi quá nhiều và mờ mắt.

Hệ thần kinh trung ương có thể bao gồm kích động, lo lắng và chóng mặt.

Đường tiêu hóa có thể bao gồm khô miệng, buồn nôn, đau bụng, trào ngược axit, khó tiêu, đầy hơi, chán ăn và tiêu chảy.

ADR nước tiểu có thể bao gồm giảm chức năng thận, tăng creatinine huyết thanh và urê, và nhiễm trùng đường tiết niệu.

ADR hô hấp có thể bao gồm viêm họng, viêm xoang, nhiễm trùng đường hô hấp trên và các triệu chứng giống như cúm (chẳng hạn như ho, nghẹt mũi hoặc đau, sốt, chảy máu mũi, hắt hơi và đau họng).

ADR cơ xương khớp có thể bao gồm đau lưng và chuột rút cơ bắp, với các triệu chứng tương tự như viêm gân.

ADR hiếm gặp dưới 1/1.000.

Bao gồm huyết khối tĩnh mạch, rối loạn thị giác, nhịp tim nhanh, hạ huyết áp quá mức hoặc ngất (thường gặp ở những người có thể tích máu giảm hoặc nồng độ muối thấp, đặc biệt là ở tư thế đứng), xuất huyết tiêu hóa, phát ban da, ngứa, tăng men gan, giảm hemoglobin, bạch cầu trung tính và tiểu cầu, tăng axit uric huyết thanh và mức cholesterol.

Tương tác của Telmisartan với thuốc khác

Do cơ chế hoạt động, telmisartan làm tăng nồng độ kali trong máu. Sự kết hợp Telmisartan với các chế phẩm chứa kali hoặc các thuốc lợi tiểu tiết kiệm kali có thể gây tăng hàm lượng kali máu (nồng độ kali quá mức). Kết hợp với NSAID , đặc biệt ở những bệnh nhân bị suy giảm chức năng thận, có nguy cơ gây suy thận (thường có thể hồi phục) .

Một vài nghiên cứu của Telmisartan trong Y học

Telmisartan, ramipril hoặc cả hai ở những bệnh nhân có nguy cơ cao mắc các biến cố mạch máu

Đặt vấn đề

Ở những bệnh nhân mắc bệnh mạch máu hoặc đái tháo đường có nguy cơ cao không bị suy tim, thuốc ức chế men chuyển (ACE) làm giảm tỷ lệ tử vong và bệnh tật do nguyên nhân tim mạch, nhưng vai trò của thuốc ức chế thụ thể angiotensin (ARB) ở những bệnh nhân này vẫn chưa được biết rõ. . Chúng tôi đã so sánh thuốc ức chế men chuyển ramipril, ARB telmisartan và sự kết hợp của hai loại thuốc này ở những bệnh nhân mắc bệnh mạch máu hoặc bệnh tiểu đường có nguy cơ cao.

Phương pháp

Sau thời gian thử nghiệm mù đơn kéo dài 3 tuần, các bệnh nhân được phân nhóm ngẫu nhiên mù đôi, với 8576 người được chỉ định dùng 10 mg ramipril mỗi ngày, 8542 người được chỉ định dùng 80mg telmisartan mỗi ngày và 8502 được chỉ định dùng nhận cả hai loại thuốc (liệu pháp kết hợp). Kết cục tổng hợp chính là tử vong do nguyên nhân tim mạch, nhồi máu cơ tim, đột quỵ hoặc nhập viện vì suy tim.

Kết quả

Huyết áp trung bình thấp hơn ở cả nhóm telmisartan (giảm nhiều hơn 0,9/0,6 mmHg) và nhóm điều trị phối hợp (giảm nhiều hơn 2,4/1,4 mmHg) so với nhóm ramipril. Sau thời gian theo dõi trung bình 56 tháng, kết quả chính đã xảy ra ở 1412 bệnh nhân trong nhóm ramipril (16,5%), so với 1423 bệnh nhân trong nhóm telmisartan (16,7%; nguy cơ tương đối, 1,01; khoảng tin cậy 95% [ CI], 0,94 đến 1,09).

So với nhóm ramipril, nhóm telmisartan có tỷ lệ ho thấp hơn (1,1% so với 4,2%, P<0,001) và phù mạch (0,1% so với 0,3%, P=0,01) và tỷ lệ các triệu chứng hạ huyết áp cao hơn (2,6 % so với 1,7%, P<0,001); tỷ lệ ngất là như nhau ở hai nhóm (0,2%). Trong nhóm trị liệu phối hợp, kết cục chính xảy ra ở 1386 bệnh nhân (16,3%; nguy cơ tương đối, 0,99; KTC 95%, 0. 92 đến 1,07); so với nhóm ramipril, có nguy cơ gia tăng các triệu chứng hạ huyết áp (4,8% so với 1,7%, P<0,001), ngất (0,3% so với 0,2%, P=0,03) và rối loạn chức năng thận (13,5% so với 0,03%). 10,2%, P<0,001).

Kết luận

Telmisartan tương đương với ramipril ở bệnh nhân mắc bệnh mạch máu hoặc đái tháo đường nguy cơ cao và ít gây phù mạch hơn. Sự kết hợp của hai loại thuốc có liên quan đến nhiều tác dụng phụ hơn mà không làm tăng lợi ích.

Tài liệu tham khảo

1. Dược thư Quốc gia Việt Nam, truy cập ngày 21/02/2023.
2. Drugbank, Telmisartan, truy cập ngày 21/02/2023
3. Pubchem, Telmisartan, truy cập ngày 21/02/2023.
4. Feng, X., Luo, Z., Ma, L., Ma, S., Yang, D., Zhao, Z., … & Zhu, Z. (2011). Angiotensin II receptor blocker telmisartan enhances running endurance of skeletal muscle through activation of the PPAR‐δ/AMPK pathway. Journal of cellular and molecular medicine, 15(7), 1572-1581.
5. Li, L., Luo, Z., Yu, H., Feng, X., Wang, P., Chen, J., … & Zhu, Z. (2013). Telmisartan improves insulin resistance of skeletal muscle through peroxisome proliferator–activated receptor-δ activation. Diabetes, 62(3), 762-774.
6. Ontarget Investigators. (2008). Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for vascular events. New England Journal of Medicine, 358(15), 1547-1559.