Biên soạn và Hiệu đính

Dược sĩ Xuân Hạo

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Nitroglycerin

Tên danh pháp theo IUPAC

1,3-dinitrooxypropan-2-yl nitrate

Nhóm thuốc

Thuốc giãn mạch nhóm nitrate

Mã ATC

C – Hệ tim mạch

C01 – Thuốc điều trị tim

C01D – Các chất giãn tĩnh mạch dùng trong bệnh tim

C01DA – Các Nitrat hữu cơ

C01DA02 – Glyceryl trinitrate

C – Hệ tim mạch

C05 – Thuốc bảo vệ mạch

C05A – Thuốc điều trị trĩ tại chỗ

C05AE – Thuốc giãn cơ

C05AE01 – Glyceryl trinitrate

Mã UNII

G59M7S0WS3

Mã CAS

55-63-0

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C3H5(NO3)3

Phân tử lượng

227.09

Cấu trúc phân tử

Nitroglycerin là một glycerol trong đó các nguyên tử hydro của cả ba nhóm hydroxy được thay thế bằng các nhóm nitro.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 0

Số liên kết hydro nhận: 9

Số liên kết có thể xoay: 5

Diện tích bề mặt tôpô: 165 Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 15

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 13,5 °C

Điểm sôi: 160 °C

Tỷ trọng riêng: 1.6 g/mL

Độ tan trong nước: 0.1 %

Độ nhớt (tính lưu biến): 36.0 centipoise ở 20 °C

Hằng số phân ly pKa: -5.6

Thời gian bán hủy: 1,7 – 2,9 phút

Khả năng liên kết với Protein huyết tương: 60%

Cảm quan

Nitroglycerin có dạng chất lỏng nhớt, màu vàng nhạt, ít tan trong nước và đậm đặc hơn nước.

Dạng bào chế

Miếng dán: 0.1 mg/h; 0.2 mg/h; 0.3 mg/h; 0.4 mg/h; 0.6 mg/h; 0.8 mg/h; 40 mg/h; 12.5 mg; 20 mg; 40 mg; 50 mg; 60 mg; 75 mg; 80 mg; 100 mg; 120 mg; 160 mg.

Thuốc mỡ: 2%.

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Ở dạng không pha loãng, nitroglycerin là một chất nổ tiếp xúc và có thể phát nổ nếu có tác động vật lý. Nếu không được tinh chế đầy đủ trong quá trình sản xuất, nitroglycerin có thể bị phân hủy theo thời gian và hình thành các dạng thậm chí không ổn định hơn. Do đó, nitroglycerin rất nguy hiểm khi vận chuyển hoặc sử dụng. Ngoài ra, nitroglycerin ở dạng này là một trong những chất nổ mạnh nhất thế giới, có thể so sánh với RDX và PETN được phát triển gần đây.

Nitroglycerin “khử nhạy” về mặt hóa học có thể đạt đến mức có thể được coi là “an toàn” như chất nổ cao hiện đại, bằng cách bổ sung acetone, ethanol hoặc dinitrotoluene. Nitroglycerin có thể phải được chiết xuất từ hóa chất khử nhạy để phục hồi hiệu quả của nó trước khi sử dụng, bằng cách thêm nước để rút etanol.

Các dạng bào chế của nitroglycerin nên được bảo quản trong bao bì gốc của nhà sản xuất, để ở nhiệt độ phòng, tránh ánh sáng và hơi ẩm.

Nguồn gốc

Nitroglycerin (hay glyceryl trinitrat), là một nitrat hữu cơ và là chất giãn mạch được phát hiện lần đầu tiên vào năm 1847 bởi Ascanio Sobrero. Ban đầu được nitroglycerin được sử dụng như một thành phần tích cực trong sản xuất chất nổ, cụ thể là thuốc nổ, và do đó, nó được sử dụng trong các ngành xây dựng, phá dỡ và khai thác mỏ.

