Biên soạn và Hiệu đính

Dược sĩ Xuân Hạo

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Sitagliptin

Tên danh pháp theo IUPAC

(3R)-3-amino-1-[3-(trifluoromethyl)-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorophenyl)butan-1-one

Nhóm thuốc

Thuốc điều trị bệnh đái tháo đường thuộc nhóm ức chế dipeptidyl peptidase-4.

Mã ATC

A:Thuốc uống đường tiêu hóa và chuyển hóa

A10: Thuốc điều trị bệnh đái tháo đường

A10B: Thuốc uống làm giảm glucose huyết

A10BH: Chất ức chế dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4)

A10BH01: Sitaglipin

Mã UNII

QFP0P1DV7Z

Mã CAS

486460-32-6

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C 16 H 15 F 6 N 5 O

Phân tử lượng

407.31 (g/mol)

Cấu trúc phân tử

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 1

Số liên kết hydro nhận: 10

Số liên kết có thể xoay: 4

Diện tích bề mặt tôpô : 77 Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 28

Phần trăm các thành phần: C 47.18%, H 3.71%, F 27.99%, N 17.19%, O 3.93%

Các tính chất đặc trưng

LogP: 1,5

Độ tan trong nước: 179,2 mg / L ở 25 ° C

Áp suất hơi: 2,91X10-8 mm Hg ở 25 ° C

Hằng số định luật Henry: 2,35X10-15 atm-cu m / mol ở 25 ° C (est)

Hằng số phân ly (pKa) : 8,78

Chu kì bán hủy: 8-14 giờ

Sinh khả dụng: 87%

Khả năng liên kết với Protein huyết tương: 38%

Cảm quan

Sitagliptin dùng để bào chế thường ở dạng muối phốt phát, chúng có dạng tinh thể rắn màu trắng hoặc màu vàng nhạt, không có khả năng hút ẩm nhưng tan được trong nước và N,N-dimethylformamide, ít tan trong methanol và cực kì ít tan trong aceton, ethanol và đặc biệt là không tan trong isopropyl acetat và isopropanol.

Dạng bào chế

Sitagliptin được bào chế dưới dạng viên nén, viên nén bao phim 25 mg, 50 mg hoặc 100 mg.

Độ ổn định và điều kiện bảo quản của Sitagliptin

Thuốc Sitagliptin cần được bảo quản kín, đặt ở nơi khô mát và ở nhiệt độ phòng.

Nguồn gốc

Sitagliptin là một chất ức chế cạnh tranh, có nguồn gốc từ axit amin beta của dipeptidyl peptidase 4 (DDP-4) nên nó thuộc nhóm chất ức chế dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4), sử dụng ở đường uống, được kết hợp với chế độ ăn kiêng và chế độ tập luyện thể dục để cải thiện việc kiểm soát đường huyết ở bệnh nhân đái tháo đường type II. Tác dụng của thuốc này dẫn đến tăng insulin phụ thuộc vào glucose và giảm glucagon để cải thiện việc kiểm soát lượng đường trong máu .

Sitagliptin đã được Cục quản lý thực phẩm và dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) chấp thuận vào ngày 16 tháng 10 năm 2006.

Dược lý và cơ chế tác dụng

Sitagliptin ức chế DPP-4 là một enzym có khả năng làm bất hoạt các hormon kích thích tiết insulin khi ăn (incretin hormone), gồm có glucose dependent insulinotropic polypeptide – polipeptit nội mạch phụ thuộc vào glucose (GIP) và glucagon-like peptide-1 (GLP-1).

Trong điều kiện sinh lý bình thường, các hormon incretin ở ruột non được giải phóng suốt cả ngày và được điều chỉnh để đáp ứng các bữa ăn như một phần của cân bằng nội môi glucose. Các chất này nhanh chóng bị DPP-4 làm bất hoạt.

Sự ức chế DPP-4 của Sitagliptin dẫn đến tăng mức độ GLP-1 và GIP, chúng kích thích tổng hợp insulin từ các tế bào beta tuyến tụy. GLP-1 còn làm giảm tiết glucagon dẫn đến làm giảm sản xuất glucose ở gan.

Những tác động này dẫn đến sự kiểm soát được đường huyết và được chứng minh bằng việc giảm glycosylated hemoglobin (HbA1c)

Ứng dụng trong y học của Sitagliptin

Sitagliptin có thể được dùng trong đơn trị liệu đái tháo đường type II (không phụ thuộc insulin) kết hợp cùng với các chế độ ăn và chế độ luyện tập hợp lý.

Sitagliptin cũng có thể được dùng phối hợp với các thuốc uống chống đái tháo đường khác trong phác đồ điều trị đái tháo đường type II đối với những người không thể kiểm soát được đường trong máu khi đã được điều trị đơn trị liệu bằng Sitagliptin hoặc cũng thất bại khi đơn trị liệu bởi các thuốc điều trị đái tháo đường đường uống khác.

Sitagliptin có thể dùng phối hợp với Metformin và Pioglitazone khi mà sự phối hợp của Metformin và Pioglitazone vẫn không kiểm soát được lượng lượng đường trong máu như mong muốn.

Sitagliptin cũng có thể được phối hợp dùng với insulin (có thể kèm theo Metformin nếu cần) khi dùng Insulin đơn độc mà vẫn không kiểm soát được lượng đường trong máu như mong muốn.

Dược động học

Hấp thu

Sitagliptin được hấp thu nhanh chóng qua đường tiêu hóa. Nó có sinh khả dụng đường uống là 87% . Sitagliptin đạt nồng độ tối đa trong huyết tương khoảng 3 giờ (dao động từ 1 đến 4 giờ) sau khi uống.

Dùng thuốc chung với thức ăn cũng không làm ảnh hưởng đến dược động học của thuốc.

Phân bố

Thể tích phân bố Sitagliptin khoảng 198 lít

Khả năng liên kết với protein huyết tương: 38%

Chuyển hóa

Sitagliptin gần như không được chuyển hóa. Sự chuyển hóa giới hạn của Sitagliptin chủ yếu là qua trung gian bởi các isoenzyme là cytochrome p450 (CYP) 3A4 và CYP2C8 thành các chất chuyển hóa không hoạt tính.

Thải trừ

Cơ chế thải trừ chủ yếu của Sitagliptin là thải trừ tích cực ở ống thận. Có đến 87% (trong đó có 75% được tải trừ nguyên vẹn mà không có sự thay đổi nào và 16 % là được thải trừ dưới dạng có hoạt tính) liều dùng được thải trừ qua nước tiểu và 13% qua phân.

Thời gian bán thải của Sitagliptin vào khoảng 12, 4 giờ .

Độc tính của Sitagliptin

Các nghiên cứu trên động vật trong thời kỳ mang thai cho thấy rằng Sitagliptin không có tác dụng phụ đối với mẹ hoặc con ở liều lượng bình thường.

Các nghiên cứu trên động vật ở liều gấp 100 lần so với khuyến cáo tối đa cho con người đã cho ra kết quả là có sự gia tăng các dị tật xương sườn.

Sitagliptin được bài tiết qua sữa của chuột tuy nhiên vẫn chưa có nghiên cứu chứng minh được rằng Sitagliptin có thể đi qua được hàng rào sinh học của sữa mẹ ở người.

Một số nghiên cứu đã cho thấy rằng Sitagliptin cũng có liên quan đến việc tăng nguy cơ tương đối là 34% đối với nhiễm trùng do mọi nguyên nhân ở người.

Tương tác với thuốc khác

Có gần 1200 thuốc/ nhóm thuốc được tán thành là có tương tác khi dùng chung với Sitagliptin. Dưới đây là 10 thuốc / nhóm thuốc điển hình đã được thử nghiệm trên lâm sàng là có tương tác với Sitagliptin.

Warfarin	Sự chuyển hóa của Warfarin có thể bị giảm khi kết hợp với Sitagliptin.
Aldosterone	Nguy cơ hoặc mức độ nghiêm trọng của tăng đường huyết có thể tăng lên khi Aldosterone được kết hợp với Sitagliptin.
Alminoprofen	Alminoprofen có thể làm giảm tốc độ bài tiết của Sitagliptin, điều này có thể dẫn đến nồng độ huyết thanh cao hơn.
Bufuralol	Hiệu quả điều trị của Sitagliptin có thể được tăng lên khi sử dụng kết hợp với Bufuralol.
Cefatrizine	Cefatrizine có thể làm giảm tốc độ bài tiết của Sitagliptin, điều này có thể dẫn đến nồng độ huyết thanh cao hơn.
Cortisone	Nguy cơ hoặc mức độ nghiêm trọng của tăng đường huyết có thể tăng lên khi Cortisone được kết hợp với Sitagliptin.
Englitazone	Nguy cơ hoặc mức độ nghiêm trọng của hạ đường huyết có thể tăng lên khi Sitagliptin được kết hợp với Englitazone.
Fenproporex	Sitagliptin có thể làm giảm tốc độ bài tiết của Fenproporex, điều này có thể dẫn đến nồng độ trong huyết thanh cao hơn.
Geneticin	Geneticin có thể làm giảm tốc độ bài tiết của Sitagliptin, điều này có thể dẫn đến nồng độ huyết thanh cao hơn.
Hydracarbazine	Hydracarbazine có thể làm tăng hoạt động hạ đường huyết của Sitagliptin.

Lưu ý khi sử dụng Sitagliptin

Chống chỉ định Sitagliptin cho bệnh nhân đái tháo đường type I.

Sử dụng các thuốc thuộc nhóm các chất ức chế DPP-4 có nguy cơ làm phát triển viêm tụy cấp tính. Bệnh nhân cần được phổ biến về các triệu chứng đặc trưng của viêm tụy cấp như đau bụng dữ dội, dai dẳng lâu ngày không khỏi.

Sitagliptin có thể gây hạ đường huyết khi phối hợp sử dụng với các thuốc chống tăng đường huyết khác.

Hạ đường huyết đã được tìm thấy khi sử dụng Sitagliptin kết hợp với thuốc điều trị đái tháo đường nhóm Sulfonylurea hoặc Insulin. Vì vậy để hạn chế nguy cơ hạ đường huyết, bệnh nhân cần cân nhắc việc giảm liều Sulphonylurea hoặc Insulin khi dùng phối hợp với Sitagliptin.

Sitagliptin được khuyến cáo dùng liều thấp hơn ở bệnh nhân có GFR <45 mL/phút.

Một số phản ứng quá mẫn có thể gặp khi sử dụng Sitagliptin bao gồm phù mạch, sốc phản vệ và tình trạng tróc vảy da bao gồm hội chứng Stevens-Johnson.

Những phản ứng này thường khởi phát sau 3 tháng đầu điều trị, nếu triệu chứng ngày một nghiêm trọng cần ngưng việc sử dụng thuốc và gặp bác sĩ để có hướng điều trị thích hợp.

Một vài nghiên cứu trên lâm sàng của Sitagliptin trong Y học

Hiệu quả và độ an toàn của semaglutide mỗi tuần một lần so với sitagliptin một lần mỗi ngày như một chất bổ sung cho metformin ở bệnh nhân tiểu đường loại 2 ở Trung Quốc: Một thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi, giai đoạn 3a, kéo dài 30 tuần.

Mục đích

Để đánh giá hiệu quả và độ an toàn của semaglutide tiêm dưới da mỗi tuần một lần, một chất tương tự như glucagon peptide-1 (GLP-1), so với sitagliptin một lần mỗi ngày như một chất bổ sung cho metformin ở bệnh nhân tiểu đường loại 2 (T2D) ở một thử nghiệm lâm sàng đa vùng.

Phương pháp

Trong thử nghiệm 30 tuần, ngẫu nhiên, mù đôi, giả kép, so sánh tích cực SUSTAIN Trung Quốc, 868 người lớn mắc bệnh T2D được kiểm soát không đầy đủ bằng metformin (HbA1c 7,0% -10,5%) được chọn ngẫu nhiên để nhận semaglutide mỗi tuần một lần 0,5 mg (n = 288), semaglutide 1,0 mg (n = 290) hoặc sitagliptin mỗi ngày một lần 100 mg (n = 290). Tiêu chí chính và tiêu chí phụ khẳng định đã thay đổi từ lúc ban đầu đến tuần 30 ở HbA1c và trọng lượng cơ thể, tương ứng.

Kết quả

Thử nghiệm thu hút ~ 70% (605/868) bệnh nhân ở Trung Quốc, và số bệnh nhân còn lại đến từ bốn quốc gia khác, bao gồm cả Hàn Quốc. Cả hai liều semaglutide đều vượt trội hơn so với sitagliptin trong việc giảm HbA1c và trọng lượng cơ thể sau 30 tuần điều trị. Tỷ lệ đạt được HbA1c mục tiêu dưới 7,0% (53 mmol / mol), giảm cân từ 5% trở lên, hoặc 10% trở lên và điểm cuối tổng hợp của HbA1c dưới 7,0% (53 mmol / mol) không bị hạ đường huyết có triệu chứng nghiêm trọng hoặc được xác nhận bằng đường huyết không tăng cân, đều cao hơn đáng kể ở cả hai liều semaglutide so với sitagliptin. Hồ sơ an toàn của semaglutide phù hợp với các tác dụng nhóm đã biết của chất chủ vận thụ thể GLP-1 (RAs). Các phát hiện về hiệu quả và an toàn nhất quán đã được nhìn thấy trong cộng đồng dân cư Trung Quốc.

Kết luận

Semaglutide 1 lần / tuần ưu việt hơn sitagliptin trong việc cải thiện kiểm soát đường huyết và giảm trọng lượng cơ thể ở bệnh nhân T2D được kiểm soát không đầy đủ bằng metformin. Cấu hình an toàn và khả năng dung nạp phù hợp với cấu hình của semaglutide và GLP-1 RAs khác. Semaglutide là một lựa chọn điều trị hiệu quả mỗi tuần một lần cho người dân Trung Quốc.

Tài liệu tham khảo

1. Drugbank, Sitagliptin , truy cập ngày 18 tháng 3 năm 2022.
2. Pubchem, Sitagliptin , truy cập ngày 18 tháng 3 năm 2022.
3. Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội.
4. Ji, L., Dong, X., Li, Y., Li, Y., Lim, S., Liu, M., … & Eliaschewitz, F. G. (2021). Efficacy and safety of once‐weekly semaglutide versus once‐daily sitagliptin as add‐on to metformin in patients with type 2 diabetes in SUSTAIN China: A 30‐week, double‐blind, phase 3a, randomized trial. Diabetes, Obesity and Metabolism, 23(2), 404-414.