Danh pháp

Tên chung quốc tế

Risperidone

Tên danh pháp theo IUPAC

3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethyl]-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one

Nhóm thuốc

Thuốc chống loạn thần

Mã ATC

N – Thuốc hệ thần kinh

N05 – Thuốc an thần

N05A – Thuốc chống loạn tâm (Bệnh tâm thần)

N05AX – Thuốc an thần khác

N05AX08 – Risperidone

Mã UNII

L6UH7ZF8HC

Mã CAS

106266-06-2

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C23H27FN4O2

Phân tử lượng

410.5 g/mol

Cấu trúc phân tử

Risperidone là một dẫn xuất của nhóm pyridopyrimidine, có cấu trúc là 2-methyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one mang thêm 2-[4-(6-fluoro-1 Nhóm ,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethyl ở vị trí 2.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 0

Số liên kết hydro nhận: 6

Số liên kết có thể xoay: 4

Diện tích bề mặt tôpô: 61.9Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 30

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 170 °C

Điểm sôi: 442 °C

Độ tan trong nước: 2.33mg/mL

Hằng số phân ly pKa: 8.3

Chu kì bán hủy: 3,2 ± 0,8 giờ

Khả năng liên kết với Protein huyết tương: 89%

Dạng bào chế

Viên nén: 1 mg; Thuốc risperidone 2 mg; 3 mg; 4 mg.

Dung dịch uống: 1 mg/ml.

Dung dịch tiêm: 25 mg, 37,5 mg, 50 mg.

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Bảo quản viên nén risperidon ở nhiệt độ 15 – 25 oC, ngoài tầm với của trẻ em, tránh ánh sáng và chống ẩm.

Bảo quản dung dịch risperidon uống ở nhiệt độ 15 – 25 oC, ngoài tầm với của trẻ em, tránh ánh sáng, không để đông lạnh.

Nguồn gốc

Risperidone được phát triển bởi hãng dược Janssen Pharmaceutica, một công ty con của tập đoàn dược phẩm Johnson & Johnson. Tiến sĩ Manfred Gerlach và nhóm nghiên cứu tại Janssen đã dẫn đầu trong việc nghiên cứu và phát triển thuốc này.

Trước khi Risperidone được chấp thuận cho sử dụng lâm sàng, nó đã trải qua nhiều giai đoạn thử nghiệm lâm sàng và kiểm tra chất lượng, để đảm bảo tính an toàn và hiệu quả trong điều trị các rối loạn tâm thần.

Risperidone đã được Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) chấp thuận lần đầu vào năm 1993 để điều trị tâm thần phân liệt ở người trưởng thành. Từ đó, nó đã được chấp thuận cho sử dụng trong nhiều ứng dụng khác nhau liên quan đến rối loạn tâm thần ở người trưởng thành và trẻ em.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Risperidone là thuốc gì? Risperidon là một loại thuốc chống loạn thần không điển hình thuộc loại benzisoxazol, còn được gọi là thuốc chống loạn thần thế hệ thứ hai. Thuốc này có tác dụng đối kháng chọn lọc với thụ thể serotonin typ 2 (5-HT2) và thụ thể dopamin typ 2 (D2). Nó cũng gắn kết với thụ thể adrenergic alpha1, và ở mức độ ít hơn với thụ thể histamin H1 và thụ thể adrenergic alpha2. Risperidon không tác động đến thụ thể cholinergic.

Mặc dù thuốc ít có khả năng gây ra hội chứng Parkinson, nhưng có thể gây ra hiện tượng loạn trương lực cơ và chứng đứng ngồi không yên (akathisia). Risperidon đặc biệt hữu ích cho những người đã dùng các loại thuốc chống loạn thần điển hình mà bị phản ứng ngoại tháp, vì risperidon ít gây ra phản ứng này.

Cơ chế chính xác của tác dụng chống loạn thần của risperidon vẫn chưa được hiểu rõ, nhưng được cho là phức tạp hơn nhiều so với phần lớn các loại thuốc chống loạn thần khác. Hiệu quả chống loạn thần của risperidon có thể phụ thuộc vào nhiều tác dụng mạnh khác, không chỉ liên quan đến thụ thể D2 dopamin.

Risperidon có ái lực lớn đối với thụ thể 5-HT2 giống như clozapin và với thụ thể D2 dopamin giống haloperidol. Tuy nhiên, không rõ tác dụng chống loạn thần của risperidon là do tác dụng đến thụ thể D2 dopamin hay một cơ chế khác.

Trong các nghiên cứu lâm sàng, đặc biệt ở người bị tâm thần phân liệt, risperidon đã được chứng minh có hiệu quả ít nhất ngang ngửa các thuốc chống loạn thần điển hình như haloperidol hoặc không điển hình như olanzapin. Ngoài ra, risperidon cũng có hiệu quả hơn haloperidol trong việc ngăn chặn tái phát triệu chứng ở bệnh nhân ngoại trú sau ít nhất 1 năm điều trị bằng một trong hai loại thuốc trên.

Risperidon có tác dụng an thần, do đó, có thể tương tác với các loại thuốc giảm đau và an thần.

Ở người cao tuổi bị sa sút trí tuệ, risperidon có thể tăng nguy cơ tai biến mạch não.

Ứng dụng trong y học

Risperidone chủ yếu được áp dụng trong điều trị tâm thần phân liệt, rối loạn lưỡng cực và khó chịu liên quan đến bệnh tự kỷ.

Tâm thần phân liệt

Trong điều trị tâm thần phân liệt, risperidone đã được chứng minh hiệu quả trong giảm triệu chứng khát nhiều do tâm lý và các đợt cấp tính của bệnh. Tuy nhiên, các nghiên cứu về công dụng của risperidone đường uống trong điều trị duy trì đã đưa ra những kết luận khác nhau.

Một số đánh giá chỉ ra rằng risperidone hiệu quả hơn tất cả các thuốc chống loạn thần thế hệ thứ nhất ngoại trừ haloperidol, nhưng sự ưu việt của risperidone so với giả dược không được xác định rõ ràng.

Các nghiên cứu khác cho thấy risperidone hiệu quả hơn trong ngăn ngừa tái phát triệu chứng so với các thuốc chống loạn thần thế hệ thứ nhất và thứ hai khác, trừ olanzapine và clozapine. Tuy nhiên, dữ liệu và thông tin còn khan hiếm và có thể thiên về risperidone, khiến việc đưa ra kết luận chắc chắn trở nên khó khăn. Một số nghiên cứu cũng nhấn mạnh về mối lo ngại về các tác dụng phụ nghiêm trọng của risperidone, như bệnh Parkinson.

Rối loạn lưỡng cực

Risperidone cũng có hiệu quả trong điều trị các triệu chứng hưng cảm trong cơn hưng cảm cấp tính hoặc đợt cấp hỗn hợp của rối loạn lưỡng cực. Tuy nhiên, ở trẻ em và thanh thiếu niên, risperidone có thể hiệu quả hơn lithium hoặc divalproex, nhưng lại gắn liền với nhiều tác dụng phụ về chuyển hóa.

Dạng tiêm tác dụng kéo dài của risperidone cũng đã được sử dụng để duy trì và ngăn ngừa các giai đoạn hưng cảm trong rối loạn lưỡng cực, nhưng không có hiệu quả trong việc ngăn ngừa các giai đoạn trầm cảm.

Tự kỷ

Risperidone đã cho thấy khả năng giảm một số hành vi có vấn đề ở trẻ tự kỷ so với giả dược, bao gồm hành vi gây hấn với người khác, tự gây thương tích, hành vi thách thức và thay đổi tâm trạng nhanh chóng. Hiệu quả của risperidone dường như lớn hơn so với các phương pháp điều trị bằng thuốc thay thế.

Tuy nhiên, tác dụng phụ quan trọng của risperidone là tăng cân. Vì vậy, một số tác giả đã khuyến cáo hạn chế việc sử dụng risperidone và aripiprazole cho những người có rối loạn hành vi khó khăn nhất để giảm thiểu nguy cơ tác dụng phụ do thuốc gây ra.

Đối với thanh thiếu niên và thanh niên mắc chứng tự kỷ, bằng chứng về hiệu quả của risperidone còn chưa thuyết phục.

Sa sút trí tuệ

Việc sử dụng risperidone trong trường hợp rối loạn tâm thần liên quan đến sa sút trí tuệ có liên quan đến nguy cơ tử vong và đột quỵ cao hơn, và do đó, FDA không chấp thuận risperidone để điều trị nhóm đối tượng này. Tuy nhiên, risperidone vẫn được sử dụng rộng rãi trong một số khu vực pháp lý khác như một biện pháp cuối cùng khi các biện pháp can thiệp phi dược lý khác không hiệu quả.

Ứng dụng khác

Risperidone đã được sử dụng để điều trị một số triệu chứng khác, như chứng rối loạn ám ảnh cưỡng chế kháng trị liệu và rối loạn tăng động giảm chú ý. Tuy nhiên, risperidone không chứng minh được lợi ích trong điều trị rối loạn ăn uống hoặc rối loạn nhân cách, ngoại trừ một số hạn chế ở rối loạn nhân cách phân liệt.

Dược động học

Hấp thu

Risperidon được hấp thu tốt khi dùng qua đường uống và tốc độ hoặc mức độ hấp thu không bị ảnh hưởng bởi thức ăn. Nồng độ đỉnh huyết tương đạt được trong vòng 1 giờ sau khi uống với sinh khả dụng là khoảng 66 ± 28% ở người có chuyển hóa mạnh và cao hơn ở người có chuyển hóa yếu.

Phân bố

Risperidon có mức độ gắn kết với protein huyết tương là 89%, trong khi chất chuyển hóa có hoạt tính có mức độ gắn kết là 77%. Thể tích phân bố của risperidon dao động từ 1 – 2 lít/kg. Cả risperidon và chất chuyển hoá 9-hydroxyrisperidon đều có thể chuyển vào sữa mẹ.

Chuyển hóa

Risperidon chủ yếu được chuyển hóa trong gan thông qua quá trình xúc tác của cytochrom P450 II D6 thành một chất chuyển hóa chủ yếu khác, có hoạt tính là 9-hydroxy-risperidon. Chất này có hiệu lực tương đương risperidon về hoạt tính gắn với thụ thể.

Thải trừ

Ở người có chuyển hóa mạnh, nửa đời của risperidon là 3,2 ± 0,8 giờ, mức đào thải qua nước tiểu là 3 ± 2%, và độ thanh thải là 5,5 ± 2 ml/phút/kg. Chất chuyển hóa có hoạt tính, 9-hydroxyrisperidon, có nửa đời là 20 ± 3 giờ. Thuốc được chủ yếu thải qua nước tiểu và ít hơn qua phân.

Phương pháp sản xuất

Risperidon được sản xuất thông qua quá trình Friedel-Crafts ngưng tụ giữa 1-acetylpiperidone-4-carbonyl clorua và 2,4-difluorobenzene, sau đó thủy phân nhóm N-acetyl để tạo thành 4-(2,4-difluorobenzoyl)piperidone và benzoyl carbonyl được chuyển thành oxime. Qua kiềm, nguyên tử flo ở vị trí 2 bị dịch chuyển qua quá trình đóng vòng để tạo thành hợp chất isoxazole. Amin bậc hai của vòng piperidin được alkyl hóa bằng 3-(2-chloroethyl)pyridol[1,2-a]pyrimidin-4-one để tạo ra sản phẩm là Risperidon.

Độc tính ở người

Risperidone tác dụng phụ? Risperidon có thể gây ra nhiều hiện tượng phản ứng không mong muốn, tương tự như các dẫn chất của phenothiazin, mặc dù không phải tất cả các hiện tượng này. Những phản ứng không mong muốn của risperidon và phenothiazin có thể liên quan đến hầu hết các cơ quan trong cơ thể.

Tuy những phản ứng này thường hồi phục khi giảm liều hoặc ngừng sử dụng thuốc, một số trường hợp có thể không hồi phục và hiếm hơn là có thể gây tử vong. Các nguyên nhân chủ yếu được cho là do ngừng tim hoặc ngừng thở do mất phản xạ hầu, còn một số tử vong không xác định nguyên nhân được cho là do tác dụng của thuốc.

Trong quá trình điều trị với risperidon, các tác dụng không mong muốn thường gặp bao gồm lo âu, buồn ngủ, triệu chứng ngoại tháp, chóng mặt, táo bón, buồn nôn, khó tiêu, viêm mũi, ban đỏ và nhịp tim nhanh. Khi ngừng sử dụng thuốc, một số phản ứng không mong muốn thường gặp bao gồm triệu chứng ngoại tháp, chóng mặt, tăng động, buồn ngủ và buồn nôn.

Những dấu hiệu và triệu chứng quá liều thường gặp là do tăng mạnh những tác dụng dược lý đã biết của thuốc, như an thần, buồn ngủ, nhịp tim nhanh và hạ huyết áp. Ngoài ra, còn có những tác dụng khác bao gồm kéo dài khoảng QT, co giật và ngừng tim – hô hấp.

Nếu xảy ra quá liều, cần thiết lập và duy trì thông khí để đảm bảo cung cấp oxy đầy đủ. Tiếp theo thực hiện rửa dạ dày (sau khi đặt ống khí quản, nếu người bệnh mất ý thức) và cho than hoạt. Khả năng hẹp cửa đường thở, có cơn động kinh hoặc loạn trương lực cơ ở đầu và cổ sau khi bị quá liều có thể tăng nguy cơ hít phải chất nôn khi gây nôn.

Cần theo dõi tim mạch ngay lập tức và theo dõi điện tâm đồ liên tục để phát hiện loạn nhịp có thể xảy ra. Nếu cần sử dụng liệu pháp chống loạn nhịp, không dùng disopyramide, procainamide và quinidine, vì cũng gây kéo dài khoảng QT, cộng hưởng với tác dụng của risperidon. Tác dụng chặn alpha adrenergic của bretylium cũng tăng cường tác dụng của risperidon dẫn đến hạ huyết áp. Do đó, nên sử dụng những thuốc chống loạn nhịp khác ngoài những thuốc này.

Hiện chưa có thuốc giải độc đặc hiệu cho risperidon, do đó cần sử dụng các biện pháp hỗ trợ thích hợp. Điều trị hạ huyết áp và suy tuần hoàn bằng cách truyền dịch tĩnh mạch và/hoặc cho thuốc tác dụng giống giao cảm (nhưng không sử dụng epinephrine và dopamine, vì kích thích beta có thể tăng thêm hạ huyết áp do tác dụng chặn alpha của risperidon gây ra). Nếu có triệu chứng ngoại tháp nặng, nên sử dụng thuốc kháng cholinergic. Cần giám sát chặt chẽ đến khi người bệnh hồi phục.

Tính an toàn

Trường hợp phát hiện hội chứng an thần kinh ác tính, một phức hợp triệu chứng có thể gây tử vong, với biểu hiện đặc trưng như giảm trương lực cơ, trạng thái sững sờ, sốt, huyết áp không ổn định và myoglobin huyết xảy ra, cần ngừng thuốc ngay và tiến hành điều trị bằng dantrolene hoặc bromocriptine.

Nếu bệnh nhân cần điều trị bằng thuốc chống loạn thần sau khi đã khỏi hội chứng an thần kinh ác tính, phải cân nhắc cẩn thận việc sử dụng lại thuốc. Cần theo dõi một cách tỉ mỉ vì hội chứng này có thể tái phát.

Không có liệu pháp đối với loạn động muộn, có thể xảy ra ở bệnh nhân điều trị bằng thuốc chống loạn thần, mặc dù hội chứng này có thể giảm bớt hoặc hoàn toàn biến mất nếu ngừng dùng thuốc. Nếu có dấu hiệu và triệu chứng của loạn động muộn xuất hiện ở bệnh nhân điều trị với risperidon, cần ngừng thuốc. Tuy nhiên, một số bệnh nhân vẫn có thể cần tiếp tục điều trị với risperidon, mặc dù có hội chứng này.

Tương tác với thuốc khác

Quinidine có thể làm tăng tác dụng chặn nhĩ – thất của risperidon.

Risperidon có thể làm tăng tác dụng giảm huyết áp của thuốc chống tăng huyết áp.

Risperidon có khả năng đối kháng tác dụng của levodopa và thuốc chủ vận dopamin.

Sử dụng lâu dài carbamazepin đồng thời với risperidon có thể làm tăng tác dụng của risperidon.

Sử dụng clozapine với risperidon có thể làm tăng tác dụng của risperidon.

Do tác động chủ yếu lên hệ thần kinh trung ương, cần dùng liều risperidon thấp hơn khi kết hợp với các thuốc có tác động lên hệ thần kinh trung ương khác và khi sử dụng rượu.

Tất cả những trường hợp này đều cần điều chỉnh liều lượng.

Lưu ý khi sử dụng Risperidone

Có thể giảm thiểu nguy cơ xảy ra hạ huyết áp khi đứng và ngất trong quá trình điều trị với risperidon bằng cách hạn chế liều ban đầu là 1 mg, hai lần mỗi ngày cho người lớn bình thường và 0,5 mg, hai lần mỗi ngày cho người cao tuổi hoặc người suy nhược, người có suy giảm chức năng thận hoặc gan và người có nguy cơ bị hạ huyết áp.

Ở những người có bệnh tim mạch nặng (xơ cứng động mạch, suy tim, rối loạn dẫn truyền), bệnh mạch máu não hoặc trạng thái dễ bị hạ huyết áp (ví dụ, mất nước, giảm lưu lượng máu, điều trị chống tăng huyết áp đồng thời) và những người có tiền sử động kinh, co cứng cơ hoặc bệnh Parkinson, cần dùng liều thấp hơn và bắt đầu điều trị với liều thấp.

Vì risperidon có thể làm rối loạn khả năng phán đoán, tư duy và kỹ năng vận động, bệnh nhân không nên điều khiển các thiết bị nguy hiểm, bao gồm cả xe máy, cho đến khi chắc chắn risperidon không gây tác dụng không mong muốn nêu trên.

Những bệnh nhân đái tháo đường hoặc có nguy cơ cao bị đái tháo đường (béo, có tiền sử bị bệnh đái tháo đường trong gia đình…) khi sử dụng bất kỳ loại thuốc nào, bao gồm cả risperidon, phải được theo dõi sát glucose máu.

Những bệnh nhân bị bệnh Parkinson hoặc sa sút trí tuệ khi sử dụng thuốc chống loạn thần, bao gồm cả risperidon, có thể trở nên nhạy cảm với thuốc chống loạn thần. Biểu hiện lâm sàng bao gồm lú lẫn, mất thăng bằng dễ ngã và triệu chứng ngoại tháp. Cần được theo dõi sát.

Cẩn thận khi sử dụng thuốc cho người có tiền sử co giật.

Cẩn thận khi cho người cao tuổi có sa sút trí tuệ uống thuốc, vì có nguy cơ sặc hít vào phổi.

Thuốc dùng cho trẻ em phải được theo dõi cân nặng, vì risperidon có thể làm tăng tiết prolactin. Nhà sản xuất cho rằng tác dụng lâu dài của risperidon đối với sự phát triển và trưởng thành của trẻ chưa được biết đầy đủ.

Không sử dụng thuốc cho phụ nữ mang thai và phụ nữ đang cho con bú, cần ngừng cho con bú trong quá trình sử dụng thuốc.

Một vài nghiên cứu của Risperidone trong Y học

Điều trị dược lý cho chứng hưng cảm lưỡng cực

Một đánh giá hệ thống và phân tích tổng hợp mạng mô hình hiệu ứng ngẫu nhiên đã được tiến hành để so sánh hiệu quả, khả năng chấp nhận, khả năng dung nạp và độ an toàn của các can thiệp dược lý đối với người lớn mắc chứng hưng cảm lưỡng cực cấp tính.

Chúng tôi đã tìm kiếm cơ sở dữ liệu PubMed, Thư viện Cochrane và Embase để tìm các nghiên cứu đủ điều kiện được công bố trước ngày 14 tháng 3 năm 2021. Các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng (RCT) về đơn trị liệu bằng thuốc uống kéo dài ≥10 ngày ở người lớn mắc chứng hưng cảm đã được đưa vào và các nghiên cứu cho phép sử dụng thuốc chống loạn thần như một loại thuốc cứu hộ trong một thử nghiệm đã bị loại trừ.

Các kết quả chính là đáp ứng với điều trị (hiệu quả) và ngừng điều trị do mọi nguyên nhân (có thể chấp nhận được). Kết quả phụ là sự cải thiện các triệu chứng hưng cảm và ngừng thuốc do không hiệu quả. Trong số 79 RCT đủ điều kiện, 72 RCT mù đôi của 23 loại thuốc và giả dược đã được đưa vào phân tích tổng hợp (thời gian nghiên cứu trung bình = 3,96 ± 2,39 tuần, n = 16442, tuổi trung bình = 39,55 tuổi, với 50,93% nam giới).

So với giả dược, aripiprazole, asenapine, carbamazepine, cariprazine, haloperidol, lithium, olanzapine, paliperidone, quetiapine, risperidone, tamoxifen, valproate và ziprasidone đáp ứng tốt hơn với điều trị (N = 56, n = 14503); aripiprazole, olanzapine, quetiapine và risperidone có tỷ lệ ngừng thuốc do mọi nguyên nhân thấp hơn; tuy nhiên, topiramate có tỷ lệ ngừng thuốc do mọi nguyên nhân cao hơn (N = 70, n = 16324).

So với giả dược, aripiprazole, asenapine, carbamazepine, cariprazine, haloperidol, lithium, olanzapine, paliperidone, quetiapine, risperidone, tamoxifen, valproate và ziprasidone cải thiện tốt hơn các triệu chứng hưng cảm (N = 61, n = 15466), và aripiprazole, asenapine, carbamazepine, cariprazine, haloperidol, lithium, olanzapine, paliperidone, quetiapine, risperidone, valproate và ziprasidone có tỷ lệ ngừng thuốc thấp hơn do không hiệu quả (N = 50, n = 14284).

Tóm lại, những thuốc chống loạn thần, carbamazepine, lithium, tamoxifen và valproate này có hiệu quả đối với chứng hưng cảm cấp tính. Tuy nhiên, chỉ aripiprazole, olanzapine, quetiapine và risperidone được chấp nhận tốt hơn so với giả dược.

Tài liệu tham khảo

1. Drugbank, Risperidone, truy cập ngày 20 tháng 7 năm 2023.
2. Kishi, T., Ikuta, T., Matsuda, Y., Sakuma, K., Okuya, M., Nomura, I., Hatano, M., & Iwata, N. (2022). Pharmacological treatment for bipolar mania: a systematic review and network meta-analysis of double-blind randomized controlled trials. Molecular psychiatry, 27(2), 1136–1144. https://doi.org/10.1038/s41380-021-01334-4
3. Pubchem, Risperidone, truy cập ngày 20 tháng 7 năm 2023.
4. Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội