Spironolacton

Biên soạn và Hiệu đính

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Tên danh pháp theo IUPAC

S-[(7R,8R,9S,10R,13S,14S,17R)-10,13-dimethyl-3,5′-dioxospiro[2,6,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17,2′-oxolane]-7-yl] ethanethioate.

Nhóm thuốc

Thuốc thuộc nhóm thuốc lợi tiểu kháng aldosteron.

Mã ATC

C03DA01

C – Hệ tim mạch.

C03 – Thuốc lợi tiểu.

C03D – Thuốc đối kháng Aldosterone và các chất tăng kali khác.

C03DA – Thuốc đối kháng Aldosteron.

C03DA01 – Spironolacton.

Phân loại nguy cơ của thuốc đối với phụ nữ đang trong thời kỳ mang thai

Mã UNII

27O7W4T232.

Mã CAS

52-01-7.

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C24H32O4S.

Phân tử lượng

416,573 g/mol.

Cấu trúc phân tử

Spironolacton là một loại steroid lactone 17alpha-pregn-4-ene-21,17-carbolactone được thay thế bởi một nhóm oxo ở vị trí 3 và một nhóm alpha-acetylsulfanyl ở vị trí 7.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 0.

Số liên kết hydro nhận: 5.

Số liên kết có thể xoay: 2.

Diện tích bề mặt tôpô: 85,7 Å².

Số lượng nguyên tử nặng: 29.

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy (°C): 134,5 °C.

Điểm sôi: 201 °C.

Khối lượng riêng: 416,202130202 g/mol.

Phổ hồng ngoại: 1788 cm-1.

Độ tan: 0,00198 mg/mL.

Hằng số phân ly pKa: -4.9 (cơ bản).

Chu kì bán hủy: 1,4 giờ.

Khả năng liên kết với Protein huyết tương: 98% khả năng liên kết.

Cảm quan

Spironolacton là bột kết tinh có màu kem nhạt đến rám nắng nhẹ, mùi giống như mercaptan nhẹ.

Dạng bào chế

Viên nén 25mg; 50mg; 100mg.

Hỗn dịch uống: 5mg, 10mg, 25mg, 50mg và 100mg/5ml.

Độ ổn định và điều kiện bảo quản của Spironolacton

Bảo quản ở nhiệt độ từ 15 – 30 °C trong bao bì kín, tránh ánh sáng. Hỗn dịch Spironolacton dạng uống được điều chế bằng cách nghiền nhỏ viên nén rồi thêm siro hoa quả có thể ổn định trong vòng 1 tháng ở nhiệt độ 2 – 8 °C.

Nguồn gốc

Tác dụng lợi tiểu kênh natri của progesterone đã được chứng minh vào năm 1955, và sự phát triển của Spironolacton như một chất tương tự antimineralocorticoid tổng hợp của progesterone ngay sau đó. Spironolacton được tổng hợp lần đầu tiên vào năm 1957, được cấp bằng sáng chế từ năm 1958 đến năm 1961, và lần đầu tiên được bán trên thị trường, dưới dạng antimineralocorticoid, vào năm 1959. Được FDA chấp thuận vào ngày 21 tháng 1 năm 1960 và nằm trong Danh sách các loại thuốc thiết yếu của Tổ chức Y tế Thế giới.

Gynecomastia lần đầu tiên được báo cáo với Spironolacton vào năm 1962, và hoạt động kháng sinh của thuốc được mô tả lần đầu tiên vào năm 1969. Không lâu sau đó khi phát hiện ra vào năm 1967 rằng nữ hóa tuyến vú là một tác dụng phụ quan trọng của thuốc đối kháng AR. Spironolacton lần đầu tiên được nghiên cứu trong điều trị chứng rậm lông ở phụ nữ vào năm 1978.

Kể từ đó, nó đã trở thành chất kháng androgen được sử dụng rộng rãi nhất cho các chỉ định da liễu ở phụ nữ Hoa Kỳ. Spironolacton lần đầu tiên được nghiên cứu như một chất kháng androgen ở phụ nữ chuyển giới vào năm 1986, và kể từ đó đã được áp dụng rộng rãi, đặc biệt là ở Hoa Kỳ nơi không có sẵn cyproterone acetate.

Viên Spironolacton uống sớm cho thấy khả năng hấp thu kém. Công thức này đã được thay đổi thành công thức vi hạt với kích thước hạt nhỏ hơn 50μg hiệu lực tăng lên khoảng 4 lần.

Dược lý và Cơ chế tác động

Spironolacton là một steroid có cấu trúc giống với aldosteron. Là một chất đối kháng thụ thể mineralocorticoid không chọn lọc (aldosteron) và cũng là chất đối kháng thụ thể androgen và progesterone. Spironolacton có tác dụng giữ magie và kali, natri, lợi tiểu và làm hạ huyết áp do ức chế cạnh tranh tác dụng sinh lý của aldosteron trên ống lượn xa, hệ mạch và cơ tim.

Tác dụng tại thận

Do Spironolacton ức chế cạnh tranh tác dụng sinh lý của aldosteron trên ống lượn xa, do đó làm tăng bài tiết natri clorid và nước, làm giảm bài tiết các ion kali, phosphat, magnesi, amoni (NH4+) và H+. Spironolacton là một thuốc lợi tiểu giữ kali chỉ có tác dụng lợi tiểu khi có aldosteron, tác dụng mạnh nhất ở người bệnh có tăng aldosteron. Điều trị Spironolacton kéo dài có thể sẽ làm tăng tiết aldosteron.

Spironolacton có khoảng bắt đầu tác dụng tương đối chậm, cần phải 2 – 3 ngày mới đạt tác dụng tối đa và thuốc giảm tác dụng chậm từ 2 – 3 ngày sau khi ngừng thuốc. Vì vậy không nên dùng Spironolacton khi cần gây bài niệu nhanh. Sự tăng bài tiết magie và kali của các thuốc lợi tiểu thiazid và furosemid (lợi tiểu quai) sẽ bị giảm khi dùng đồng thời với Spironolacton.

Tác dụng lợi tiểu của thuốc được tăng cường khi dùng phối hợp với các thuốc lợi tiểu thông thường, Spironolacton không gây tăng cholesterol và glucose máu như khi dùng thuốc lợi tiểu thiazid.

Spironolacton là chất phụ trợ có ích trong điều trị thiazid khi lợi tiểu không đủ hoặc khi cần thiết phải giảm bài tiết kali. Khi kết hợp với một thuốc lợi tiểu thiazid trong điều trị phù do xơ gan nên dùng Spironolacton trong 2 – 3 ngày trước khi sử dụng lợi tiểu thiazid nhằm ngăn chặn mất kali và gây hôn mê gan.

Spironolacton và các chất chuyển hóa chính của nó (7 alphathiomethyl-Spironolacton và canrenone) đều có tác dụng kháng mineralocorticoid.

Tác dụng trên tim mạch

Spironolacton làm giảm huyết áp tâm thu và tâm trương, tác dụng hạ huyết áp tối đa đạt được sau 2 tuần điều trị. Cơ chế tác dụng hạ huyết áp chưa rõ nhưng có thể thuốc ngăn cản tác dụng của aldosteron trên cơ trơn các tiểu động mạch hoặc làm thay đổi natri trong và ngoài tế bào.

Spironolacton có tác dụng bảo vệ tim khi cho người bị suy tim mạn tính (CHF) sử dụng, thuốc ức chế cạnh tranh các tác dụng dược lý lên cơ tim hơn là tác dụng lợi tiểu. Spironolacton giúp người bệnh CHF làm cơ tim tăng hấp thu norepinephrin và ngăn cản xơ hóa cơ tim, giữ natri và bài tiết magnesi, kali, có thể khôi phục lại tính nhạy cảm của thụ thể cảm áp.

Thuốc ức chế chuyển đổi angiotensin ức chế tạo aldosteron bằng loại bỏ hệ thống renin-angiotensin-aldosteron nhưng có thể nồng độ aldosteron trong máu không giảm trong khi điều trị với liều thông thường và có thể trở lại ban đầu trước khi điều trị. Cho thêm Spironolacton vào liệu trình thuốc ức chế chuyển đổi angiotensin làm tăng tác dụng loại bỏ aldosteron nhưng không được khuyên dùng vì có tiềm năng gây tăng kali huyết nghiêm trọng. Theo khuyến cáo của Hội tim mạch, hiện nay chống chỉ định kết hợp thuốc kháng aldosteron với thuốc ức chế men chuyển và ức chế thụ thể angiotensin vì có nguy cơ gây tăng tỷ lệ bệnh thận và rối loạn điện giải trong điều trị suy tim mạn tính.

Spironolacton được sử dụng trong trường hợp tăng aldosteron tiên phát hiếm gặp; tăng aldosteron thứ phát xảy ra trong phù thứ phát do xơ gan, thận hư và suy tim sung huyết kéo dài và sau khi điều trị cùng thuốc lợi tiểu thông thường. Spironolacton có thể có ích đối với những bệnh nhân tăng huyết áp kèm bệnh gout hoặc đái tháo đường vì có thể bị nặng hơn nếu điều trị bằng thiazid.

Tác dụng kháng androgen

Spironolacton có tác dụng kháng androgen ở cả hai giới theo cơ chế phức tạp và liên quan tới nhiều tác dụng của thuốc. Spironolacton làm giảm sinh tổng hợp testosterone bằng cách ức chế hoạt tính của steroid 17α-hydroxylase, ức chế cạnh tranh với dihydrotestosterone gắn vào protein thụ thể bào chất, làm giảm tác dụng androgen ở các mô đích. Thuốc cũng gây tăng nồng độ estradiol huyết tương nên cũng góp phần vào tác dụng kháng androgen của thuốc.

Vì thế, Spironolacton còn được sử dụng để điều trị bệnh rậm lông ở phụ nữ bị hội chứng buồng trứng đa nang hay rậm lông vô căn. Trong điều trị bệnh rậm lông, Spironolacton cơ chế tác dụng bằng cách ngăn cản buồng trứng tiết androgen và ngăn cản hoạt động androgen ngoại vi.

Ứng dụng/ Chỉ định trong y học

Suy tim

Trong khi thuốc lợi tiểu furosemid vẫn là lựa chọn hàng đầu đối với hầu hết những người bị suy tim, Spironolacton đã cho thấy làm giảm cả bệnh và tử vong trong nhiều nghiên cứu và vẫn là một tác nhân quan trọng để giữ nước, phù nề và các triệu chứng của suy tim. Các khuyến nghị hiện tại của Hiệp hội Tim mạch Hoa Kỳ là sử dụng Spironolacton cho bệnh nhân suy tim NYHA II-IV có phân suất tống máu thất trái <35%.

Trong một đánh giá ngẫu nhiên bằng nghiên cứu những người bị suy tim sung huyết nặng, những người được điều trị bằng Spironolacton được phát hiện có nguy cơ tử vong tương đối là 0,70 hoặc giảm nguy cơ tương đối tổng thể 30% so với nhóm dùng giả dược, cho thấy lợi ích về tử vong và bệnh tật đáng kể là thuốc. Những người trong nhóm can thiệp của nghiên cứu có ít triệu chứng suy tim hơn và ít phải nhập viện hơn.

Tương tự, Spirolacton đã cho thấy lợi ích và được khuyên dùng ở những bệnh nhân vừa bị đau tim và có phân suất tống máu <40%, người xuất hiện các triệu chứng phù hợp với suy tim, tiền sử bệnh đái tháo đường. Spironolacton nên được coi là một tác nhân bổ trợ tốt, đặc biệt ở những bệnh nhân “chưa” được tối ưu hóa với thuốc ức chế men chuyển và thuốc chẹn β.

Khuyến cáo rằng các lựa chọn thay thế cho Spironolacton được xem xét nếu creatinin huyết thanh lớn hơn 2,5mg/dL (221μmol/L) ở nam hoặc lớn hơn 2mg/dL (176,8μmol/L) ở nữ, nếu mức lọc cầu thận dưới 30mL/phút hoặc với kali huyết thanh lớn hơn 5,0mEq/L có khả năng xảy ra các tác dụng phụ được nêu chi tiết ở những nơi khác trong bài viết này. Liều lượng cũng nên được điều chỉnh theo mức độ chức năng của thận.

Do đặc tính kháng nội tiết tố, Spironolacton có thể gây ra các tác động liên quan đến nồng độ androgen thấp và thiểu năng sinh dục ở nam giới. Vì lý do này, nam giới thường không được kê đơn Spironolacton lâu hơn một thời gian ngắn, ví dụ đối với đợt cấp của suy tim. Eplerenone đã được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ phê duyệt để điều trị suy tim, và thiếu tác dụng kháng sinh của Spironolacton. Do đó, nó phù hợp hơn rất nhiều đối với những người đàn ông đang lựa chọn thuốc kéo dài thời gian quan hệ. Tuy nhiên, eplerenone có thể không hiệu quả như Spironolacton hoặc thuốc liên quan canrenone trong việc giảm tỷ lệ tử vong do suy tim.

Lợi ích lâm sàng của Spironolacton như một thuốc lợi tiểu thường không được thấy cho đến 2 – 3 ngày sau khi bắt đầu dùng thuốc và tác dụng hạ huyết áp tối đa có thể không thấy trong 2-3 tuần.

Không giống một số thuốc lợi tiểu khác, không nên bổ sung kali khi đang dùng Spironolacton, vì điều này có thể gây tăng nồng độ kali huyết thanh nguy hiểm dẫn đến tăng kali máu và nhịp tim bất thường có thể dẫn đến tử vong.

Cao huyết áp

Khoảng 1/ 100 người bị tăng huyết áp có nồng độ aldosteron cao; ở những người này, tác dụng hạ huyết áp của Spironolacton có thể vượt quá tác dụng của các phác đồ kết hợp phức tạp của các thuốc hạ huyết áp khác vì thuốc nhắm vào nguyên nhân chính gây tăng huyết áp. Tuy nhiên, một tổng quan của Cochrane cho thấy tác dụng ngoài ý muốn ở liều cao và ít ảnh hưởng đến huyết áp ở liều thấp ở phần lớn những người bị huyết áp cao. Không có bằng chứng về kết quả hướng đến con người ở bất kỳ liều nào trong nhóm này.

Cải thiện da và tóc ở phụ nữ

Các nội tiết tố androgen như testosterone và DHT đóng vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của một số bệnh da liễu gồm da nhờn, mụn trứng cá, tăng tiết bã nhờn, rậm lông và rụng tóc nội tiết tố nam.

Để chứng minh, người ta đã cho những phụ nữ mắc hội chứng không nhạy cảm với androgen hoàn toàn (CAIS) giúp không tiết bã nhờn hoặc mọc mụn và có ít hoặc không có lông trên cơ thể. Hơn nữa, những người đàn ông bị thiếu 5α-reductase loại II bẩm sinh, 5α-reductase là một loại enzym làm tăng tác dụng androgen của testosterone trong da, có ít hoặc không có mụn trứng cá, râu nhiều, ít lông trên cơ thể và không có tỷ lệ mắc bệnh ở nam giới.

Ngược lại, chứng rậm lông ở phụ nữ, do hội chứng buồng trứng đa nang (PCOS) hoặc tăng sản thượng thận bẩm sinh (CAH), thường liên quan đến mụn trứng cá và rậm lông cũng như nam hóa nói chung. Theo đó, kháng nguyên có hiệu quả cao trong việc điều trị các tình trạng da và tóc phụ thuộc androgen.

Do hoạt tính kháng kháng nguyên của Spironolacton nên nó có thể khá hiệu quả trong việc điều trị mụn trứng cá ở phụ nữ. Ngoài ra, Spironolacton làm giảm lượng dầu sản sinh tự nhiên trên da và có thể được sử dụng để điều trị da nhờn. Mặc dù không phải là mục đích chính của thuốc, nhưng khả năng Spironolacton hữu ích với da có vấn đề và tình trạng mụn đã được phát hiện là một trong những tác dụng phụ có lợi và thành công.

Thông thường, đối với phụ nữ điều trị mụn trứng cá, Spironolacton được kê đơn và kết hợp với thuốc tránh thai. Kết quả tích cực trong việc kết hợp hai loại thuốc này đã được quan sát thấy, mặc dù những kết quả này có thể không được rõ trong ba tháng. Spironolacton đã được báo cáo là cải thiện từ 50 – 100% tình trạng mụn trứng cá ở liều đủ cao. Đáp ứng với điều trị thường cần từ 1 – 3 tháng đối với trường hợp bị mụn trứng cá và 6 tháng đối với trường hợp rậm lông. Thường cần phải điều trị liên tục để tránh tái phát các triệu chứng trên.

Spironolacton thường được sử dụng trong điều trị chứng rậm lông ở phụ nữ và được coi là thuốc kháng androgen đầu tay cho chỉ định này. Spironolacton có thể được sử dụng để điều trị chứng rụng tóc ở phụ nữ. Có bằng chứng chất lượng thấp dự kiến hỗ trợ việc sử dụng nó cho chỉ định này. Mặc dù có vẻ hiệu quả, nhưng không phải tất cả các trường hợp rụng tóc ở nữ giới đều phụ thuộc vào nội tiết tố androgen.

Các kháng nguyên như Spironolacton là những chất gây hại dành riêng cho nam giới, có thể làm nữ tính hóa các hormon nam do tác dụng kháng sinh của chúng. Vì lý do này, kháng nguyên chỉ được sử dụng để điều trị cho phụ nữ trong độ tuổi sinh sản kết hợp với đầy đủ các biện pháp tránh thai.

Thuốc tránh thai dạng uống chứa estrogen và progestin thường được sử dụng cho mục đích này. Hơn nữa, bản thân thuốc tránh thai là các kháng nguyên chức năng và có hiệu quả độc lập trong việc điều trị tình trạng da và tóc phụ thuộc vào androgen, do đó có thể làm tăng đáng kể hiệu quả của các kháng nguyên trong điều trị các tình trạng đó.

Spironolacton thường không được sử dụng ở nam giới để điều trị các bệnh da liễu phụ thuộc vào androgen vì tác dụng phụ của nó, nhưng nó có hiệu quả tương tự đối với các chỉ định này ở nam giới. Ví dụ, Spironolacton đã được báo cáo là làm giảm các triệu chứng của mụn trứng cá ở nam giới. Một ví dụ bổ sung là tính hữu ích của Spironolacton như một chất kháng androgen ở phụ nữ chuyển giới.

Spironolacton tại chỗ cũng được chứng minh là có hiệu quả trong việc điều trị mụn trứng cá. Do đó, các công thức dược phẩm tại chỗ chứa kem Spironolacton 2% hoặc 5% đã có mặt ở Ý để điều trị mụn trứng cá và chứng rậm lông vào đầu những năm 1990. Các sản phẩm đã bị buộc ngừng sản xuất vào năm 2006 khi các loại kem được thêm vào danh sách các chế phẩm có chứa chất doping theo một nghị định của Bộ Y tế.

Liệu pháp hormone chuyển giới

Spironolacton thường được sử dụng như một thành phần của liệu pháp hormone nữ hóa ở phụ nữ chuyển giới đặc biệt là ở Hoa Kỳ, thường ngoài estrogen. Các tác dụng lâm sàng khác bao gồm giảm lông ít đi trên cơ thể ở nam giới, kích thích sự phát triển của tuyến vú, nữ hóa nói chung và thiếu cương cứng tự phát.

Thuốc này không được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm cho phép dùng làm thuốc kháng sinh; thay vào đó, nó được sử dụng ngoài nhãn cho các mục đích như vậy.

Dược động học

Hấp thu

Spironolacton hấp thu qua đường tiêu hóa tùy theo loại chế phẩm, đạt nồng độ tối đa trong máu sau khi uống 1 giờ, nhưng vẫn còn nồng độ có thể đo được ít nhất 8 giờ sau khi uống 1 liều. Thức ăn có khả năng làm tăng hấp thu thuốc nhưng không có ý nghĩa lâm sàng. Sinh khả dụng tương đối trên 90% so với sinh khả dụng của dung dịch Spironolacton trong polyethylene glycol 400, dạng hấp thu tốt nhất.

Phân bố

Trên 90% Spironolacton liên kết với protein huyết tương. Spironolacton và chất chuyển hóa có thể qua hàng rào nhau thai, canrenone phân bố vào sữa nhưng với lượng rất nhỏ.

Chuyển hóa

Spironolacton chuyển hóa mạnh và nhanh tạo thành chất chuyển hóa bao gồm canrenone và 7α-thiomethylSpironolacton, cả hai đều có hoạt tính dược lý nhưng kém hơn nhiều so với thuốc mẹ. Trước đây, canrenone được cho là chất chuyển hóa chính nhưng các nghiên cứu gần đây cho thấy 7α-thiomethylSpironolacton mới là chất chuyển hóa chính, ít nhất là sau khi dùng liều đơn của thuốc.

Thải trừ

Sau khi uống liều đơn ở người khỏe mạnh, nửa đời của Spironolacton trung bình 1,3 – 2 giờ, nửa đời của 7α-thiomethylSpironolacton trung bình là 2,8 giờ, của canrenone từ 13 – 24 giờ. Spironolacton và các chất chuyển hóa đào thải chủ yếu qua nước tiểu, một phần qua mật và thải theo đường phân.

Phương pháp sản xuất

Tổng hợp Spirolacton từ 4-androsten-3,17-dione, trải qua quá trình ethynyl hóa bởi rượu propargyl với sự có mặt của kali tert -butylate, tạo thành 17 β -hydroxy-17 α – (3-hydroxypropinyl) – 4-androsten-3-one (21.5.9), liên kết ba của chúng bị khử hoàn toàn bởi hydro sử dụng làm chất xúc tác là một phức chất của triphenylphosphine và rhodium clorua, tạo thành 17 β -hydroxy-17 α – (3-hydroxypropyl) -4-androsten-3-one (21.5.10). Quá trình oxy hóa sản phẩm này bằng crom (VI) oxit trong pyridin tạo ra lacton (21.5.6), được oxy hóa theo cách được mô tả ở trên bởi cloraxyl thành (21.5.9) và phản ứng thêm với axit thioacetic để tạo ra Spironolacton mong muốn (21.5.8).

Độc tính ở người

Mức độ kali cao

Spironolacton có thể gây tăng kali huyết hoặc nồng độ kali trong máu cao, điều này hiếm khi có thể gây tử vong. Trong số những người bị bệnh tim được kê theo liều lượng thông thường của Spironolacton, 10 – 15% bị tăng kali máu ở một mức độ nào đó và 6% bị tăng kali máu nghiêm trọng. Ở liều lượng cao hơn, tỷ lệ tăng kali máu là 24% đã được quan sát thấy.

Sự gia tăng đột ngột và lớn về tỷ lệ nhập viện do tăng kali máu từ 0,2% lên 11% và tỷ lệ tử vong do tăng kali máu từ 0,3/ 1000 lên 2,0/ 1000 từ đầu năm 1994 đến cuối năm 2001 được cho là do Số lượng đơn thuốc được kê cho Spironolacton tăng song song khi công bố Nghiên cứu Đánh giá Aldactone Ngẫu nhiên (RALES) vào năm 1999.

Nguy cơ tăng kali máu với Spironolacton là cao nhất ở người cao tuổi, ở những người bị suy thận, ở những người đang sử dụng một số loại thuốc khác (thuốc ức chế men chuyển, thuốc chẹn thụ thể angiotensin II , thuốc chống viêm không steroid và thuốc bổ sung kali) và Spironolacton ở liều lượng cao hơn.

Mặc dù Spironolacton gây ra nguy cơ tăng kali máu quan trọng ở người cao tuổi, ở những người bị bệnh thận hoặc tim mạch hoặc ở những người đang dùng thuốc làm tăng nồng độ kali trong tuần hoàn, một nghiên cứu hồi cứu lớn cho thấy tỷ lệ tăng kali máu ở những phụ nữ trẻ không bị như vậy.

Đặc điểm của những người đã được điều trị bằng Spironolacton liều cao đối với các bệnh da liễu không khác với những người đối chứng. Đây là kết luận của một đánh giá hệ thống lai năm 2017 về các nghiên cứu về Spironolacton đối với mụn trứng cá ở phụ nữ, cho thấy rằng tăng kali máu rất hiếm và luôn ở mức độ nhẹ và không đáng kể.

Những phát hiện này cho thấy, tăng kali máu có thể không phải là một nguy cơ đáng kể và việc theo dõi thường xuyên nồng độ kali trong máu có thể không cần thiết ở nhóm đối tượng này. Tác dụng phụ của Spironolacton có thể là dấu hiệu của tăng kali máu và nếu dai dẳng có thể kiểm tra kali huyết thanh bao gồm buồn nôn, mệt mỏi và đặc biệt là yếu cơ. Đáng chú ý, việc không sử dụng theo dõi kali định kỳ với Spironolacton ở phụ nữ trẻ sẽ làm giảm chi phí liên quan đến việc sử dụng thuốc.

Thay đổi ngực

Spironolacton thường gây đau vú và làm to vú ở phụ nữ. Ở liều thấp, chỉ 5% phụ nữ bị căng tức ngực, nhưng ở liều cao, nó đã được báo cáo ở 40% phụ nữ. Nở và căng vú có thể xảy ra ở 26% phụ nữ khi dùng liều cao. Một số phụ nữ coi nở ngực do Spironolacton gây ra là một tác dụng tích cực.

Spironolacton cũng thường và phụ thuộc vào liều lượng tạo ra nữ hóa tuyến vú như một tác dụng phụ ở nam giới. Ở liều thấp, tỷ lệ chỉ từ 5 – 10%, nhưng ở liều cao, lên đến hoặc vượt quá 50% nam giới có thể bị nữ hóa tuyến vú.

Trong RALES, 9,1% nam giới dùng 25mg/ngày Spironolacton bị nữ hóa tuyến vú, so với 1,3% đối chứng. Ngược lại, trong các nghiên cứu cho những người đàn ông khỏe mạnh được sử dụng Spironolacton liều cao, nữ hóa tuyến vú xảy ra ở 3/10 (30%) ở 100mg/ngày, 5/8 (62,5%) ở 200mg/ngày và 6 trong số 9 (66,7%) với liều 400mg/ngày, so với không có trường hợp nào trong số 12 nhóm chứng.

Mức độ nghiêm trọng của nữ hóa tuyến vú với Spironolacton thay đổi đáng kể, nhưng thường nhẹ. Cũng như chứng phì đại tuyến vú do Spironolacton ở phụ nữ, chứng to vú do Spironolacton ở nam giới thường đi kèm với căng vú không nhất quán. Trong RALES, chỉ 1,7% nam giới bị đau vú, so với 0,1% đối chứng.

Thời gian khởi phát nữ hóa tuyến vú do Spironolacton được phát hiện là 27 ± 20 tháng ở liều thấp và 9 ± 12 tháng ở liều cao. Chứng to vú do Spironolacton gây ra thường thoái triển sau vài tuần sau khi ngừng thuốc. Tuy nhiên, sau một thời gian dài xuất hiện nữ hóa tuyến vú, quá trình hyalin hóa và xơ hóa mô sẽ xảy ra và nữ hóa tuyến vú do thuốc có thể trở nên không thể phục hồi.

Rối loạn kinh nguyệt

Spironolacton ở liều cao hơn có thể gây ra kinh nguyệt không đều như một tác dụng phụ ở phụ nữ. Những bất thường này bao gồm đau bụng kinh, vô kinh và chảy máu đột ngột. Chúng thường gặp khi điều trị bằng Spironolacton, với 10 – 50% phụ nữ trải qua khi ở liều lượng vừa phải và hầu hết tất cả đều gặp phải ở liều lượng cao.

Ví dụ, khoảng 20% phụ nữ bị kinh nguyệt không đều khi dùng Spironolacton 50 – 100 mg / ngày, trong khi khoảng 70% kinh nguyệt không đều với liều 200mg/ngày. Hầu hết phụ nữ dùng Spironolacton liều vừa phải sẽ bị vô kinh, và kinh nguyệt bình thường thường trở lại trong vòng hai tháng sau khi ngừng sử dụng.

Spironolacton tạo ra chu kỳ kinh nguyệt không đều và không tuần hoàn. Nó cũng có liên quan đến chứng đau bụng kinh và rong kinh ở một tỷ lệ lớn phụ nữ, cũng như với chứng đa kinh. Thuốc được báo cáo là không có tác dụng tránh thai.

Người ta đã gợi ý rằng hoạt tính sinh progestogenic yếu của Spironolacton là nguyên nhân gây ra những tác dụng này, mặc dù điều này chưa được xác minh và Spironolacton đã được chứng minh là có hoạt tính sinh progestogenic và kháng sinh không đáng kể ngay cả ở liều lượng cao ở phụ nữ.

Một nguyên nhân khác được đề xuất là ức chế 17α-hydroxylase và chuyển hóa steroid sinh dục bởi Spironolacton và do đó thay đổi nồng độ hormone sinh dục. Bất kể cơ chế của chúng là gì, rối loạn kinh nguyệt liên quan đến Spironolacton thường được kiểm soát tốt bằng cách điều trị đồng thời với thuốc tránh thai.

Thay đổi tâm trạng

Nghiên cứu hỗn hợp về việc liệu antimineralocorticoid như Spironolacton có tác động tích cực hay tiêu cực đến tâm trạng. Trong mọi trường hợp, có thể Spironolacton có khả năng làm tăng nguy cơ mắc các triệu chứng trầm cảm.

Tuy nhiên, một đánh giá hệ thống lai năm 2017 cho thấy tỷ lệ trầm cảm ở phụ nữ được điều trị bằng Spironolacton trị mụn là <1%. Tương tự, một nghiên cứu quan sát kéo dài 10 năm cho thấy tỷ lệ trầm cảm ở 196 phụ nữ chuyển giới dùng Spironolacton liều cao kết hợp với estrogen là <1%.

Phản ứng hiếm

Ngoài tăng kali máu, Spironolacton có thể hiếm khi gây ra các phản ứng có hại như phản vệ, suy thận, viêm gan, mất bạch cầu hạt, hội chứng DRESS, hội chứng Stevens – Johnson hay hoại tử biểu bì nhiễm độc. Năm trường hợp ung thư vú ở những bệnh nhân dùng Spironolacton trong thời gian dài đã được báo cáo.

Mang thai và cho con bú

Tại Hoa Kỳ, Spironolacton được coi là loại C cho thai kỳ, nghĩa là không rõ liệu nó có an toàn để sử dụng trong thai kỳ hay không. Nó có thể đi qua nhau thai.

Tương tự, nó đã được tìm thấy có trong sữa mẹ của các bà mẹ đang cho con bú và mặc dù tác dụng của Spironolacton hoặc các chất chuyển hóa chưa được nghiên cứu rộng rãi ở trẻ đang bú sữa mẹ, nhưng phụ nữ nói chung cũng không nên dùng thuốc trong khi điều dưỡng.

Tuy nhiên, chỉ một lượng rất nhỏ Spironolacton và chất chuyển hóa canrenone của nó đi vào sữa mẹ, và lượng trẻ nhận được trong thời kỳ bú mẹ (<0,5% liều của người mẹ) được coi là không đáng kể.

Spironolacton có thể có khả năng gây nữ hóa ở nam với liều lượng vừa đủ. Tuy nhiên, trên thực tế, mặc dù kinh nghiệm còn hạn chế, Spironolacton chưa bao giờ được báo cáo là gây ra hiện tượng nữ hóa có thể quan sát được hoặc bất kỳ tình trạng nào khác ở người.

Trong số 31 trẻ sơ sinh tiếp xúc với Spironolacton trong tam cá nguyệt đầu tiên, không có dấu hiệu của bất kỳ dị tật bẩm sinh cụ thể nào. Một báo cáo trường hợp mô tả một phụ nữ được kê đơn Spironolacton khi mang thai sinh ba và sinh ra (một trai và hai gái) đều khỏe mạnh; không có sự nữ tính hóa ở cậu bé.

Ngoài ra, Spironolacton đã được sử dụng ở liều cao để điều trị cho phụ nữ mang thai mắc phải hội chứng Bartter, và không có trẻ nào trong số trẻ sơ sinh cho thấy độc tính, bao gồm cả sự nữ tính hóa ở trẻ sơ sinh nam. Trong mọi trường hợp, Spironolacton vẫn không được khuyến cáo trong thời kỳ mang thai do những quan ngại về lý thuyết liên quan đến sự nữ hóa của nam giới và cũng như khả năng thay đổi nồng độ kali của thai nhi.

Một đánh giá có hệ thống năm 2019 đã tìm thấy không đủ bằng chứng cho thấy Spironolacton gây ra dị tật bẩm sinh ở người. Tuy nhiên, cũng không có đủ bằng chứng để chứng minh rằng không có.

Tính an toàn

Khi sử dụng quá liều nên rửa dạ dày, gây nôn, dùng than hoạt. Kiểm tra cân bằng điện giải và chức năng của thận.

Nếu xảy ra tăng kali huyết có thay đổi điện tâm đồ: Tiêm tĩnh mạch natri bicarbonat, calci clorid, uống hay truyền glucose với một chế phẩm insulin tác dụng nhanh để giảm nồng độ kali huyết; cho uống nhựa trao đổi ion để giữ các ion kali, làm giảm nồng độ kali máu.

Tương tác với thuốc khác

Dùng đồng thời Spironolacton với các chất ức chế enzym chuyển (ACE – 1) hoặc thuốc đối kháng thụ thể angiotensin II có thể dẫn tới tăng kali huyết nặng hoặc đe dọa tính mạng, đặc biệt ở những người bị suy thận.

Tác dụng chống đông của dẫn chất indandion hay heparin bị giảm khi dùng đồng thời với Spironolacton.

Các thuốc chống viêm không steroid, đặc biệt là indomethacin có thể làm giảm tác dụng chống tăng huyết áp của Spironolacton. Dùng đồng thời Spironolacton với các thuốc chống viêm không steroid hoặc cyclosporin, có thể làm tăng nguy cơ nhiễm độc thận.

Sử dụng kết hợp lithi và Spironolacton có thể dẫn đến ngộ độc lithi, do giảm độ thanh thải.

Kết hợp các thuốc có chứa kali hoặc thuốc lợi tiểu giữ kali khác với Spironolacton làm tăng kali huyết.

Khi dùng đồng thời với Spironolacton, nửa đời sinh học của digoxin và các glycosid tim có thể tăng, dẫn đến tăng nồng độ và độc tính của glycosid tim. Vì vậy, nếu phải sử dụng cùng lúc, cần theo dõi bệnh nhân cẩn thận và việc duy trì, liều lượng glycosid tim cần được điều chỉnh cho phù hợp.

Giống các thuốc lợi tiểu khác, Spironolacton có thể làm giảm khả năng chống loét của carbenoxolon.

Spironolacton có thể làm giảm tác dụng của quinidin, các chất chủ vận alpha/beta.

Tránh dùng đồng thời Spironolacton và tacrolimus vì làm tăng tác dụng của tacrolimus.

Ethanol tương tác với Spironolacton làm tăng nguy cơ giảm huyết áp ở thế đứng.

Do hoạt tính mineralocorticoid tránh dùng với cam thảo tự nhiên với Spironolacton.

Lưu ý khi dùng Spironolacton

Theo dõi các tình trạng có nguy cơ tăng kali huyết như khi suy giảm chức năng thận, gan, người cao tuổi, đái tháo đường và khi phối hợp với các thuốc lợi tiểu thông thường khác.

Toan chuyển hóa do tăng clo máu có thể hồi phục có thể xảy ra trong xơ gan mất bù dù chức năng thận ở trạng thái bình thường. Nên định kỳ kiểm tra chất điện giải và nitrogen của ure huyết.

Kiểm soát chặt nồng độ kali huyết đối với những bệnh nhân đã và đang điều trị suy tim, tránh dùng các sản phẩm có kali hoặc các thuốc có thể làm tăng kali huyết.

Các thuốc lợi tiểu nói chung không nên sử dụng ở người mang thai, trừ khi bị bệnh tim, vì thuốc không phòng được và cũng không chữa được phù do nhiễm độc thai nghén và làm giảm tưới máu cho nhau thai.

Spironolacton được cho rằng là không an toàn cho những bệnh nhân có rối loạn chuyển hóa porphyrin.

Một số nhà lâm sàng cho biết là chống chỉ định dùng Spironolacton khi nồng độ creatinin huyết thanh hoặc nitơ ure huyết cao hơn gấp hai lần bình thường.

Một vài nghiên cứu của Spironolacton trong Y học

Tác dụng của Spironolacton trên huyết áp của bệnh nhân có nguy cơ phát triển suy tim: phân tích từ thử nghiệm HOMAGE

Mục đích: Huyết áp (HA) không được kiểm soát làm tăng nguy cơ phát triển bệnh suy tim (HF). Ảnh hưởng của Spironolacton lên HA của những bệnh nhân có nguy cơ phát triển HF vẫn chưa được xác định. Để đánh giá tác dụng của Spironolacton trên HA của những bệnh nhân có nguy cơ bị HF và liệu renin có thể dự đoán tác dụng của Spironolacton hay không.

Spironolactone effect on the blood pressure of patients at risk of developing heart failure: an analysis from the HOMAGE trial

Phương pháp và kết quả: HOMAGE (Heart OMics in Aging) là một thử nghiệm nghiên cứu điểm cuối mù nhãn mở ngẫu nhiên (PROBE) đa trung tâm có triển vọng bao gồm 527 bệnh nhân có nguy cơ phát triển HF được phân ngẫu nhiên cho Spironolacton (25 – 50mg/ngày) hoặc chăm sóc thông thường một mình cho tối đa 9 tháng. HA ngồi được đánh giá vào thời điểm ban đầu, Tháng 1 và tháng 9 (hoặc lần khám cuối cùng).

Phân tích hiệp phương sai (ANCOVA), mô hình hiệu ứng hỗn hợp và phương trình mô hình cấu trúc đã được sử dụng. Tuổi trung bình (phân vị 25 – 75) là 73 (69 – 79) tuổi, 26% là nữ và >75% có tiền sử tăng huyết áp. Nhìn chung, HA ban đầu là 142/78mmHg. Những bệnh nhân có HA cao hơn lớn tuổi hơn, có nhiều khả năng mắc bệnh tiểu đường và ít có nguy cơ mắc bệnh mạch vành hơn, có khối lượng thất trái (LVM) và thể tích nhĩ trái (LAV) lớn hơn.

So với việc chăm sóc thông thường, vào lần khám trước, Spironolacton thay đổi HATT giảm -10,3 (-13,0 đến -7,5) mmHg và HATTr giảm -3,2 (-4,8 đến -1,7) mmHg (P <0,001 cho cả hai). Tỷ lệ cao hơn bệnh nhân dùng Spironolacton có HA kiểm soát <130/80mmHg (36 so với 26%; P = 0,014). Mức renin cơ bản thấp hơn dự đoán phản ứng cao hơn với Spironolacton (tương tác P = 0,041).

Kết luận: Spironolacton có tác dụng hạ HA quan trọng trên lâm sàng. Spironolacton nên được xem xét để giảm huyết áp ở những bệnh nhân có nguy cơ phát triển HF.

Tài liệu tham khảo

Bộ Y Tế (2018), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội.
Drugs.com, Interactions checker, Spironolacton, truy cập ngày 24 tháng 2 năm 2023.
Go.drugbank, Drugs, Spironolacton, truy cập ngày 24 tháng 2 năm 2023.
Ferreira, J. P., Collier, T., Clark, A. L., Mamas, M. A., Rocca, H. P. B. L., Heymans, S., … & Zannad, F. (2022). Spironolactone effect on the blood pressure of patients at risk of developing heart failure: an analysis from the HOMAGE trial. European Heart Journal-Cardiovascular Pharmacotherapy, 8(2), 149-156.
Pubchem, Spironolacton, truy cập ngày 24 tháng 2 năm 2023.
Pubmed, Spironolacton, truy cập ngày 24 tháng 2 năm 2023.