Kể từ những năm 1880, nitroglycerin được quân đội sử dụng như một thành phần hoạt chất và chất hồ hóa cho nitrocellulose trong một số chất đẩy rắn như ballistite và cordite. Nó là một thành phần chính trong nhiên liệu đẩy không khói dựa trên cơ sở kép được sử dụng bằng cách nạp lại. Kết hợp với nitrocellulose, hàng trăm hỗn hợp bột được sử dụng để nạp đạn súng trường, súng lục và súng ngắn.

Tác dụng chống đau thắt ngực của nitroglycerin được xác định vào cuối những năm 1860 sau khi nó gây đau đầu cho những công nhân bị đau thắt ngực hoặc suy tim đã giảm đau ngực trong nhà máy. Việc sử dụng nitroglycerin để điều trị chứng đau thắt ngực đã có từ năm 1879 và vẫn được sử dụng cho đến nay.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Nitroglycerin có tác dụng giãn cơ trơn thành mạch, giãn tiểu động mạch và tĩnh mạch. Đồng thời làm tăng lưu lượng máu đến cơ tim, giảm tiền tải và hậu tải của tim, giảm căng thẳng cho thành cơ tim và cải thiện các triệu chứng của đau thắt ngực. Nitroglycerin cũng có tác dụng làm giảm co thắt động mạch vành, giảm sức cản hệ thống mạch máu cũng như huyết áp tâm thu và tâm trương.

Nitroglycerin được chuyển hóa bởi aldehyde dehydrogenase ty thể trong các tế bào cơ trơn tạo thành oxit nitric (NO), một chất có tác dụng giãn mạch mạnh. NO kích hoạt enzyme guanylate cyclase, sau đó enzym này chuyển guanosine triphosphate (GTP) thành guanosine 3′,5′-monophosphate vòng (cGMP) trong cơ trơn mạch máu cũng như các mô khác.

cGMP là một chất giãn mạch nội sinh của cơ trơn mạch máu, nó gây ra quá trình phosphoryl hóa phụ thuộc protein kinase và kích hoạt các dòng chảy xuôi dòng, thúc đẩy thư giãn và tăng lưu lượng máu trong động mạch, tĩnh mạch và mô tim. Ngoài ra, một nghiên cứu in vitro sử dụng động mạch chủ chuột cho thấy oxit nitric là một chất chuyển hóa có hoạt tính của nitroglycerin, nhắm vào các thụ thể peptid natriuretic.

Tương tự như các nitrat hữu cơ khác, sử dụng nitroglycerin lặp đi lặp lại và kéo dài có thể gây dung nạp hoặc giải mẫn cảm cơ trơn mạch máu để tiếp tục giãn mạch do thuốc gây ra.

Sự mất tác dụng này được cho là liên quan đến sự ức chế aldehyde dehydrogenase của ty thể, đây là một enzym quan trọng liên quan đến quá trình hoạt hóa của nitroglycerin. Sự dung nạp nitroglycerin có thể đi kèm với tác dụng tiền oxy hóa, rối loạn chức năng nội mô và tăng nhạy cảm với các thuốc co mạch.

Ứng dụng trong y học

Nitroglycerin đã được sử dụng hơn 130 năm trong y học như một chất giãn mạch mạnh để điều trị các bệnh về tim, chẳng hạn như đau thắt ngực và suy tim mãn tính. Hiện nay, nitroglycerin có ở dạng viên ngậm dưới lưỡi, thuốc xịt, thuốc mỡ và miếng dán. Trong đó, nitroglycerin qua da được chỉ định để phòng ngừa đau thắt ngực do bệnh động mạch vành, còn thuốc mỡ nitroglycerin tại chỗ được sử dụng để điều trị cơn đau có mức độ từ trung bình đến nặng liên quan đến nứt hậu môn mãn tính.

Nitroglycerin dạng miếng dán qua da có thời gian bắt đầu tác dụng trong 30 phút và thời gian tác dụng từ 10 – 12 giờ. Việc tiếp xúc liên tục với nitrat đã được chứng minh là khiến cơ thể ngừng phản ứng bình thường với loại thuốc này. Do đó các chuyên gia khuyên nên gỡ miếng dán vào ban đêm để cơ thể có thời gian phục hồi khả năng phản ứng với nitrat.

Dược động học

Hấp thu

Nitroglycerin được hấp thu dễ dàng qua niêm mạc, phổi và da nguyên vẹn. Nồng độ trung bình trong huyết tương là 2,3 ng/ml được quan sát thấy trong một giờ sau khi bôi 45 mg nitroglycerin dưới dạng thuốc mỡ lên da.

Phân bố

Nitroglycerine được liên kết 60% với protein huyết tương ở nồng độ trong huyết tương từ 50 – 500 ng/mL.

Chuyển hóa

Aldehyde dehydrogenase 2 ty thể (ALDH2) thúc đẩy hoạt tính sinh học của nitroglycerin, chuyển hóa thành nitrit; 1,2-glyxeryl đinitrat; và 1,3 glyxeryl đinitrat.

Nitrit được chuyển hóa tiếp thành oxit nitric, còn 1,2- và 1,3-dinitroglycerol ít hoạt tính sinh học hơn nitroglycerin nhưng có thời gian bán hủy dài hơn, điều này giải thích một số tác dụng kéo dài của nitrat. Cả hai dinitrate cuối cùng được chuyển hóa thành glycerol, carbon dioxide và mononitrate không có tác dụng giãn mạch.

Ngoài ra, nitroglycerin cũng có thể phản ứng hóa học với thiol để tạo ra S-nitrosothiol trung gian, dẫn đến sản xuất thêm oxit nitric.

Thải trừ

Thời gian bán hủy nitroglycerin là 1,7 – 2,9 phút.

Phương pháp sản xuất

Quá trình sản xuất công nghiệp thường phản ứng glycerol với hỗn hợp gần 1:1 của axit sunfuric đậm đặc và axit nitric đậm đặc. Điều này có thể được tạo ra bằng cách trộn axit nitric khói trắng—một loại axit nitric tinh khiết khá đắt tiền, trong đó các oxit của nitơ đã được loại bỏ, trái ngược với axit nitric khói đỏ, chứa oxit nitơ—và axit sunfuric đậm đặc.

Thông thường, hỗn hợp này thu được bằng phương pháp rẻ hơn là trộn axit sunfuric bốc khói, còn được gọi là oleum—axit sunfuric chứa lượng dư lưu huỳnh trioxide—và axit nitric azeotropic (bao gồm khoảng 70% axit nitric, phần còn lại là nước).

Axit sunfuric tạo ra các loại axit nitric được proton hóa, bị tấn công bởi các nguyên tử oxy nucleophilic của glycerol. Do đó, nhóm nitro được thêm vào dưới dạng este C−O−NO2 và nước được tạo ra. Điều này khác với phản ứng thế thơm điện di trong đó các ion nitronium là chất điện di.

Việc bổ sung glycerol dẫn đến phản ứng tỏa nhiệt (nghĩa là nhiệt được tạo ra), như thường lệ đối với quá trình nitrat hóa axit hỗn hợp. Nếu hỗn hợp trở nên quá nóng, nó sẽ dẫn đến phản ứng quá nhanh, trạng thái nitrat hóa tăng tốc kèm theo quá trình oxy hóa phá hủy các vật liệu hữu cơ bằng axit nitric nóng và giải phóng khí nitơ dioxit độc hại có nguy cơ gây nổ cao.

Do đó, người ta cho từ từ hỗn hợp glycerin vào bình phản ứng có chứa axit hỗn hợp. Bình nitrat hóa được làm mát bằng nước lạnh hoặc một số hỗn hợp chất làm mát khác và được duy trì trong suốt quá trình bổ sung glycerin ở nhiệt độ khoảng 22 °C (72 °F), đủ nóng để quá trình este hóa diễn ra với tốc độ nhanh nhưng đủ lạnh để tránh phản ứng xảy ra.

Bình nitrat hóa, thường được làm bằng sắt hoặc chì và thường được khuấy bằng khí nén, có một cửa bẫy khẩn cấp ở đáy, cửa này treo trên một vũng lớn nước lạnh và toàn bộ hỗn hợp phản ứng có thể được đổ vào để ngăn chặn vụ nổ, một quá trình được gọi là pha loãng. Nếu nhiệt độ của vũng nước vượt quá khoảng 30 °C hoặc khói màu nâu được nhìn thấy trong lỗ thông hơi của bình nitrat hóa, thì nó sẽ bị pha loãng ngay lập tức.

Độc tính ở người

Quá liều nitrat có thể dẫn đến các tình trạng sau: Hạ huyết áp nặng, nhức đầu nhói dai dẳng, chóng mặt, đánh trống ngực, rối loạn thị giác, buồn nôn và nôn (có thể kèm theo đau bụng và thậm chí tiêu chảy ra máu), da đỏ bừng và đổ mồ hôi (sau đó trở nên lạnh và tím tái), ngất (đặc biệt là ở tư thế đứng thẳng), methemoglobin huyết kèm theo xanh tím và chán ăn, ban đầu thở gấp, khó thở và thở chậm, mạch chậm (liệt và ngắt quãng), blốc tim, tăng áp lực nội sọ với các triệu chứng não như lú lẫn và sốt vừa phải, liệt và hôn mê sau đó là co giật giật rung, và có thể tử vong do trụy tuần hoàn.

Với việc sử dụng nitroglycerin thẩm thấu qua da, có thể xảy ra một số tác dụng bất lợi khác như: Đỏ bừng da, suy nhược và đôi khi, phát ban do thuốc hoặc viêm da tróc vảy.

Tính an toàn

Kinh nghiệm lâm sàng về sử dụng nitroglycerin thẩm thấu qua da trong điều trị ở những người mang thai và đang cho con bú còn hạn chế.

Thận trọng khi dùng nitroglycerin trong các trường hợp suy gan, suy thận nặng, suy tuyến giáp hoặc suy dinh dưỡng.

Tương tác với thuốc khác

Các chất ức chế phosphodiesterase loại 5 (sildenafil, vardenafil và tadalafil) làm tăng tác dụng hạ huyết áp của nitrate, do đó chống chỉ định dùng chung với nitroglycerin.

Điều trị bằng các thuốc hạ huyết áp khác (thuốc giãn mạch, thuốc hạ huyết áp, thuốc chẹn beta, thuốc chẹn kênh canxi và thuốc an thần, thuốc chống trầm cảm ba vòng và sapropterin) có thể làm tăng tác dụng hạ huyết áp của nitroglycerin.

N-acetylcysteine có thể làm tăng tác dụng giãn mạch của nitroglycerin.

Các chế phẩm nitrate tác dụng kéo dài có thể ảnh hưởng đến tác dụng chống đông máu của heparin.

Tác dụng hạ huyết áp tăng lên với apomorphine ngậm dưới lưỡi có thể xảy ra do sử dụng đồng thời với nitroglycerin.

Alkaloid ergot có thể chống lại tác dụng giãn mạch vành của nitrate. Hơn nữa, alkaloid ergot có thể gây đau thắt ngực và nitroglycerin có thể làm giảm chuyển hóa qua gan lần đầu của dihydroergotamine.

Lưu ý khi sử dụng Nitroglycerine thẩm thấu qua da

Chống chỉ định đối với người bệnh quá mẫn cảm với nitroglycerin hoặc phản ứng đặc ứng đã biết với nitrat hữu cơ, hạ huyết áp hoặc giảm thể tích tuần hoàn không được điều trị, tăng áp lực nội sọ, thiểu năng tuần hoàn não, viêm màng ngoài tim co thắt và chèn ép màng ngoài tim.

Phải tăng từ từ nhằm tránh nguy cơ hạ huyết áp thế đứng và đau đầu ở một số bệnh nhân. Để tránh tình trạng này, người bệnh nên ngồi hoặc nằm sau khi dùng thuốc.

Trường hợp dùng nitroglycerin liều cao, không nên ngừng thuốc đột ngột.

Khi dùng miếng đắp nitroglycerin: Cần tháo miếng đắp cũ ra; Đắp một miếng mới lên chỗ khô và sạch ở ngực hoặc cánh tay; Chọn một chỗ khác mỗi lần đắp một miếng mới; Không dán vào cánh tay dưới khuỷu tay, chân dưới đầu gối hoặc các nếp gấp trên da; Không đắp lên phần da có nhiều lông, bị đứt, sưng tấy, có sẹo, hoặc có vết xăm; Có thể tắm khi đang dán miếng dán nitroglycerin.

Khi dùng thuốc mỡ nitroglycerin (nitroglycerin ointment): Cần đo lượng thuốc mỡ quy định lên trên giấy đính kèm với mỡ này; Dán tờ giấy vào bằng băng keo mỏng và để lâu trong thời gian quy định, rồi sau đó gỡ ra; Dùng một chỗ mới cho mỗi lần bôi thuốc.

Một vài nghiên cứu của Nitroglycerine thẩm thấu qua da trong Y học

Glyceryl trinitrate thẩm thấu qua da như một phương pháp điều trị bổ sung hiệu quả với artemether đối với bệnh sốt rét thể não thực nghiệm giai đoạn cuối

Sốt rét não (CM) có liên quan đến khả dụng sinh học oxit nitric (NO) thấp, co thắt mạch máu não, tắc nghẽn và giảm tưới máu. Quản lý NO ngoại sinh ngăn ngừa một phần hội chứng thần kinh và bệnh lý mạch máu liên quan trong mô hình chuột CM (ECM) thử nghiệm. Trong nghiên cứu này, các nhà nghiên cứu đã đánh giá tác động của glyceryl trinitrate thẩm thấu qua da trong việc ngăn ngừa ECM và kết hợp với artemether để cứu chuột ECM giai đoạn cuối khỏi tử vong.

Tác dụng của glyceryl trinitrate và/hoặc artemether đối với khả năng sống sót và phục hồi lâm sàng đã được đánh giá ở chuột C57BL/6 bị nhiễm P. berghei ANKA. Tổng hợp nitric oxide (NOS) trong não chuột được xác định bởi Western blots. Áp lực động mạch trung bình (MAP) và đường kính tiểu động mạch được theo dõi tương ứng bằng cách sử dụng hệ thống huyết áp còng đuôi và chuẩn bị cửa sổ sọ.

Việc sử dụng phòng ngừa glyceryl trinitrat ở mức 0,025 mg/giờ đã làm giảm tỷ lệ tử vong ECM từ 67 xuống 11% và điều hòa giảm biểu hiện NOS cảm ứng trong não.

Khi được sử dụng như một liệu pháp cấp cứu bổ sung với artemether, glyceryl trinitrate đã tăng tỷ lệ sống sót từ 47 lên 79%. Liệu pháp bổ trợ gây ra sự đảo ngược kéo dài tình trạng co mạch tiểu động mạch ở chuột ECM, một tác dụng không được ghi nhận khi chỉ dùng artemether.

Glyceryl trinitrat làm giảm 13% MAP ở những con chuột không bị nhiễm bệnh nhưng không ảnh hưởng thêm đến MAP ở những con chuột ECM bị hạ huyết áp.

Glyceryl trinitrate, khi kết hợp với artemether, là một phương pháp điều trị cấp cứu bổ sung hiệu quả cho ECM. Phương pháp điều trị này cải thiện tình trạng co thắt tiểu động mạch và không ảnh hưởng đáng kể đến MAP. Những kết quả này chỉ ra rằng glyceryl trinitrat thẩm thấu qua da có khả năng được coi là một ứng cử viên cho liệu pháp bổ trợ cho CM.

Tài liệu tham khảo

1. Drugbank, Nitroglycerin, truy cập ngày 15 tháng 3 năm 2023.
2. Pubchem, Nitroglycerin, truy cập ngày 15 tháng 3 năm 2023.
3. Orjuela-Sánchez, P., Ong, P. K., Zanini, G. M., Melchior, B., Martins, Y. C., Meays, D., Frangos, J. A., & Carvalho, L. J. (2013). Transdermal glyceryl trinitrate as an effective adjunctive treatment with artemether for late-stage experimental cerebral malaria. Antimicrobial agents and chemotherapy, 57(11), 5462–5471. https://doi.org/10.1128/AAC.00488-13
4. Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội