Biên soạn và Hiệu đính

Dược sĩ Xuân Hạo

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Rosuvastatin

Tên danh pháp theo IUPAC

(E,3R,5S)-7-[4-(4-fluorophenyl)-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]-6-propan-2-yl pyrimidin-5-yl]-3,5-hydroxy hept-6-enoic acid.

Nhóm thuốc

Thuộc nhóm điều trị rối loạn lipid máu (nhóm statin).

Mã ATC

C – Hệ tim mạch.

C10 – Chất hạ Lipid huyết thanh.

C10A – Chất hạ Cholesterol và Triglycerid.

C10AA – Chất ức chế HMG-CoA reductase.

C10A A07 – Rosuvastatin.

Phân loại nguy cơ cho phụ nữ có thai:

Nhóm X

Mã UNII

413KH5ZJ73

Mã CAS

287714-41-4

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C22H28FN3O6S

Phân tử lượng

481.538 g/mol

Cấu trúc phân tử

Rosuvastatin là một axit monocacboxylic dihydroxy có cấu trúc (6E) -7- {4 – (4-fluorophenyl) -2- [metyl (metyl sulfonyl) amino] -6- (propan-2-yl) pyrimidin-5-yl} hept- Axit 6-enoic mang hai nhóm thế hydroxy ở vị trí 3 và 5 (đồng phân diastereronome 3R, 5S).

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 3 liên kết.

Số liên kết hydro nhận: 10 liên kết.

Số liên kết có thể xoay: 10 liên kết.

Diện tích bề mặt tôpô: 140,9 Ų.

Số lượng nguyên tử nặng: 33.

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy (° C): 155°C

Điểm sôi: 673.348 ℃ ở 760mmHg.

Khối lượng riêng: 481.168284538 g/mol.

Độ tan: 0,0886 mg / mL; ít tan trong nước.

Độ pH: khoảng 7,0

Hằng số phân ly pKa: 4,0 (axit cacboxylic) (este).

Chu kì bán hủy: khoảng 19 giờ.

Khả năng liên kết với Protein huyết tương: liên kết 88% với protetin huyết tương.

Dạng bào chế

Viên nén bao phim: 5mg, 10mg, 20mg, 40mg.

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Bảo quản ở nhiệt độ 5 – 30 °C, trong bao bì kín, tránh ánh sáng.

Nguồn gốc

Rosuvastatin, còn được gọi dưới tên biệt dược Crestor, là một loại thuốc hạ mỡ máu thuộc nhóm thuốc statin, thường được sử dụng để kiểm soát mức độ lipid cao bằng cách ức chế sản xuất nội sinh của Cholesterol trong gan và giảm nguy cơ mắc bệnh tim mạch. Rosuvastatin được cấp bằng sáng chế vào năm 1991 và được chấp thuận sử dụng trong y tế tại Hoa Kỳ vào năm 2003. Năm 2019, đây là loại thuốc được kê đơn phổ biến thứ 21 ở Hoa Kỳ, với hơn 27 triệu đơn thuốc.

Cơ chế hoạt động

Rosuvastatin là một thuốc thuộc nhóm statin và là chất ức chế chọn lọc và cạnh tranh enzyme HMG-CoA (3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A) reductase, xúc tác chuyển đổi HMG-CoA thành mevalonate, một tiền chất hạn chế tốc độ sinh tổng hợp cholesterol. Rosuvastatin hoạt động chủ yếu ở gan, nơi nồng độ cholesterol ở gan giảm kích thích sự điều hòa của các thụ thể lipoprotein có tỷ trọng thấp (LDL) ở gan, làm tăng sự hấp thu LDL ở gan. Rosuvastatin cũng ức chế gan tổng hợp lipoprotein tỷ trọng rất thấp (VLDL). Hiệu quả tổng thể là giảm LDL và VLDL trong huyết tương.

Các nghiên cứu trên động vật in vitro và in vivo cũng đã chứng minh rằng Rosuvastatin còn có tác dụng bảo vệ mạch máu độc lập với các đặc tính làm giảm lipid của nó, hay gọi là tác dụng toàn thân của statin. Điều này cải thiện chức năng nội mô, tăng cường sự ổn định của các mảng xơ vữa động mạch, giảm sự oxy hóa và viêm, và ức chế phản ứng tạo huyết khối.

Ngoài ra, Rosuvastatin có tác dụng chống viêm trên vi mạch mạc treo ruột chuột bằng cách làm giảm sự bám, lăn và di chuyển của bạch cầu. Thuốc cũng điều chỉnh sự biểu hiện nitric oxit synthase (NOS) biểu hiện và làm giảm chấn thương do thiếu máu cục bộ tái tưới máu ở tim chuột. Rosuvastatin làm tăng sinh khả dụng của oxit nitric bằng cách điều chỉnh NOS và bằng cách tăng tính ổn định của nitric oxit synthase thông qua quá trình polyadenyl hóa sau phiên mã. Chưa có chứng minh rằng Rosuvastatin mang lại những tác dụng này như thế nào mặc dù chúng có thể là do nồng độ axit mevalonic giảm.

Ứng dụng trong y học/ Chỉ định trong y học

Chuyên khảo của FDA nói rằng Rosuvastatin được chỉ định như một chất bổ trợ cho chế độ ăn kiêng trong điều trị chứng tăng triglycerid máu, chứng rối loạn chuyển hóa protein máu nguyên phát (tăng lipid máu loại III) và tăng cholesterol máu gia đình đồng hợp tử.

Chuyên khảo của Bộ Y tế Canada về Rosuvastatin chỉ rõ thêm rằng Rosuvastatin được chỉ định để giảm mức tăng cholesterol toàn phần (Total-C), LDL-C, ApoB, tỷ lệ Total-C/ HDL-C và triglyceride (TG) và để tăng HDL-C trong tình trạng tăng lipid máu và rối loạn lipid máu khi đáp ứng với chế độ ăn kiêng và tập thể dục đơn thuần là không đầy đủ. Nó cũng được chỉ định để phòng ngừa các biến cố tim mạch lớn (bao gồm nguy cơ nhồi máu cơ tim, đột quỵ không tử vong và tái thông mạch vành) ở bệnh nhân lớn tuổi không có tiền sử các biến cố tim mạch hoặc mạch máu não, nhưng có ít nhất hai yếu tố nguy cơ thông thường đối với bệnh tim mạch.

Kê đơn thuốc thuộc nhóm statin được coi là thực hành tiêu chuẩn sau bất kỳ biến cố tim mạch nào và cho những người có nguy cơ phát triển bệnh tim mạch trung bình đến cao. Các tình trạng do statin chỉ định bao gồm đái tháo đường, xơ vữa động mạch lâm sàng (bao gồm nhồi máu cơ tim, hội chứng mạch vành cấp tính, đau thắt ngực ổn định, bệnh mạch vành đã được ghi nhận, đột quỵ, cơn thiếu máu cục bộ xuyên (TIA), bệnh động mạch cảnh được ghi nhận, bệnh động mạch ngoại vi và tắc nghẽn), động mạch chủ bụng chứng phình động mạch, bệnh thận mãn tính và mức LDL-C tăng nghiêm trọng.

Dược lực học

Rosuvastatin là một chất hạ sốt tổng hợp, tinh khiết. Nó được sử dụng để giảm nồng độ cholesterol toàn phần, lipoprotein-cholesterol tỷ trọng thấp (LDL-C), apolipoprotein B (apoB), lipoprotein-cholesterol tỷ trọng không cao (không phải HDL-C) và triglyceride (TG) trong khi tăng nồng độ HDL-C. Nồng độ LDL-C cao, nồng độ HDL-C thấp và nồng độ TG cao trong máu có liên quan đến tăng nguy cơ xơ vữa động mạch và bệnh tim mạch. Tỷ lệ tổng Cholesterol trên HDL-C là một yếu tố dự báo rõ ràng về bệnh mạch vành và tỷ lệ cao liên quan đến nguy cơ mắc bệnh cao hơn. Tăng mức HDL-C có liên quan đến nguy cơ tim mạch thấp hơn. Bằng cách giảm LDL-C và TG, và tăng HDL-C, Rosuvastatin có thể làm giảm nguy cơ mắc bệnh tim mạch và tử vong.

Mức nồng độ cholesterol tăng cao, và đặc biệt, nồng độ lipoprotein tỷ trọng thấp (LDL) tăng cao, là một yếu tố nguy cơ quan trọng đối với sự phát triển của bệnh tim mạch. Sử dụng statin để nhằm mục tiêu và giảm mức LDL đã được chứng minh trong một số nghiên cứu mang tính bước ngoặt có ý nghĩa giảm đáng kể nguy cơ phát triển bệnh tim mạch và tử vong do mọi nguyên nhân. Statin được coi là một lựa chọn điều trị hiệu quả về chi phí cho bệnh tim mạch do có bằng chứng về việc giảm tử vong do mọi nguyên nhân bao gồm bệnh tim mạch tử vong và không tử vong cũng như nhu cầu phẫu thuật tái thông mạch máu hoặc nong mạch sau cơn đau tim. Bằng chứng đã chỉ ra rằng ngay cả đối với những người có nguy cơ biến cố thấp (với <10% nguy cơ biến cố mạch máu lớn xảy ra trong vòng 5 năm) statin làm giảm tương đối 20% – 22% các biến cố tim mạch lớn (đau tim, đột quỵ, tái thông mạch vành, và tử vong do mạch vành) cho mỗi 1 mmol/ L giảm LDL mà không có bất kỳ tác dụng phụ hoặc rủi ro đáng kể nào.

Hiệu ứng cơ xương

Những trường hợp bệnh cơ và tiêu cơ vân với suy thận cấp thứ phát do myoglobin niệu đã được báo cáo khi sử dụng các chất ức chế HMG-CoA reductase, bao gồm cả Rosuvastatin. Những rủi ro này có thể xảy ra ở bất kỳ mức liều nào, nhưng sẽ tăng lên ở liều cao nhất (40mg). Rosuvastatin nên được kê đơn thận trọng ở những bệnh nhân có các yếu tố dễ mắc bệnh cơ. Dữ liệu thực tế từ các nghiên cứu quan sát đã gợi ý rằng 10 – 15% người dùng statin có thể bị đau nhức cơ tại một số thời điểm trong quá trình điều trị.

Bất thường về Enzyme Gan

Tăng transaminase huyết thanh đã được báo cáo khi sử dụng các chất ức chế HMG-CoA reductase, bao gồm cả Rosuvastatin. Hầu hết các trường hợp, sự gia tăng chỉ là thoáng qua và được giải quyết hoặc cải thiện khi tiếp tục điều trị hoặc sau một khoảng thời gian ngắn trị liệu bị gián đoạn. Có hai trường hợp vàng da không xác định được mối liên quan với liệu pháp Rosuvastatin, tình trạng này sẽ hết sau khi ngừng điều trị. Chưa thấy có trường hợp suy gan hoặc bệnh gan không hồi phục nào trong các thử nghiệm này.

Tác dụng nội tiết

Tăng HbA1c và nồng độ đường huyết lúc đói đã được báo cáo khi dùng các chất ức chế HMG-CoA reductase, bao gồm cả viên canxi rosuvastatin. Dựa trên dữ liệu thử nghiệm lâm sàng với rosuvastatin, trong một số trường hợp, sự gia tăng này có thể vượt quá ngưỡng chẩn đoán bệnh đái tháo đường.

Các chất ức chế HMG-CoA reductase can thiệp vào quá trình tổng hợp cholesterol và giảm mức cholesterol và do đó, về mặt lý thuyết có thể làm giảm sản xuất hormone steroid tuyến thượng thận hoặc tuyến sinh dục. Rosuvastatin đã chứng minh không ảnh hưởng đối với nồng độ cortisol không bị kích thích và không ảnh hưởng đến chuyển hóa tuyến giáp khi được đánh giá bằng nồng độ TSH trong huyết tương. Ở những bệnh nhân được điều trị bằng Rosuvastatin, không có suy giảm dự trữ vỏ thượng thận và không giảm nồng độ cortisol trong huyết tương. Các nghiên cứu lâm sàng với các chất ức chế HMG-CoA reductase khác cho thấy rằng các tác nhân này không làm giảm nồng độ testosterone trong huyết tương. Ảnh hưởng của chất ức chế HMG-CoA reductase lên khả năng sinh sản của nam giới vẫn chưa được nghiên cứu. Các tác động, nếu có, trên trục tuyến yên ở phụ nữ tiền mãn kinh vẫn chưa được biết rõ.

Tim mạch

Nồng độ ubiquinone không được đo lường trong các thử nghiệm lâm sàng Rosuvastatin, tuy nhiên đã quan sát thấy sự giảm đáng kể nồng độ ubiquinone ở những bệnh nhân được điều trị bằng các statin khác. Ý nghĩa lâm sàng do sự thiếu hụt ubiquinone mà statin gây ra lâu dài chưa được xác định. Có báo cáo cho rằng sự giảm nồng độ ubiquinone trong cơ tim có thể dẫn đến suy giảm chức năng tim ở những bệnh nhân bị suy tim sung huyết.

Lipoprotein A

Ở một vài bệnh nhân, tác dụng có lợi của việc giảm mức cholesterol toàn phần và mức LDL-C do sự gia tăng đồng thời nồng độ Lipoprotein (a) [Lp (a)]. Kiến thức hiện tại cho thấy tầm quan trọng của mức Lp (a) cao như một yếu tố nguy cơ mới của bệnh tim mạch vành. Do đó, mong muốn duy trì và củng cố thay đổi lối sống ở những bệnh nhân có nguy cơ cao đang điều trị bằng Rosuvastatin.

Dược động học

Thức ăn làm giảm tốc độ hấp thu, nhưng do giảm ít nên không làm thay đổi tầm quan trọng về lâm sàng của tác dụng điều hòa lipid huyết. Mặc dù sinh khả dụng giảm, tác dụng điều hòa lipid huyết của Rosuvastatin uống vào buổi chiều tối không thay đổi và có thể cao hơn so với uống vào buổi sáng. Sau khi uống dạng giải phóng nhanh, nồng độ đỉnh trung bình trong huyết tương đạt được khoảng từ 1 – 5 giờ. Đối với người cao tuổi, từ 65 tuổi trở lên, nồng độ trong huyết tương có thể cao hơn so với người trẻ nhưng không làm thay đổi tác dụng điều hòa lipid huyết. Đối với người suy thận nhẹ (hệ số thanh thải creatinin 61 – 90 ml/phút): Dược động học không thay đổi nhiều. Tuy nhiên, nếu suy thận nặng (hệ số thanh thải creatinin 10 – 30 ml/phút) nồng độ trong huyết tương của rosuvastatin tăng. Ở những bệnh nhân suy gan, Rosuvastatin có thể tích lũy trong huyết tương.

Phân bố: chủ yếu vào gan.

Chuyển hóa: Sau một liều tiêm tĩnh mạch, khoảng 28% tổng lượng thanh thải trong cơ thể qua đường thận và 72% qua đường gan.

Thải trừ:  Chưa cho thấy có những dấu hiệu nào chứng tỏ thuốc tích lũy trong cơ thể khi dùng liều lặp lại nhiều lần. Rosuvastatin được đào thải qua nước tiểu (2 – 20% liều) và phân (60 – 90% liều).

Độc tính ở người

Dấu hiệu chung

Bệnh cơ và tiêu cơ vân với suy thận cấp thứ phát do myoglobin niệu đã được báo cáo ở những bệnh nhân dùng statin, kể cả rosuvastatin.

Các tác dụng phụ có thể bao gồm đau cơ, táo bón, suy nhược, đau bụng và buồn nôn. Những tác dụng phụ này có thể xảy ra ở bất kỳ liều lượng nào, nhưng nguy cơ sẽ tăng lên với liều lượng cao nhất của rosuvastatin (40mg mỗi ngày).

Trên gan

Điều trị bằng Rosuvastatin có liên quan đến tăng aminotransferase huyết thanh nhẹ, không triệu chứng và thường thoáng qua ở 1% đến 3% bệnh nhân. Mức ALT trên 3 lần giới hạn trên của mức bình thường (ULN) xảy ra thường xuyên hơn một chút ở những người được điều trị bằng Rosuvastatin (1,1%) so với những người nhận giả dược (0,5%). Tăng men huyết thanh phổ biến hơn với Rosuvastatin liều cao hơn là 2,2% với 40mg mỗi ngày. Hầu hết các độ cao này là tự giới hạn và không cần điều chỉnh liều lượng.

Rosuvastatin cũng có liên quan đến tổn thương gan rõ ràng trên lâm sàng nhưng trường hợp này rất hiếm, xảy ra ở ít hơn 1 : 10.000 bệnh nhân. Khởi phát thường sau 2 đến 4 tháng, và mô hình tăng men huyết thanh thường là tế bào gan, mặc dù các trường hợp ứ mật cũng đã được báo cáo.

Tương tác với thuốc khác

Có tổng cộng 195 loại thuốc được biết là có tương tác với rosuvastatin, được phân loại là 24 tương tác chính, 160 vừa và 11 tương tác nhỏ.

Amprenavir	Amprenavir làm tăng đáng kể nồng độ Rosuvastatin trong máu, làm tăng nguy cơ tổn thương gan và một tình trạng hiếm gặp nhưng nghiêm trọng được gọi là tiêu cơ vân.
Colchicine	Kết hợp Colchicine với Rosuvastatin làm tăng nguy cơ mắc một tình trạng hiếm gặp nhưng nghiêm trọng và có khả năng gây tử vong, ảnh hưởng đến cơ và thận.
Darolutamide	Dùng chung với Darolutamide có thể làm tăng đáng kể nồng độ Rosuvastatin trong huyết tương.
Enasidenib	Enasidenib có thể làm tăng nồng độ trong máu và tác dụng của Rosuvastatin.
Gemfibrozil	Làm tăng nồng độ Rosuvastatin trong máu và có thể gây ra tác dụng phụ nguy hiểm trên cơ
Levoketoconazole	Sử dụng các thuốc độc với gan cùng với Levoketoconazole có thể làm tăng nguy cơ tổn thương gan.
Mipomersen	Mipomersen gây ra các vấn đề về gan và sử dụng nó với Rosuvastatin cũng có thể ảnh hưởng đến gan.
Niacin	Sử dụng Rosuvastatin cùng với Niacin (liều cao) làm tăng nguy cơ mắc một tình trạng hiếm gặp nhưng nghiêm trọng là tiêu cơ vân liên quan đến sự phân hủy mô cơ xương.
Simeprevir	Kết hợp các loại thuốc này có thể làm tăng đáng kể nồng độ Rosuvastatin trong máu.
Teriflunomide	Teriflunomide có thể làm tăng nồng độ trong máu và tác dụng của Rosuvastatin.

Một vài nghiên cứu của Rosuvastatin trong Y học

Báo cáo trường hợp tiêu cơ vân do Rosuvastatin

Rosuvastatin là một statin đã được phê duyệt gần đây và được sử dụng rộng rãi trên toàn cầu để phòng ngừa nguyên phát và thứ phát của bệnh tim mạch do xơ vữa động mạch. Nó có đặc tính hạ lipid máu cao nhất trong số tất cả các statin và được dung nạp tương đối tốt. Tiêu cơ vân là một tác dụng phụ hiếm gặp nhưng có khả năng nghiêm trọng. Báo cáo này nêu bật trường hợp một bệnh nhân nhập viện mắc bệnh cơ gần với tiêu cơ vân nặng và tổn thương thận cấp tính liên quan đến tăng kali máu đe dọa tính mạng. Các triệu chứng xuất hiện trong vòng 1 tháng kể từ khi bắt đầu dùng rosuvastatin. Anh yêu cầu phải chạy thận tạm thời để vượt qua cơn nguy kịch. Bệnh cơ và chấn thương thận của anh đã hoàn toàn hồi phục sau vài tháng ngừng thuốc. Trong báo cáo này, chúng tôi cũng đã thảo luận về các yếu tố nguy cơ khác nhau đối với phát triển bệnh cơ khi dùng statin và tầm quan trọng của cảnh giác dược nghiêm ngặt, và sự thận trọng hơn giữa các bác sĩ khi sử dụng thuốc này.

Thông tin bên lề

Tài liệu tham khảo

1. 1. Bộ Y Tế (2018), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội.
2. 2. Drugs.com, Interactions checker, Rosuvastatin, truy cập ngày 27 tháng 3 năm 2022.
3. 3. Go.drugbank, Drugs, Rosuvastatin, truy cập ngày 27 tháng 3 năm 2022.
4. 4. Nikalji, R., & Sen, S. (2021). Rosuvastatin-induced rhabdomyolysis: A case report. Indian Journal of Nephrology, 31(2), 190.
5. 5. Pubchem, Rosuvastatin, truy cập ngày 27 tháng 3 năm 2022.
6. 6. Pubmed, Rosuvastatin, truy cập ngày 27 tháng 3 năm 2022.