Biên soạn và Hiệu đính

Dược sĩ Xuân Hạo

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Pitavastatin

Tên danh pháp theo IUPAC

(E,3R,5S)-7-[2-cyclopropyl-4-(4-fluorophenyl)quinolin-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid

Nhóm thuốc

Thuốc hạ lipid máu nhóm statin

Mã ATC

C10AA08

C – Hệ tim mạch

C10 – Thuốc hạ Lipid huyết thanh

C10A – Thuốc hạ Cholesterol và Triglycerid

C10AA – Thuốc ức chế HMG-CoA Reductase

C10AA08 – Pitavastatin

Mã UNII

M5681Q5F9P

Mã CAS

147511-69-1

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C25H24FNO4

Phân tử lượng

421,5g/mol

Cấu trúc phân tử

Pitavastatin là một dihydroxy monocarboxylic acid có cấu trúc (6E)-7-[2-cyclopropyl-4-(4-fluorophenyl)quinolin-3-yl]hept-6-enoic acid. Trong đó hai nhóm hydroxy nằm ở vị trí 3 và 5 (3R,5S-stereoisomer).

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 3

Số liên kết hydro nhận: 6

Số liên kết có thể xoay: 8

Diện tích bề mặt tôpô: 90.6 Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 31

Các tính chất đặc trưng

Điểm sôi: 692,0 ± 55,0°C

Độ tan trong nước: 0,426mg/L (ở 25°C)

Hằng số phân ly pKa: 4,3

Chu kì bán hủy: 12 giờ

Khả năng liên kết với Protein huyết tương: >99%

Cảm quan

Pitavastatin thường ở dạng bột kết tinh màu trắng đến vàng nhạt, không mùi và tan được trong nước.

Dạng bào chế

Viên nén bao phim: 1mg, 2mg, 4mg.

Nguồn gốc

Pitavastatin (trước đây gọi là itavastatin, itabavastin, nisvastatin, NK-104 hoặc NKS-104) được phát hiện tại Nhật Bản bởi Nissan Chemical Industries và được phát triển thêm bởi Kowa Pharmaceuticals, Tokyo.

Pitavastatin đã được FDA chấp thuận sử dụng tại Hoa Kỳ vào ngày 08/03/2009 dưới tên thương mại là Livalo.

Pitavastatin cũng đã được Cơ quan quản lý thuốc và sản phẩm chăm sóc sức khỏe (MHRA) tại Anh phê duyệt vào ngày 17 tháng 8 năm 2010. Zypitamag (pitavastatin magnesium), một loại dược phẩm thay thế cho Livalo, đã được FDA chấp thuận sử dụng tại Hoa Kỳ vào năm 2017.

Cơ chế hoạt động

Pitavastatin có tác dụng ức chế HMG-CoA reductase dẫn đến làm giảm nồng độ cholesterol toàn phần, lipoprotein-cholesterol tỷ trọng thấp (LDL-C), apolipoprotein B, lipoprotein-cholesterol tỷ trọng không cao (khác HDL-C) và triglyceride (TG) trong khi tăng nồng độ HDL-C.

Tỷ lệ LDL-C cao, HDL-C thấp và nồng độ TG cao trong huyết tương có liên quan đến việc tăng nguy cơ xơ vữa động mạch và bệnh tim mạch. Tỷ lệ cholesterol toàn phần trên HDL-C là một yếu tố dự báo chính xác về bệnh mạch vành vì tỷ lệ cao có liên quan đến nguy cơ mắc cao hơn.

Nguy cơ tim mạch thấp hơn có liên quan đến mức HDL-C tăng. Do đó bằng cách giảm LDL-C và TG và tăng HDL-C, pitavastatin làm giảm nguy cơ mắc bệnh tim mạch và tử vong.

Ứng dụng trong y học

Giống như các statin khác, pitavastatin được chỉ định trong điều trị tăng cholesterol máu (cholesterol cao) và để phòng ngừa bệnh tim mạch.

Một nghiên cứu năm 2009 về thử nghiệm LIVES kéo dài 104 tuần cho thấy pitavastatin làm tăng cholesterol HDL. Đặc biệt ở những bệnh nhân có HDL thấp hơn 40 mg/dL, sau khi sử dụng pitavastatin đã tăng đến 24,6%, đồng thời cholesterol LDL giảm đáng kể đến 31,3%. HDL được cải thiện ở những bệnh nhân chuyển từ statin khác và tăng theo thời gian. Trong nghiên cứu quan sát CIRCLE kéo dài 70 tháng, pitavastatin làm tăng HDL nhiều hơn atorvastatin.

