Biên soạn và Hiệu đính

Dược sĩ Xuân Hạo

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Metoprolol

Tên danh pháp theo IUPAC

1-[4-(2-methoxyethyl)phenoxy]-3-(propan-2-ylamino)propan-2-ol

Nhóm thuốc

Thuốc ức chế thụ thể giao cảm chọn lọc beta1; thuốc chống tăng huyết áp

Mã ATC

C – Hệ tim mạch

C07 – Thuốc chẹn Beta

C07A – Thuốc chẹn Beta

C07AB – Thuốc chẹn Beta, có chọn lọc

C07AB02 – Metoprolol

Phân loại nguy cơ cho phụ nữ có thai

C

Mã UNII

GEB06NHM23

Mã CAS

51384-51-1

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C15H25NO3

Phân tử lượng

267.36

Cấu trúc phân tử

Metoprolol là một propanolamine có 1-(propan-2-ylamino)propan-2-ol được thay thế bởi nhóm 4-(2-methoxyethyl)phenoxy ở vị trí 1.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 2

Số liên kết hydro nhận: 4

Số liên kết có thể xoay: 9

Diện tích bề mặt tôpô: 50.7 Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 19

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 120 °C

Điểm sôi: 398 ºC

Tỷ trọng riêng: 1.0 ± 0.1 g/cm3

Độ tan trong nước: 0.402 mg/mL

Hằng số phân ly pKa: 9.7

Chu kì bán hủy: 3 – 4 giờ

Khả năng liên kết với Protein huyết tương: 11 – 12%

Cảm quan

Metoprolol có dạng bột kết tinh màu trắng, vị đắng, tan được trong nước, methanol, ít tan trong ethanol, không tan trong ethyl acetate, acetone, diethylether và heptane.

Dạng bào chế

Viên nén: 50 mg, 100 mg, 200 mg.

Ống tiêm: 5 mg/5 ml.

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Các dạng bào chế của metoprolol nên được đựng thuốc trong lọ kín, tránh ánh sáng, ở nhiệt độ 15 – 30 ºC và chống ẩm mốc.

Dạng thuốc tiêm metoprolol pha trong glucose 5% hoặc dung dịch natri clorid 0,9% ổn định trong 36 giờ ở 24 ºC trong đồ chứa bằng PVC.

Nguồn gốc

Metoprolol được tổng hợp và hoạt tính của nó được phát hiện bởi Bengt Ablad và Enar Carlsson vào năm 1969, sau đó được cấp bằng sáng chế vào năm 1970 và được chấp thuận sử dụng trong y tế vào năm 1982.

Metoprolol hiện đang nằm trong Danh sách các loại thuốc thiết yếu của Tổ chức Y tế Thế giới và có sẵn như là một loại thuốc generic. Vào năm 2020, metoprolol là loại thuốc được kê đơn phổ biến thứ sáu ở Hoa Kỳ, với hơn 66 triệu đơn thuốc.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Metoprolol là một loại thuốc đối kháng chọn lọc beta1-adrenergic không có hoạt tính nội tại giống thần kinh giao cảm. Tuy nhiên, tác dụng trên thụ thể beta1-adrenergic nằm chủ yếu ở cơ tim của metoprolol không tuyệt đối. Hơn nữa, metoprolol cũng ức chế cả thụ thể beta 2-adrenergic nằm chủ yếu ở hệ cơ phế quản và mạch máu khi dùng ở liều cao. Ngoài ra, metoprolol không có tính chủ vận – beta, và đồng thời có rất ít tác dụng ổn định màng. Metoprolol có tác dụng giảm lực co cơ và nhịp tim.

Các kết quả nghiên cứu dược lý lâm sàng đã xác định tác dụng chẹn beta của metoprolol ở người, bao gồm việc giảm huyết áp tâm thu khi luyện tập, giảm tần số tim và lưu lượng tim lúc nghỉ và khi luyện tập, ức chế nhịp tim nhanh gây ra bởi isoproterenol, và giảm nhịp tim nhanh tư thế đứng phản xạ.

Tính chọn lọc beta1 tương đối của metoprolol được chứng minh trên cơ sở không có khả năng làm mất tác dụng giãn mạch của epinephrin trên thụ thể beta2 ở người bình thường. Thuốc có thể làm chậm nhịp xoang và giảm dẫn truyền nút nhĩ – thất.

Tác dụng chống tăng huyết áp của metoprolol đã được chứng minh là có hiệu lực kể cả khi dùng đơn độc hoặc phối hợp với thuốc lợi tiểu loại thiazid.

Thông qua ngăn cản tác dụng làm tăng tần số tim, tăng huyết áp, tốc độ và mức độ co cơ tim của catecholamin, metoprolol có khả năng làm giảm nhu cầu oxygen của tim ở mọi mức độ gắng sức, điều này khiến cho nó có ích trong điều trị dài hạn chứng đau thắt ngực. Mặt khác, sự chẹn beta-adrenergic có thể làm tăng nhu cầu oxy do độ dài sợi cơ thất trái tăng và áp lực buồng tim cuối tâm trương tăng ở người bệnh suy tim.

Ở những bệnh nhân dễ bị co thắt phế quản, tác dụng chẹn beta2-adrenergic có thể gây co phế quản thụ động do cản trở hoạt tính giãn phế quản adrenergic nội sinh, và đồng thời cũng có thể cản trở tác dụng của thuốc giãn phế quản.

Metoprolol đã được chứng minh là một thuốc điều trị đau thắt ngực có hiệu quả, thông qua làm giảm số cơn đau thắt ngực và làm tăng khả năng gắng sức, và không khác so với hiệu quả propranolol trong điều trị đau thắt ngực.

Ngoài ra, trong một nghiên cứu lâm sàng lớn, mù kép, có đối chứng với giả dược, metoprolol đã được chứng minh là làm giảm 36% tỷ lệ tử vong ở thời gian 3 tháng đối với những người bệnh nghi ngờ hoặc đã xác định có nhồi máu cơ tim.

Ứng dụng trong y học

Cho đến nay, metoprolol là một trong những loại thuốc chẹn beta được ưu tiên trong các hướng dẫn lâm sàng chung và được kê đơn rộng rãi ở Hà Lan, New Zealand và Hoa Kỳ. Nó được chỉ định điều trị đau thắt ngực, suy tim, nhồi máu cơ tim, rung nhĩ, cuồng nhĩ và tăng huyết áp. Một số công dụng ngoài hướng dẫn của metoprolol bao gồm nhịp tim nhanh trên thất, cơn bão tuyến giáp và phòng đau nửa đầu.

Tất cả các chỉ định của metoprolol đều là một phần của bệnh tim mạch. Những tình trạng này tương ứng với một số bệnh có liên quan đến chức năng của tim và mạch máu. Nguyên nhân cơ bản của những tình trạng này là có thể thay đổi và có thể là do khuynh hướng di truyền, các thói quen về lối sống như hút thuốc, béo phì, chế độ ăn uống và thiếu tập thể dục, cũng như do mắc các bệnh khác như tiểu đường.

Trong điều trị tăng huyết áp, metoprolol có thể được dùng riêng biệt hoặc kết hợp với thuốc chống tăng huyết áp khác.

Trong nhồi máu cơ tim cấp ổn định về mặt huyết động, metoprolol tiêm tĩnh mạch có thể bắt đầu điều trị ngay khi tình trạng lâm sàng của người bệnh cho phép để làm giảm tử vong tim mạch, hoặc trong vòng 3 – 10 ngày sau khi xảy ra cơn nhồi máu cơ tim cấp tính.

Trong suy tim mạn tính, metoprolol có thể dùng trong phác đồ (NYHA độ 2 hoặc độ 3). Tuy nhiên, bệnh nhân phải được điều trị với thuốc ức chế men chuyển, thuốc lợi tiểu và digoxin trước để đạt tình trạng “khô” (hết phù, không có ran ở phổi…) sau đó mới có thể thêm metoprolol.

Dược động học

Hấp thu

Sau khi uống, metoprolol được hấp thu gần như hoàn toàn, nhưng sinh khả dụng tương đối thấp do có khoảng 50% thuốc bị chuyển hóa lần đầu qua gan (khoảng 50%). Thời gian để hấp thu hoàn toàn một liều đơn từ 20 – 100 mg là khoảng 2,5 – 3 giờ. Thức ăn không ảnh hưởng đến sự hấp thu của metoprolol dạng viên giải phóng kéo dài.

Sau khi uống, metoprolol xuất hiện trong huyết tương trong khoảng 10 phút và đạt nồng độ đỉnh sau 90 phút. Nồng độ của thuốc trong huyết tương dao động trong phạm vi rộng (tới 17 lần), nguyên nhân có thể là do những khác biệt di truyền trong tốc độ chuyển hóa.

Tác dụng chẹn beta có ý nghĩa xuất hiện trong vòng 1 giờ sau khi uống, và thời gian kéo dài phụ thuộc vào liều. Còn sau khi tiêm truyền metoprolol trong 10 phút, tác dụng chẹn beta đạt tối đa ở khoảng 20 phút. Tác dụng chẹn beta tối đa tương ứng giữa liều tiêm tĩnh mạch và liều uống có tỷ lệ khoảng 2,5 : 1.

Phân bố

Metoprolol được phân bố rộng rãi trong cơ thể với nồng độ thuốc trong tim, gan, phổi và nước bọt lớn hơn trong huyết tương. Thuốc có thể qua được hàng rào nhau thai và máu não. Tỉ lệ gắn với protein huyết tương của metoprolol khoảng 11 – 12%. Thuốc xuất hiện trong sữa với nồng độ gấp 3 – 4 lần so với nồng độ trong máu mẹ.

Chuyển hóa

Sự chuyển hóa của metoprolol chủ yếu được thúc đẩy bởi hoạt động của CYP2D6 và ở mức độ thấp hơn là do hoạt động của CYP3A4. Quá trình chuyển hóa của metoprolol chủ yếu được thể hiện bằng các phản ứng hydroxyl hóa và O-demethylation. Nửa đời thải trừ của metoprolol từ 3 – 4 giờ.

Thải trừ

Khoảng 95% liều metoprolol được thải qua thận sau 72 giờ. Trong đó, khoảng 5% liều uống và 10% liều tiêm tĩnh mạch được thải ra nước tiểu dưới dạng nguyên vẹn.

Độc tính ở người

Những dấu hiệu và triệu chứng có thể xảy ra trong sử dụng quá liều metoprolol là hạ huyết áp, nhịp tim chậm, co thắt phế quản và suy tim. Trong đó, hạ huyết áp và nhịp nút vẫn có thể sống sót sau khi dùng quá liều 50 g. Tuy nhiên, suy tim và nhịp tim chậm xảy ra khi dùng quá liều 7,5g gây tử vong. Ngoài ra, các tác dụng bất lợi khác của metoprolol phần lớn ở mức độ nhẹ và có tính nhất thời.

Tính an toàn

Thời kỳ mang thai

Sử dụng metoprolol trong thời kỳ mang thai có nguy cơ nhịp tim chậm ở thai nhi và trẻ sơ sinh do thuốc dễ dàng đi qua nhau thai, làm nồng độ metoprolol trong huyết thanh của mẹ và thai nhi lúc sinh gần bằng nhau. Tuy nhiên, vì chưa có nghiên cứu đầy đủ và kiểm tra chặt chẽ nên chỉ được dùng metoprolol cho phụ nữ trong thời kỳ mang thai nếu thật sự cần thiết.

Thời kỳ cho con bú

Metoprolol có thể được bài tiết trong sữa với lượng rất nhỏ. Trẻ nhỏ bú một lít sữa mẹ một ngày có thể nhận một liều < 1mg metoprolol do đó cần thận trọng khi dùng metoprolol cho người đang cho con bú.

Suy gan

Liệu pháp metoprolol có liên quan đến một tỷ lệ thấp nồng độ aminotransferase huyết thanh tăng từ nhẹ đến trung bình, thường không có triệu chứng và thoáng qua và tự khỏi ngay cả khi tiếp tục điều trị.

Một vài trường hợp tổn thương gan cấp tính rõ ràng trên lâm sàng do metoprolol đã được báo cáo. Tuy nhiên, xét về việc sử dụng rộng rãi, tổn thương gan do metoprolol là cực kỳ hiếm.

Tổn thương gan điển hình liên quan đến thuốc chẹn beta có thời gian khởi phát muộn từ 2 đến 12 tuần và mô hình tế bào gan của men gan. Các triệu chứng quá mẫn (phát ban, sốt, tăng bạch cầu ái toan) và sự hình thành tự kháng thể chưa được báo cáo.

Các trường hợp được báo cáo do metoprolol bao gồm các trường hợp suy gan cấp tính, nhưng cuối cùng tất cả đều tự giới hạn và khỏi khá nhanh sau khi ngừng thuốc.

Metoprolol phải dùng thận trọng ở người có tổn thương gan vì thuốc được chuyển hóa mạnh qua con đường này.

Suy thận

Sinh khả dụng toàn thân và nửa đời thải trừ của metoprolol ở người bệnh suy thận khác biệt không có ý nghĩa lâm sàng so với người bình thường. Do đó, thường không cần phải hiệu chỉnh liều đối với người bệnh suy thận mạn tính.

Đột biến

Metoprolol không được báo cáo là gây ung thư hay gây đột biến hay làm giảm khả năng sinh sản. Sự kiện duy nhất được ghi nhận là sự gia tăng các đại thực bào trong phế nang phổi và tăng sản nhẹ đường mật. Tuy nhiên, khi dùng metoprolol trong thời gian dài với liều cao nhất, có bằng chứng về các khối u phổi nhỏ lành tính.

Tương tác với thuốc khác

Muối nhôm, cholestipol và cholestyramin có thể làm giảm hấp thu thuốc chẹn beta.

Phenobarbital, phenytoin, rifampin và nicotine trong thuốc lá có thể gây cảm ứng các enzyme biến đổi sinh học ở gan làm tăng chuyển hóa, dẫn đến giảm nồng độ huyết tương của thuốc đối kháng beta-adrenergic.

Hydralazin và cimetidin có thể làm tăng sinh khả dụng của metoprolol khi sử dụng đồng thời do ảnh hưởng đến lưu lượng máu ở gan.

Những thuốc đối kháng beta-adrenergic nói chung có thể làm giảm sự thanh thải của lidocain.

Các thuốc chẹn kênh Ca2+ và thuốc đối kháng beta-adrenergic có tác dụng hiệp đồng trên hệ thống dẫn truyền ở tim. Tác dụng hiệp đồng trên huyết áp cũng thường thấy giữa thuốc chẹn beta và thuốc chống tăng huyết áp khác.

Indomethacin và các NSAID có thể đối kháng với tác dụng chống tăng huyết áp của thuốc đối kháng beta-adrenergic.

Tránh phối hợp metoprolol với methacholin.

Metoprolol làm tăng tác dụng thuốc lợi tiểu, thuốc đối kháng thụ thể beta, phenothiazin, glycoside trợ tim, insulin, lidocain, midodrin, rituximab.

Verapamil có thể làm tăng sinh khả dụng của metoprolol đường uống khi sử dụng đồng thời.

Các thuốc ức chế CYP2D6 (fluoxetin, bupropion, propafenon, cimetidin, diphenhydramin, terbinafin, hydroxycholoquin, ritonavir, quinidin, paroxetin, thioridazin) có thể làm tăng nồng độ của metoprolol trong huyết tương khi sử dụng đồng thời.

Metoprolol làm giảm tác dụng của các thuốc chủ vận beta 2 như dẫn xuất của theophylin.

Tác dụng của metoprolol có thể bị giảm bởi dẫn xuất rifamicin, methylphenidat, NSAID và yohimbin.

Lưu ý khi sử dụng Metoprolol

Trong điều trị tăng huyết áp và đau thắt ngực, metoprolol được chống chỉ định đối với người bệnh có nhịp tim chậm xoang, blốc nhĩ thất độ 2 hoặc 3, sốc do tim và suy tim mất bù. Tương tự trong điều trị nhồi máu cơ tim, chống chỉ định đối với người bệnh suy tim vừa đến nặng; blốc nhĩ thất độ 2 hoặc độ 3; có tần số tim dưới 45 lần/phút; blốc nhĩ thất độ 1 rõ rệt (khoảng PR 0,24 giây; huyết áp tâm thu <100 mmHg).

Thận trọng đối với người bệnh hen phế quản hoặc bệnh phổi tắc nghẽn khác, khập khễnh cách hồi, suy thận nặng, sử dụng đồng thời với thuốc mê hô hấp, sử dụng kết hợp với verapamil, digitalis hoặc thuốc chống loạn nhịp nhóm I, đặc biệt là nhóm IA và nhóm IC.

Trong điều trị tăng huyết áp và đau thắt ngực, không được ngừng metoprolol đột ngột, nhất là ở người cao tuổi, khi thay thuốc chống tăng huyết áp khác cho bệnh nhân, metoprolol phải được giảm dần liều rồi mới cắt thuốc.

Trong suy tim, thuốc chẹn beta nói chung có nguy cơ làm tăng ức chế tính co cơ tim và có thể thúc đẩy suy tim nặng hơn. Phải thận trọng đối với người bệnh tăng huyết áp và đau thắt ngực có suy tim sung huyết được điều trị bằng digitalis và thuốc lợi tiểu. Metoprolol và digitalis có thể làm chậm dẫn truyền nhĩ – thất.

Trong một số trường hợp ở người bệnh không có bệnh sử về suy tim, sự ức chế liên tục cơ tim với những thuốc chẹn beta trong thời gian dài có thể dẫn tới suy tim. Khi có triệu chứng hoặc dấu hiệu đầu tiên của suy tim, cần sử dụng digital đầy đủ và/hoặc một thuốc lợi tiểu, đồng thời phải theo dõi sát người bệnh. Nếu tình trạng suy tim không đỡ, phải ngừng metoprolol.

Trong bệnh thiếu máu cục bộ cơ tim, nếu ngừng thuốc chẹn beta đột ngột có thể làm nặng thêm cơn đau thắt ngực, và trong một số trường hợp có thể xảy ra nhồi máu cơ tim. Do đó phải giảm liều metoprolol từ từ trong 1 – 2 tuần và phải theo dõi sát người bệnh. Nếu có suy động mạch vành hoặc đau thắt ngực trở nên nặng hơn, trong khi chờ các biện pháp xử trí khác phải tạm thời sử dụng metoprolol lại ngay.

Trong co thắt phế quản, vì tính chọn lọc beta1 của metoprolol là tương đối, nên có thể dùng thuốc với mức thận trọng cần thiết ở người bệnh có bệnh co thắt phế quản không đáp ứng, hoặc không dung nạp với liệu pháp chống tăng huyết áp khác. Hơn nữa, có thể sử dụng đồng thời với một thuốc kích thích beta2, và liều metoprolol phải thấp nhất có thể.

Thận trọng ở người bệnh đái tháo đường vì những thuốc chẹn beta có thể che lấp nhịp tim nhanh do hạ đường huyết. Tuy nhiên các triệu chứng khác như chóng mặt, vã mồ hôi có thể ít bị ảnh hưởng.

Metoprolol có thể che lấp một số dấu hiệu lâm sàng (nhịp tim nhanh) của cường tuyến giáp do tác dụng chẹn beta-adrenergic và có thể thúc đẩy cơn nhiễm độc tuyến giáp nếu ngừng thuốc đột ngột.

Một vài nghiên cứu của Metoprolol trong Y học

Tác dụng khác biệt của metoprolol và atenolol đối với ức chế neuropeptide Y trong bệnh động mạch vành

Mục tiêu: Khám phá các tác dụng khác biệt có thể có giữa metoprolol và atenolol ở bệnh nhân mắc bệnh động mạch vành.

Thiết kế: Nghiên cứu được thực hiện ngẫu nhiên, mù đôi, bắt chéo hai chiều với chất đối kháng Y1 AR-H040922 được truyền tĩnh mạch trong 2 giờ hoặc giả dược. Hầu hết bệnh nhân được điều trị bằng metoprolol hoặc atenolol.

Trong một phân tích sự tương quan ngẫu nhiên, các nhà nghiên cứu đã so sánh đáp ứng huyết động với việc sử dụng chất đối kháng Y1 ở những bệnh nhân dùng metoprolol (n = 16) và atenolol (n = 5), và đánh giá rối loạn nhịp xoang hô hấp (RSA), một phép đo gián tiếp kích hoạt phế vị tim, trong giai đoạn giả dược ở bệnh nhân dùng metoprolol (n = 26) và atenolol (n = 24).

Kết quả:

1) Thuốc đối kháng Y1 làm giảm sự gia tăng huyết áp tâm thu trong và sau khi tập thể dục khi dùng atenolol, nhưng không giảm khi dùng metoprolol, trong khi nhịp tim và tải trọng tối đa tương tự với hai thuốc chẹn beta và không bị ảnh hưởng bởi thuốc đối kháng Y1.

2) Ở nhịp tim và nhịp thở bằng nhau 7-8 phút sau khi tập thể dục, RSA ở atenolol thấp hơn đáng kể so với bệnh nhân dùng metoprolol, trong khi không thấy sự khác biệt khi nghỉ ngơi trước khi tập thể dục.

Kết luận: Những phát hiện từ nghiên cứu tạo ra giả thuyết này chỉ ra rằng tác dụng ngoại vi của NPY góp phần ít hơn vào các phản ứng căng thẳng tim mạch ở bệnh nhân dùng metoprolol so với bệnh nhân dùng atenolol.

Tài liệu tham khảo

1. Drugbank, Metoprolol, truy cập ngày 14 tháng 3 năm 2023.
2. Gullestad, L., Pernow, J., Bjurö, T., Aaberge, L., Skårdal, R., Kjekshus, E., Høglund, L., Mellgård, A. J., Wahlquist, I., & Ablad, B. (2012). Differential effects of metoprolol and atenolol to neuropeptide Y blockade in coronary artery disease. Scandinavian cardiovascular journal : SCJ, 46(1), 23–31.
3. Pubchem, Metoprolol, truy cập ngày 14 tháng 3 năm 2023.
4. Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội