Biên soạn và Hiệu đính

Dược sĩ Xuân Hạo

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Ramipril

Tên danh pháp theo IUPAC

(2 S ,3 a S ,6 a S )-1-[(2 S )-2-[[(2 S )-1-etoxy-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]amino]propanoyl] -3,3 a ,4,5,6,6 a -hexahydro-2 H -cyclopenta[b]pyrrole-2-axit cacboxylic

Nhóm thuốc

Thuốc ức chế enzym/men chuyển angiotensin- ACEI

Mã ATC

C — Thuốc dùng cho hệ tim mạch

C09 — Tác nhân lên hệ renin-angiotensin

C09A — Các tác nhân ức chế ACE đơn chất

C09AA — Tác nhân ức chế men chuyển đơn chất

C09AA05 — Ramipril

Mã UNII

L35JN3I7SJ

Mã CAS

87333-19-5

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C 23 H 32 N 2 O 5

Phân tử lượng

416,5 g/mol

Cấu trúc phân tử

Ramipril là một dipeptide là tiền chất của ramiprilat , chất chuyển hóa có hoạt tính thu được từ quá trình thủy phân của nhóm ethyl ester. Thuốc ức chế men chuyển angiotensin (ACE), được sử dụng để điều trị huyết áp cao và suy tim sung huyết.

Nó là một monoeste của acid dicacboxylic, là một azabicycloalkane, một dipeptide, một xiclopentapyrrole và một este etyl.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 2

Số liên kết hydro nhận: 6

Số liên kết có thể xoay: 10

Diện tích bề mặt tôpô: 95,9 Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 30

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy (° C): 109°C

Độ hòa tan trong nước: >62,5 [ug/mL] ở pH 7,4

LogP: 2.9

Áp suất hơi: 3,80X10-11 mm Hg ở 25 °C (est)

Hằng số Định luật Henry: 3,44X10-16 atm-cu m/mol ở 25 °C (est)

Khả năng liên kết với Protein huyết tương: 73% (ramipril)

56% (ramiprilat)

Sinh khả dụng: ~28%

Thời gian bán thải: 13-17 giờ

Cảm quan

Có dạng tính thể rắn hình kim felty từ ether, có màu trắng, tan được trong nước tuy nhiên rất ít, tan tốt được trong metanol.

Dạng bào chế

Viên nén hàm lượng lần lượt: 1,25 mg; 2,5 mg; 5 mg; 10 mg.

Viên nang hàm lượng lần lượt: 1,25 mg; 2,5 mg; 5 mg; 10 mg.

Độ ổn định và điều kiện bảo quản của Ramipril

Ramipril được bảo quản ở nhiệt độ đảm bảo từ 15 – 30 oC, được đựng trong bao bì kín, tránh ánh sáng trực tiếp avf để tránh xa tầm với trẻ em.

Nguồn gốc

Ramipril là một loại thuốc ức chế men chuyển được bán dưới nhãn hiệu Altace cùng với các nhãn hiệu khác, được sử dụng để điều trị huyết áp cao, suy tim và bệnh thận do tiểu đường.

Ngoài ra, Ramipril cũng được sử dụng như một loại thuốc phòng ngừa ở những bệnh nhân trên 55 tuổi để giảm nguy cơ bị đau tim, đột quỵ hoặc tử vong do tim mạch ở những bệnh nhân có nguy cơ cao, chẳng hạn như một số bệnh nhân tiểu đường và bệnh nhân mắc bệnh mạch máu.

Ramipril được cấp bằng sáng chế vào năm 1981 và được phép sử dụng trong y tế vào năm 1989. Hiện nay, loại thuốc này đã có sẵn dưới dạng thuốc gốc. Theo thống kê vào năm 2020 tại Hoa Kỳ, Ramipril là loại thuốc được kê đơn nhiều thứ 196, với hơn 2 triệu đơn thuốc.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Ramipril, như benazepril, fosinopril và quinapril, là một chất ức chế men chuyển. Nó là một tiền chất không hoạt động được chuyển đổi thành ramiprilat trong gan, là vị trí kích hoạt chính, cũng như ở thận.

Ramiprilat tạo ra tác dụng hạ huyết áp bằng cách đối kháng với tác dụng của hệ thống renin-angiotensin-aldosterone (RAAS). RAAS là một cơ chế điều tiết nội sinh điều chỉnh huyết áp, cân bằng chất lỏng và cân bằng nội môi điện giải. Trong thời gian kích thích giao cảm hoặc khi có sự giảm huyết áp hoặc lưu lượng máu thận, renin được giải phóng từ các tế bào hạt của bộ máy cạnh cầu thận. Trong máu, renin tách angiotensinogen lưu hành thành angiotensingen I (AT1), sau đó được ACE phân cắt thành angiotensin II (AT2).

AT2 làm tăng huyết áp thông qua một số cơ chế.

Đầu tiên, nó kích thích bài tiết aldosterone từ vỏ thượng thận. Aldosterone di chuyển đến ống phức tạp xa (DCT) và thu thập ống dẫn của nephron, nơi nó làm tăng sự tái hấp thu natri và nước bằng cách tăng số lượng kênh natri và natri-kali ATPase trên màng tế bào.

Thứ hai, AT2 kích thích giải phóng vasopressin (còn được gọi là hormone chống bài niệu hoặc ADH) từ tuyến yên sau. ADH kích thích tái hấp thu nước lớn hơn từ thận bằng cách chèn các kênh aquaporin-2 trên bề mặt đỉnh của DCT và thu thập các tế bào ống dẫn.

Thứ ba, AT2 làm tăng huyết áp thông qua co mạch trực tiếp. Kích thích các thụ thể AT2 loại 1 trên các tế bào cơ trơn mạch máu dẫn đến một loạt các sự kiện lên đến đỉnh điểm là co mạch.

Ngoài những tác dụng chính này, AT2 gây khát thông qua kích thích các tế bào thần kinh cơ quan dưới cơ quan. Thuốc ức chế men chuyển ức chế sự chuyển đổi nhanh chóng của AT1 thành AT2 và chống lại tác dụng tăng huyết áp của RAAS. ACE (còn được gọi là kininase II) cũng tham gia vào việc bất hoạt thuốc giãn mạch bradykinin. Ức chế bất hoạt bradykinin làm tăng nồng độ bradykinin và có thể duy trì tác dụng giãn mạch và hạ huyết áp của ramiprilat.

Cơ chế ức chế hệ RAAS của Ramipril

Ramipril ức chế hệ thống RAAS bằng cách liên kết và ức chế ACE, do đó ngăn chặn sự chuyển đổi angiotensin I thành angiotensin II. Khi nồng độ angiotensin II trong huyết tương giảm xuống, sẽ xảy ra ít hoạt hóa các thụ thể kết hợp G-protein thụ thể angiotensin I (AT1 R) và thụ thể angiotensin II (AT 2 R).

AT1 R làm trung gian cho sự co mạch, viêm, xơ hóa và stress oxy hóa thông qua nhiều con đường truyền tín hiệu. Chúng bao gồm liên kết G q với con đường inositol triphosphate, kích hoạt phospholipase C, A 2 và D góp phần tạo ra eicosanoid, kích hoạt Ca 2+ phụ thuộc và MAP kinase, G i và G 12/13 , và cuối cùng là kích hoạt của con đường Jak/STAT dẫn đến tăng trưởng tế bào và sản xuất các thành phần ma trận ngoại bào.

Kích hoạt R cũng dẫn đến tăng hoạt động của NADH/NADPH oxydase gắn màng, góp phần tạo ra các loại oxy phản ứng. Giảm kích hoạt thụ thể này làm trung gian tác dụng bảo vệ thận, hạ huyết áp và bảo vệ tim mạch của ramipril bằng cách giảm viêm và co mạch.

AT 2 R hoạt động đối lập với tác dụng của AT 1 R bằng cách kích hoạt phosphotyrosine phosphatase ức chế MAP kinase, ức chế mở kênh Ca 2+ và kích thích sản xuất cGMP và oxit nitric dẫn đến giãn mạch. Các tác dụng đối kháng này được chia sẻ bởi thụ thể Mas được kích hoạt bởi Ang(1-7), một phân nhóm angiotensin được tạo ra bởi các esterase huyết tương từ AngI hoặc bởi ACE2 từ AngII được tạo ra thông qua con đường thứ cấp bởi tonin và cathepsin G. Ang(1 -7) cũng kích hoạt AT 2 R mặc dù phần lớn hiệu ứng của nó được trung gian bởi MasR.

ACE cũng chịu trách nhiệm cho sự phân hủy bradykinin. Kết quả là sự tích tụ bradykinin do ức chế men chuyển được cho là trung gian gây ho khan đặc trưng do tác dụng phụ của thuốc ức chế men chuyển

Ứng dụng trong y học của Ramipril

Tác dụng phổ biến của Ramipril là điều trị tăng huyết áp và nhất là ở các bệnh nhân có suy tim sau nhồi máu, có nguy cơ cao mắc bệnh động mạch vành, đái tháo đường, suy thận hoặc tai biến mạch não.

Việc sử dụng Ramipril ở bệnh nhân mắc suy tim sung huyết sau nhồi máu cơ tim là một trong những giải pháp để giảm nguy cơ tử vong đối với những bệnh nhân có huyết động ổn định và có biểu hiện lâm sàng của suy tim trong vòng một vài ngày sau cơn nhồi máu cơ tim cấp. Thông thường, điều trị triệu chứng bao gồm sử dụng glycosid trợ tim, lợi tiểu và chẹn beta. Suy tim sung huyết có thể xảy ra do suy thất trái.

Ngoài ra, Ramipril còn dùng để dự phòng tai biến tim mạch, có thể sử dụng các biện pháp như giảm tỷ lệ tử vong, nhồi máu cơ tim và đột quỵ trên các bệnh nhân từ 55 tuổi trở lên, đặc biệt là những người có nguy cơ tim mạch cao như bệnh nhân có bệnh sử bệnh động mạch vành, đột quỵ, bệnh mạch ngoại biên, đái tháo đường, tăng cholesterol huyết thanh và/hoặc giảm nồng độ lipoprotein tỷ trọng cao (HDL-cholesterol).

Tác dụng phòng ngừa bệnh tim mạch vượt trội của 1 thuốc tăng huyết áp

Một số thử nghiệm đánh giá kết quả và phòng ngừa bệnh tim khi dùng Ramipril. Kết quả đã cho ramipril có khả năng bảo vệ tim mạch vượt trội ngoài tác dụng của nó là thuốc một hạ huyết áp.

Tác dụng trong chứng nhồi máu cấp tính

Một thử nghiệm khác về hiệu quả của Ramipril trong các chứng nhồi máu cấp tính (AIRE). Kết quả đã cho thấy giảm 27% tỷ lệ tử vong đối với bệnh nhân dùng ramipril cho bệnh suy tim mãn tính sau nhồi máu cơ tim .

Ramipril được phát hiện có kết quả tương tự như telmisartan, một chất ức chế thụ thể angiotensin II.

Tác dụng của ramipril đối với kết cục tim mạch và vi mạch ở bệnh nhân đái tháo đường

3577 người mắc bệnh tiểu đường được đưa vào nghiên cứu đánh giá kết quả phòng ngừa bệnh tim, từ 55 tuổi trở lên, đã từng bị biến cố tim mạch hoặc ít nhất một yếu tố nguy cơ tim mạch khác, không có protein niệu lâm sàng, suy tim hoặc phân suất tống máu thấp và những người không mắc bệnh tiểu đường. Các bệnh nhân được cho dùng thuốc ức chế men chuyển là ramipril và được chỉ định ngẫu nhiên ( với liều 10mg/ngày) hoặc giả dược, và vitamin E hoặc giả dược, theo thiết kế giai thừa hai nhân hai. Kết cục chính kết hợp là nhồi máu cơ tim, đột quỵ hoặc tử vong do tim mạch. Bệnh thận quá mức là một kết quả chính trong một nghiên cứu phụ.

Kết quả của nghiên cứu cho thấy Ramipril có lợi cho các biến cố tim mạch và bệnh thận rõ rệt ở những người mắc bệnh tiểu đường. Lợi ích về tim mạch lớn hơn lợi ích do giảm huyết áp. Phương pháp điều trị này thể hiện tác dụng bảo vệ mạch máu và bảo vệ thận cho những người mắc bệnh tiểu đường.

Dược động học

Hấp thu

Mức độ hấp thụ ít nhất là 50-60%. Thức ăn làm giảm tốc độ hấp thu từ đường tiêu hóa mà không ảnh hưởng đến mức độ hấp thu. Sinh khả dụng tuyệt đối của ramipril và ramiprilat lần lượt là 28% và 44% khi dùng đường uống so với khi dùng đường tĩnh mạch. Nồng độ trong huyết thanh của ramiprilat không thay đổi khi viên nang được mở ra và lượng chứa trong đó hòa tan trong nước, hòa tan trong nước táo hoặc lơ lửng trong nước sốt táo.

Phân bố

Sự gắn kết với protein của ramipril là khoảng 73% và của ramiprilat là khoảng 56%. Liên kết với protein không phụ thuộc vào nồng độ trong khoảng 0,1μg/mL-10μg/mL.

Chuyển hóa

Chuyển hóa ở gan chiếm 75% tổng chuyển hóa của ramipril. 25% được chuyển hóa ở gan tạo ra chất chuyển hóa có hoạt tính là ramiprilat nhờ men esterase của gan. 100% chuyển hóa ở thận chuyển ramipril thành ramiprilat. Các chất chuyển hóa khác, diketopiperazine ester, axit diketopiperazine và các glucuronide của ramipril và ramiprilat đều không có hoạt tính.

Đào thải

Sau khi uống, khoảng 60% liều dùng được thải trừ qua nước tiểu dưới dạng ramipril không đổi (<2%) và các chất chuyển hóa của nó. Khoảng 40% liều dùng được tìm thấy trong phân, đại diện cho cả thuốc không được hấp thu và thuốc và các chất chuyển hóa được thải trừ qua mật. Sự bài tiết ramipril qua nước tiểu có thể giảm ở những bệnh nhân bị suy giảm chức năng thận. Nồng độ ramiprilat trong huyết tương giảm theo ba pha. Sự suy giảm nhanh ban đầu thể hiện cho sự phân bố vào các mô và có thời gian bán hủy từ 2-4 giờ. Thời gian bán hủy của giai đoạn đào thải là 9-18 giờ, được cho là đại diện cho sự thanh thải thuốc tự do. Thời gian bán hủy của giai đoạn loại bỏ cuối cùng là > 50 giờ và được cho là đại diện cho sự thanh thải của thuốc liên kết với ACE do sự phân ly chậm của nó.

Thời gian bán hủy của ramiprilat sau khi dùng nhiều liều hàng ngày (MDD) phụ thuộc vào liều, từ 13-17 giờ với MDD 5-10 mg đến 27-36 giờ đối với MDD 2,5 mg.

Độc tính của Ramipril

Các triệu chứng quá liều có thể bao gồm giãn mạch ngoại biên quá mức (với hạ huyết áp rõ rệt và sốc), nhịp tim chậm, rối loạn điện giải và suy thận. Các trường hợp nhiễm độc gan do thuốc ức chế men chuyển đã được báo cáo ở người và biểu hiện dưới dạng vàng da cấp tính và tăng men gan. Loại bỏ chất ức chế men chuyển dẫn đến giảm men gan và thử thách lại tạo ra sự gia tăng sau đó.

Không quan sát thấy tác dụng gây ra khối u ở liều mãn tính lên đến 500 mg/kg/ngày đối với chuột cống trong 24 tháng hoặc ở liều lên đến 1000 mg/kg/ngày đối với chuột nhắt trong 18 tháng. Đối với cả hai loài, liều lượng được sử dụng bằng ống thông và tương đương với 200 lần mức phơi nhiễm tối đa được khuyến nghị cho con người dựa trên diện tích bề mặt cơ thể.

Không có hoạt động gây đột biến nào được phát hiện trong thử nghiệm Ames ở vi khuẩn, thử nghiệm vi nhân ở chuột, quá trình tổng hợp DNA đột xuất trong dòng tế bào người hoặc thử nghiệm đột biến gen chuyển tiếp trong dòng tế bào buồng trứng của chuột đồng Trung Quốc. Một số chất chuyển hóa của ramipril cũng cho kết quả âm tính trong thử nghiệm Ames.

Không thấy ảnh hưởng đến khả năng sinh sản ở chuột với liều lên tới 500mg/kg/ngày. Không quan sát thấy hiện tượng quái thai ở chuột và khỉ cynomolgus ở liều gấp 400 lần mức phơi nhiễm tối đa được khuyến cáo cho người cũng như ở thỏ với liều gấp 2 lần mức phơi nhiễm tối đa được khuyến cáo cho người.

LD 50 10 g/kg (chuột cống). LD 50 10,5 g/kg (chuột). LD 50 1 g/kg (chó).

Tương tác của Ramipril với thuốc khác

Các loại thuốc lợi tiểu có thể gây tụt huyết áp thông qua tương tác theo cả cơ chế dược động học và dược lực học.

Các thuốc chống viêm không steroid có thể gây tương tác dược lực học, dẫn đến giảm chức năng thận và tăng nồng độ kali trong huyết thanh.

Các thuốc làm tăng nồng độ kali trong huyết thanh cũng gây tương tác dược lực học, dẫn đến tác dụng cộng hợp làm tăng kali huyết.

Trong khi đó, Lithi gây tương tác dược động học, tăng nồng độ và độc tính trên lâm sàng của lithi.

Một vài nghiên cứu của Ramipril trong Y học

Ramipril làm nhạy cảm tiểu cầu với oxit nitric: ý nghĩa điều trị ở những bệnh nhân có nguy cơ cao

Mục tiêu

Sử dụng 2 nghiên cứu tuần tự trên những bệnh nhân thuộc loại nghiên cứu HOPE (Đánh giá kết quả phòng ngừa bệnh tim), mục tiêu của nghiên cứu này là: 1) để kiểm tra giả thuyết rằng ramipril cải thiện khả năng đáp ứng với oxit nitric (NO) của tiểu cầu: và 2) để khám phá các vấn đề sinh hóa và tác dụng sinh lý của ramipril trong một đoàn hệ được lựa chọn trên cơ sở kháng NO tiểu cầu.

Bối cảnh

Ramipril ngăn ngừa các biến cố tim mạch, nhưng cơ sở cho những tác dụng này vẫn chưa chắc chắn. NO kháng ở cả cấp độ tiểu cầu và mạch máu hiện diện ở một tỷ lệ đáng kể bệnh nhân mắc bệnh tiểu đường hoặc bệnh tim thiếu máu cục bộ và là một yếu tố nguy cơ độc lập đối với các biến cố tim mạch.

Phương pháp

Nghiên cứu 1 là so sánh ngẫu nhiên, mù đôi giữa ramipril (10 mg) với giả dược trong một nhóm bệnh nhân (n = 119) mắc bệnh thiếu máu cơ tim hoặc tiểu đường cộng với (các) yếu tố nguy cơ mạch vành bổ sung, trong đó ảnh hưởng đến tiểu cầu. khả năng đáp ứng với NO được so sánh. Nghiên cứu 2 là một đánh giá ngắn hạn sau đó về tác dụng của ramipril trong một nhóm đối tượng (n = 19) bị suy giảm khả năng đáp ứng NO của tiểu cầu trong đó tìm kiếm dữ liệu cơ học bổ sung.

Kết quả

Trong nghiên cứu 1, liệu pháp ramipril làm tăng khả năng đáp ứng của tiểu cầu với NO liên quan đến mức độ kết tập tiểu cầu (p < 0,001), nhưng tác dụng này xảy ra chủ yếu ở những bệnh nhân bị suy giảm nghiêm trọng khả năng đáp ứng với NO ban đầu (n = 41). Trong nghiên cứu 2, ramipril cũng cải thiện khả năng đáp ứng NO của tiểu cầu (p < 0,01), và sự cải thiện này tương quan trực tiếp với việc tăng sản xuất guanosine monophosphate vòng được kích thích bởi NO ở tiểu cầu (p < 0,02) nhưng không liên quan đến sự thay đổi nồng độ thrombospondin-1 trong huyết tương.

Kết luận

Ramipril cải thiện tình trạng kháng NO của tiểu cầu ở những bệnh nhân thuộc loại nghiên cứu HOPE, có liên quan đến sự gia tăng khả năng đáp ứng cyclase guanylate hòa tan với NO. Tác dụng này có khả năng đóng góp vào lợi ích điều trị và xác định những bệnh nhân mà liệu pháp ramipril đặc biệt hiệu quả.

Tài liệu tham khảo

1. Drugbank, Ramipril, truy cập ngày 26/02/2023
2. Pubchem, Ramipril, truy cập ngày 26/02/2023.
3. Dược thư quốc gia Việt Nam, truy cập ngày 26/02/2023.
4. Patel, V., Panja, S., & Venkataraman, A. (2001). The HOPE Study and MICRO-HOPE Substudy: effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus. The British Journal of Diabetes & Vascular Disease, 1(1), 44-51.
5. Willoughby, S. R., Rajendran, S., Chan, W. P., Procter, N., Leslie, S., Liberts, E. A., … & Horowitz, J. D. (2012). Ramipril sensitizes platelets to nitric oxide: implications for therapy in high-risk patients. Journal of the American College of Cardiology, 60(10), 887-894.