Mặt khác, pitavastatin có tác dụng trung tính hoặc có thể có lợi trong việc kiểm soát đường huyết. Do đó, pitavastatin được cho là thích hợp đối với bệnh nhân mắc hội chứng chuyển hóa kèm LDL cao, HDL thấp và đái tháo đường.

Dược lực học

Pitavastatin có tác dụng ức chế cạnh tranh đối với enzyme HMG-CoA reductase, xúc tác chuyển đổi HMG-CoA thành mevalonate, làm chậm quá trình sinh tổng hợp cholesterol. Pitavastatin hoạt động chủ yếu trong gan, nơi nồng độ cholesterol giảm sẽ kích thích sự điều hòa của các thụ thể lipoprotein mật độ thấp (LDL), làm tăng sự hấp thu LDL của gan, dẫn đến làm giảm mức LDL-C lưu thông.

Các nghiên cứu trên động vật in vitro và in vivo cũng chứng minh rằng các thuốc statin có tác dụng bảo vệ mạch máu độc lập với đặc tính hạ lipid của chúng. Điều này dẫn đến cải thiện chức năng nội mô, tăng cường sự ổn định của các mảng xơ vữa động mạch, giảm stress oxy hóa và viêm, đồng thời ức chế phản ứng huyết khối.

Statin cũng đã được tìm thấy là liên kết với β2 integrin, đóng một vai trò quan trọng trong vận chuyển bạch cầu và kích hoạt tế bào lympho T.

Dược động học

Hấp thu

Pitavastatin được hấp thu ở ruột non nhưng rất ít ở ruột kết, nồng độ đỉnh trong huyết tương của pitavastatin đạt được trong khoảng 1 giờ sau khi uống. Cả Cmax và AUC0-inf đều tăng theo tỷ lệ tương ứng với liều đối với các liều pitavastatin đơn lẻ từ 1mg đến 24mg một lần mỗi ngày. Sinh khả dụng tuyệt đối của dung dịch uống pitavastatin là 51%. Cmax và AUC của pitavastatin không khác nhau về thời điểm dùng thuốc.

Phân bố

Pitavastatin có tỉ lệ liên kết với protein huyết tương là 96%, chủ yếu với albumin và 𝛼-1-acid glycoprotein. Thuốc được phân bố có chọn lọc hơn trong gan sau khi hấp thu và khối lượng phân phối trung bình khoảng 148L

Chuyển hóa

Con đường chính chuyển hóa của pitavastatin là glucuronide hóa qua gan thông qua cơ chế loại este bởi uridine 5′-diphosphate glucuronosyltransferase (UGT) và hình thành lactone. Chỉ có một lượng ít được chuyển hóa bởi hệ thống cytochrome P450. Pitavastatin được chuyển hóa ít bởi CYP2C9 và ít hơn nữa đối với CYP2C8.

Thải trừ

Sau khi dùng một liều duy nhất, độ thanh thải trung bình qua đường uống của pitavastatin là 43,4 L/h. Trung bình khoảng 15% liều pitavastatin đường uống được bài tiết qua nước tiểu, trong khi 79% được bài tiết qua phân trong vòng 7 ngày.

Độc tính ở người

Các nghiên cứu thử nghiệm độc tính của pitavastatin trên người vẫn chưa được thiết lập, tuy nhiên đã có một vài kết quả trên động vật thí nghiệm như sau:

-Độc tính cấp tính: Liều gây chết trung bình trên chuột là khoảng 500 – 1000mg/kg đối với giống đực, 250 – 500 mg/kg đối với giống cái, và ở chó là 50 – 100mg/kg.

-Độc tính mạn tính: Kết quả từ một thí nghiệm dài hạn trên động vật thí nghiệm cho thấy, liều an toàn của pitavastatin ở chuột là 1 mg/kg · d-1 (6 tháng), ở chó là 0,3mg/kg · d-1 (12 tháng), và ở khỉ là 3mg/kg · d-1 (6 tháng). Không có rối loạn nào xảy ra đối với hệ thống thần kinh trung ương, hệ thống sinh sản và chức năng cơ tim được quan sát (những triệu chứng thường thấy ở các statin khác).

-Gây ung thư, gây đột biến: chuột uống 1, 12, 30, 75mg/kg liều, tỷ lệ mắc ung thư không tăng đáng kể so với nhóm đối chứng. Trong các xét nghiệm bất thường nhiễm sắc thể, ở nồng độ cao nhất là 625μg/ml, kết quả là dương tính, nhưng ở cùng nồng độ, xét nghiệm phục hồi đột biến gen, xét nghiệm vi nhân (in vivo) và xét nghiệm UDS (in vivo) là âm tính.

Tính an toàn

Sự gia tăng nồng độ aminotransferase huyết thanh đã được báo cáo ở những bệnh nhân dùng thuốc nhóm statin, bao gồm pitavastatin. Những sự gia tăng này thường thoáng qua và được giải quyết hoặc cải thiện bằng cách tiếp tục điều trị hoặc sau khi gián đoạn điều trị tạm thời.

Trong giai đoạn 2, các nghiên cứu kiểm soát có đối chứng giả dược, việc tăng nồng độ ALT trong huyết thanh vượt quá 3 lần giới hạn trên ngưỡng bình thường và xảy ra ở 0,5% bệnh nhân dùng pitavastatin 4mg mỗi ngày. Các trường hợp suy gan gây tử vong và vô sinh hiếm khi được báo cáo.

Bệnh cơ hoại tử qua trung gian miễn dịch đã được báo cáo hiếm khi xảy ra ở những bệnh nhân dùng statin, bao gồm pitavastatin. Bệnh được đặc trưng bởi yếu cơ gần giữa cơ thể và nồng độ creatine kinase tăng cao, các triệu chứng vẫn tồn tại mặc dù đã ngừng thuốc.

Mặc dù bệnh cơ hoại tử không xảy ra viêm nghiêm trọng và có thể cải thiện sau khi điều trị bằng thuốc ức chế miễn dịch. Tuy nhiên, pitavastatin nên được sử dụng thận trọng ở những bệnh nhân có các yếu tố dễ mắc bệnh cơ như bệnh nhân trên 65 tuổi, suy thận, suy giáp được điều trị không đầy đủ và ở những bệnh nhân sử dụng đồng thời với một số thuốc hạ sốt (dẫn xuất axit fibric, liều lượng của niacin).

Các trường hợp bị bệnh cơ, tiêu cơ vân kèm theo suy thận cấp thứ phát do myoglobin niệu đã được báo cáo khi sử dụng các chất ức chế HMG-CoA reductase, bao gồm cả pitavastatin. Những rủi ro này có thể xảy ra ở bất kỳ mức liều nào và tỉ lệ tăng hoặc giảm phụ thuộc vào liều lượng.

Pitavastatin có khả năng phân bố vào sữa ở chuột nhưng ở người vẫn chưa được xác định. Tuy nhiên, một lượng nhỏ các thuốc statin khác có khả năng này.

Các phản ứng có hại nghiêm trọng do pitavastatin có thể xảy ra ở trẻ bú mẹ, nên thuốc được chống chỉ định ở phụ nữ đang cho con bú. Những phụ nữ cần điều trị bằng pitavastatin không nên cho trẻ bú sữa mẹ hoặc không nên tiếp tục dùng pitavastatin.

Tương tác với thuốc khác

Có tổng cộng 143 loại thuốc được biết là có tương tác với pitavastatin, trong đó có 16 tương tác nghiêm trọng, 124 tương tác trung bình và 3 tương tác không đáng kể.

Thuốc	Tương tác
Fenofibrate	Sử dụng fenofibrate cùng với pitavastatin có thể làm tăng nguy cơ tác dụng phụ như tổn thương gan và một tình trạng hiếm gặp nhưng nghiêm trọng được gọi là tiêu cơ vân liên quan đến sự phân hủy mô cơ xương. Trong một số trường hợp, có thể gây tổn thương thận và thậm chí tử vong.
Pexidartinib	Pexidartinib có thể gây tổn thương gan, việc sử dụng kết hợp với các loại thuốc khác cũng có thể ảnh hưởng đến gan như pitavastatin có thể làm tăng nguy cơ. Nên tránh hoặc hạn chế sử dụng rượu trong khi được điều trị bằng các loại thuốc này.
Cyclosporine	Sử dụng pitavastatin cùng với cyclosporine có thể làm tăng đáng kể nồng độ pitavastatin trong máu, dẫn đến tăng nguy cơ tác dụng phụ như tổn thương gan và tiêu cơ vân.
Adalimumab	Sử dụng adalimumab cùng với pitavastatin có thể làm tăng nguy cơ tổn thương thần kinh, đây là tác dụng phụ tiềm ẩn của cả hai loại thuốc. Các biểu hiện bao gồm: yếu, tê, đau, rát hoặc ngứa ran ở tay, chân hoặc cả hai.
Daptomycin	Sử dụng Daptomycin với pitavastatin có thể gây tổn thương cơ bắp. Cần phải ngừng dùng pitavastatin tạm thời trong khi đang được điều trị bằng daptomycin và xét nghiệm máu thường xuyên để theo dõi tổn thương cơ bắp có thể xảy ra.

Một vài nghiên cứu của Pitavastatin trong Y học

SỬ DỤNG PITAVASTATIN TRONG BỆNH TIM MẠCH

Statin có hiệu quả làm giảm lipoprotein-cholesterol mật độ thấp (LDL-C) và giảm nguy cơ tim mạch ở những người bị rối loạn lipid máu và các bệnh tim mạch như hội chứng chuyển hóa (MetS) hoặc bệnh tiểu đường loại 2 (T2D).

Ngoài mức LDL-C cao, những người mắc các tình trạng này thường có các yếu tố nguy cơ liên quan đến lipid khác, chẳng hạn như mức triglyceride cao, HDL-C thấp và ưu thế của các hạt lipoprotein mật độ thấp, nhỏ, dày đặc. Do đó, việc quản lý tối ưu rối loạn lipid máu ở những người bị MetS hoặc T2D nên giải quyết từng yếu tố nguy cơ này ngoài LDL-C.

Mặc dù statin thường có tác dụng tương tự đối với mức LDL-C, sự khác biệt về cấu trúc hóa học và dược động học có thể dẫn đến các tác dụng khác nhau, cũng như các tác dụng phụ và tương tác thuốc-thuốc. Do đó, việc lựa chọn statin nên phụ thuộc vào đặc điểm và nhu cầu của từng bệnh nhân. So với các statin khác, pitavastatin có các đặc điểm dược lý khác biệt giúp nó tác động trên cả lipoprotein chứa apolipoprotein-B và apolipoprotein-A.

Các nghiên cứu cho thấy pitavastatin 1 đến 4 mg được dung nạp tốt và cải thiện đáng kể mức LDL-C và triglyceride ở mức độ tương tự hoặc lớn hơn so với liều tương đương của atorvastatin, simvastatin hoặc pravastatin, bất kể tình trạng tiểu đường. Hơn nữa, trong khi hầu hết các statin cho thấy tác dụng không nhất quán đối với mức HDL-C, bệnh nhân được điều trị bằng pitavastatin thường xuyên trải qua sự gia tăng đáng kể về mặt lâm sàng trong HDL-C, được duy trì và thậm chí tăng lên trong thời gian dài.

Ngoài ra, pitavastatin dường như cải thiện chức năng của HDL-C và làm chậm sự tiến triển của các mảng xơ vữa động mạch bằng cách thay đổi quá trình viêm và oxy hóa liên quan đến HDL-C, cả hai đều phổ biến ở bệnh nhân MetS và T2D. Khi chọn statin, điều quan trọng cần lưu ý là bệnh nhân bị MetS có nguy cơ phát triển T2D cao hơn và một số statin có thể làm trầm trọng thêm nguy cơ này thông qua các tác dụng phụ đối với việc điều hòa glucose.

Không giống như nhiều statin, pitavastatin dường như có tác dụng trung tính và thậm chí có lợi trong việc điều chỉnh glucose, làm cho nó trở thành một lựa chọn điều trị hữu ích ở nhóm bệnh nhân có nguy cơ cao này. Cùng với tác dụng có lợi của pitavastatin đối với lipid tim mạch và tỉ lệ thấp xảy ra các tương tác thuốc-thuốc, điều này cho thấy pitavastatin có thể là một lựa chọn hạ lipid hữu ích cho những người mắc bệnh tim mạch.

Tài liệu tham khảo

1. 1. Drugbank, Pitavastatin, truy cập ngày 16 tháng 4 năm 2022.
2. 2. Masana L. (2013). Pitavastatin in cardiometabolic disease: therapeutic profile. Cardiovascular diabetology, 12 Suppl 1(Suppl 1), S2. https://doi.org/10.1186/1475-2840-12-S1-S2
3. 3. Pubchem, Pitavastatin, truy cập ngày 16 tháng 4 năm 2022.
4. 4. Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội