Danh pháp

Tên chung quốc tế

Loperamide

Tên danh pháp theo IUPAC

4-[4-(4-chlorophenyl)-4-hydroxypiperidin-1-yl]-N,N-dimethyl-2,2-diphenylbutanamide

Nhóm thuốc

Loperamide là thuốc gì? Thuốc chống tiêu chảy

Mã ATC

A – Đường tiêu hóa và trao đổi chất

A07 – Thuốc chống tiêu chảy, chống viêm/chống nhiễm trùng đường ruột

A07D – Thuốc chống tiêu chảy

A07DA – Thuốc chống tiêu chảy

A07DA03 – Loperamid

Mã UNII

6X9OC3H4II

Mã CAS

53179-11-6

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C29H33ClN2O2

Phân tử lượng

477.0 g/mol

Cấu trúc phân tử

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 1

Số liên kết hydro nhận: 3

Số liên kết có thể xoay: 7

Diện tích bề mặt cực tôpô: 43.8

Số lượng nguyên tử nặng: 34

Liên kết cộng hóa trị: 1

Tính chất

Loperamid thường được sản xuất dưới dạng muối hydrochloride. Dạng đa hình chính của nó có điểm nóng chảy là 224 ° C và dạng đa hình thứ hai tồn tại với điểm nóng chảy là 218 ° C. Một dạng tetrahydrat đã được xác định có thể nóng chảy ở 190°C

Dạng bào chế

Viên nang: thuốc loperamide hydrochloride 2mg,..

Loperamid viên nén: thuốc loperamide capsules bp 2mg,…

Nguồn gốc

• Loperamid hydrochloride lần đầu tiên được tổng hợp vào năm 1969 [7] bởi Paul Janssen từ Công ty Dược phẩm Janssen ở Beerse, Bỉ, sau những khám phá trước đó về diphenoxylate hydrochloride (1956) và fentanyl citrate (1960).
• Các báo cáo lâm sàng đầu tiên về loperamid được xuất bản năm 1973 trên Tạp chí Hóa dược với nhà phát minh là một trong những tác giả. Tên dùng thử của nó là “R-18553”. Loperamid oxit có mã nghiên cứu khác: R-58425.
• Thử nghiệm chống lại giả dược được tiến hành từ tháng 12 năm 1972 đến tháng 2 năm 1974, kết quả được công bố năm 1977 trên tạp chí Gut
• Năm 1973, Janssen bắt đầu quảng bá loperamid dưới tên thương hiệu Imodium. Vào tháng 12 năm 1976, Imodium được FDA Hoa Kỳ chấp thuận.
• Trong những năm 1980, Imodium đã trở thành thuốc trị tiêu chảy theo toa bán chạy nhất ở Hoa Kỳ.
• Vào tháng 3 năm 1988, McNeil Pharmaceutical bắt đầu bán loperamid dưới dạng thuốc không kê đơn dưới nhãn hiệu Imodium AD.
• Vào những năm 1980, loperamid còn tồn tại ở dạng giọt (Imodium Drops) và xi-rô. Ban đầu, nó được thiết kế cho trẻ em sử dụng, nhưng Johnson & Johnson đã tự nguyện rút nó khỏi thị trường vào năm 1990 sau khi 18 trường hợp liệt ruột (dẫn đến 6 trường hợp tử vong) được đăng ký ở Pakistan và được Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) báo cáo.Trong những năm tiếp theo (1990-1991), các sản phẩm có chứa loperamid đã bị hạn chế sử dụng cho trẻ em ở một số quốc gia (từ 2 đến 5 tuổi).
• Vào cuối những năm 1980, trước khi bằng sáng chế của Hoa Kỳ hết hạn vào ngày 30 tháng 1 năm 1990, McNeil bắt đầu phát triển Imodium Advanced có chứa loperamid và simethicone để điều trị cả tiêu chảy và đầy hơi. Vào tháng 3 năm 1997, công ty đã được cấp bằng sáng chế cho sự kết hợp này. Loại thuốc này đã được FDA phê duyệt vào tháng 6 năm 1997 dưới dạng thuốc giảm triệu chứng Imodium ở dạng viên nhai.Một công thức dạng viên nang đã được phê duyệt vào tháng 11 năm 2000.
• Vào tháng 11 năm 1993, loperamid được tung ra thị trường dưới dạng viên nén phân hủy qua đường uống dựa trên công nghệ Zydis
• Năm 2013, loperamid ở dạng viên nén 2 mg đã được thêm vào Danh sách thuốc thiết yếu mẫu của WHO
• Vào năm 2020, các nhà nghiên cứu tại Đại học Goethe phát hiện ra rằng Loperamid có hiệu quả trong việc tiêu diệt tế bào u nguyên bào thần kinh đệm

Dược lý và cơ chế hoạt động

Tế bào thần kinh ruột tổng hợp và giải phóng các peptide opioid nội sinh và các chất dẫn truyền thần kinh khác, chẳng hạn như acetylcholine và chất P. Opioid nội sinh liên kết với các thụ thể opioid biểu hiện trên các tế bào thần kinh này để điều chỉnh tín hiệu đường tiêu hóa, nhu động và cân bằng chất lỏng và chất điện giải. Loperamid tác động lên thụ thể mu-opioid biểu hiện trên cơ vòng và cơ dọc của ruột. Liên kết với thụ thể dẫn đến việc huy động các kinase thụ thể G-protein và kích hoạt các dòng phân tử xuôi dòng ức chế hoạt động thần kinh ruột. Bằng cách ức chế tính dễ bị kích thích của các tế bào thần kinh ruột, loperamid ngăn chặn sự giải phóng chất dẫn truyền thần kinh, ức chế trước và sau khớp thần kinh đối với việc truyền các con đường vận động kích thích và ức chế cũng như các con đường vận động tiết. Loperamid ức chế giải phóng acetylcholinevà prostaglandin, do đó làm giảm nhu động đẩy và tăng thời gian vận chuyển qua ruột. Loperamid kích thích sự hấp thu nước và chất điện giải ở ruột bằng cách ức chế peaceodulin. Loperamid có thể liên kết và siêu phân cực các tế bào thần kinh vận động dưới niêm mạc, thúc đẩy phân khô và cứng.

Dược động học

Hấp thu

Loperamide dược thư có thời gian đạt đỉnh trong huyết tương là 4 đến 5 giờ, thời gian bán hủy từ 7 đến 19 giờ. Nó có sinh khả dụng thấp < 1% do chuyển hóa lần đầu

Chuyển hóa

Loperamide thuốc được chiết xuất ở đường tiêu hóa và chuyển hóa ở gan bằng con đường cytochrome P450. Nó được chuyển hóa ở gan thông qua CYP2C8 và CYP3A4 thành desmethylloperamit. Con đường này cho phép giảm sự hấp thu qua đường tiêu hóa và do đó tăng cường đào thải qua bài tiết mật. Ở liều khuyến cáo, hầu như không có loperamid có hoạt tính trong tuần hoàn hệ thống.

Phân bố

Thuốc đi ngoài loperamide có khả năng gắn kết cao với protein và thể tích phân bố lớn.

Thải trừ

Thuốc tiêu chảy loperamide và các chất chuyển hóa của nó trong tuần hoàn hệ thống được bài tiết qua mật. Sự bài tiết loperamid ở dạng không đổi và các chất chuyển hóa của nó chủ yếu xảy ra qua phân. Chỉ 1% liều hấp thụ được bài tiết dưới dạng không đổi qua nước tiểu.

Ứng dụng trong y học

• Loperamid là thuốc chống tiêu chảy dạng uống không kê đơn được sản xuất vào năm 1969, được sử dụng lần đầu tiên trong y tế vào năm 1976 và được cung cấp mà không cần kê đơn vào năm 1988.Ban đầu, do khả năng lạm dụng giống opioid nên nó được phân loại là Danh mục thuốc Thuốc V của Cục Quản lý Dược Liên bang (FDA). Hiện tại, loperamid đã được FDA chấp thuận để điều trị các dạng tiêu chảy khác nhau và cũng đã được sử dụng ngoài nhãn hiệu để điều trị các tác dụng phụ của hóa trị liệu dẫn đến tiêu chảy. Trong những năm gần đây, người ta ngày càng quan tâm đến việc sử dụng loperamid không vì mục đích y tế, từ việc tự kiểm soát các triệu chứng cai nghiện opioid cho đến một phương tiện gây hưng phấn, tức là cảm giác hưng phấn. Gần đây, một hội chứng mới gọi là nhiễm độc tim do loperamid đã được đưa ra ánh sáng. Bệnh nhân có thể xuất hiện các dạng rối loạn nhịp tim khác nhau có khả năng đe dọa tính mạng khi sử dụng loperamid với liều lượng độc hại.
• Sử dụng trong y tế: FDA đã phê duyệt loperamid để điều trị các dạng tiêu chảy khác nhau, bao gồm tiêu chảy khi đi du lịch, hội chứng ruột kích thích liên quan đến tiêu chảy mãn tính, tiêu chảy cấp tính không đặc hiệu ở bệnh nhân từ hai tuổi trở lên và được chỉ định để giảm lượng dịch hồi tràng. Việc sử dụng ngoài nhãn bao gồm việc kiểm soát bệnh tiêu chảy liên quan đến hóa trị.
• Sử dụng ma túy bất hợp pháp và tự dùng thuốc: Trong những năm gần đây, đã có xu hướng đáng chú ý trong việc sử dụng và lạm dụng loperamid như một phương tiện tự quản lý việc cai nghiện opioid và một phương pháp rẻ tiền để gây hưng phấn, tức là đạt được trạng thái hưng phấn.. Vakkalanka và cộng sự. nhận thấy mức tăng 91% về phơi nhiễm loperamid được báo cáo, bao gồm 8 trường hợp tử vong, từ năm 2010 đến năm 2015 tại các Trung tâm Kiểm soát Chất độc ở Hoa Kỳ. Các cá nhân đã sử dụng loperamid như một phương tiện để tự điều trị nhằm nỗ lực giảm tác dụng phụ cai nghiện do phụ thuộc vào opioid hoặc làm chậm quá trình giảm dần. Gần đây, loperamid liều cao đã cho thấy nhiều hứa hẹn cho việc sử dụng này.

Tác dụng phụ

Tác dụng phụ thường gặp

• Khô miệng
• đầy hơi
• Đau bụng
• buồn nôn
• Tắc ruột
• Táo bón
• Bí tiểu
• chóng mặt
• Buồn ngủ

Tác dụng phụ nghiêm trọng

• Megacolon độc hại
• Viêm ruột hoại tử
• Hội chứng Stevens-Johnson
• Hoại tử thượng bì nhiễm độc
• Ngất
• Kéo dài khoảng QT/QTc
• Nhịp thất nhanh
• Xoắn đỉnh
• Các rối loạn nhịp thất khác và/hoặc ngừng tim

Độc tính ở người

Khi dùng loperamid với số lượng lớn và/hoặc với các thuốc khác có thể làm thay đổi tác dụng dược động học của nó, chẳng hạn như thuốc ức chế p-glycoprotein, loperamid sẽ tạo ra các triệu chứng giống opioid. Chúng bao gồm cảm giác hưng phấn, co đồng tử, suy nhược hệ thần kinh trung ương và suy hô hấp. Điều trị quá liều và ngộ độc loperamid chủ yếu mang tính hỗ trợ. Naloxone, bao gồm bolus naloxone qua mũi, bolus naloxone tiêm tĩnh mạch hoặc truyền naloxone, có thể được sử dụng ở những bệnh nhân bị suy hô hấp. Vì naloxone có thời gian bán hủy ngắn hơn loperamid, bệnh nhân nên được theo dõi ít nhất 24 giờ sau lần dùng naloxone cuối cùng để đảm bảo tình trạng lâm sàng của họ không xấu đi.

Dùng với số lượng lớn, loperamid có thể gây ra các tác dụng toàn thân tương tự như ngộ độc opioid (suy nhược hệ thần kinh trung ương, ức chế hô hấp) cũng như các bất thường dẫn truyền tim gây chết người. Bệnh nhân phải được theo dõi nhịp tim và đo điện tâm đồ. Nếu có QRS giãn rộng, có thể cho natri bicarbonate và lặp lại dưới dạng bolus hoặc truyền tĩnh mạch. Nếu có dấu hiệu kéo dài QTc (QTc được coi là kéo dài nếu lớn hơn 450 ms ở nam và 470 ms ở nữ), các bất thường về điện giải (magiê, kali, phốt phát) cần được điều chỉnh và isoproterenol hoặc tạo nhịp qua da có thể là một lựa chọn. Ngừng tim có thể được quản lý bằng cách sử dụng các giao thức ACLS tiêu chuẩn.

Hướng dẫn sử dụng

Thuốc Loperamide liều dùng như sau:

Liều dùng cho người lớn

• Liều khuyến cáo ban đầu thông thường đối với bệnh tiêu chảy cấp, chẳng hạn như tiêu chảy ở người du lịch, là liều khởi đầu 4 mg, tiếp theo là liều 2 mg sau mỗi lần phân không thành dạng nhưng không vượt quá 8 mg mỗi ngày khi sử dụng không cần kê đơn và 16 mg mỗi ngày với sử dụng theo toa. Đối với việc sử dụng lâu dài, liều khuyến cáo là 2 mg BID. Cân nhắc dùng loperamid 30 phút trước khi ăn bốn lần mỗi ngày cho bệnh nhân bị tiêu chảy do ung thư để làm chậm phản xạ đau bụng.
• Theo Hiệp hội Bệnh truyền nhiễm Hoa Kỳ, sử dụng loperamid như liệu pháp bổ trợ với sự theo dõi chặt chẽ và dùng kháng sinh đồng thời ở những bệnh nhân nghi ngờ hoặc đã biết mắc bệnh lỵ. Loperamid thường được tránh sử dụng ở những bệnh nhân nhiễm C. difficile ; tuy nhiên, một số chuyên gia chấp thuận việc sử dụng với sự theo dõi chặt chẽ và dùng kháng sinh đồng thời nếu bệnh nhân bị mất nhiều dịch và không có chống chỉ định (rối ruột/chướng đại tràng).
• Tiêu chảy do hóa trị liệu (sử dụng không có nhãn): Ban đầu dùng 4 mg, tiếp theo là 2 mg cứ sau 2 đến 4 giờ hoặc sau mỗi lần phân lỏng. Đối với tiêu chảy kéo dài hơn 24 giờ, dùng 2 mg mỗi hai giờ (hoặc 4 mg mỗi bốn giờ). Tiếp tục cho đến khi 12 giờ trôi qua mà không đi tiêu phân lỏng. Các chuyên gia xem xét đề xuất liệu pháp thay thế cho bệnh tiêu chảy kéo dài hơn 48 giờ và liều hơn 16 mg mỗi ngày có thể không mang lại lợi ích. Loperamid được sử dụng trong điều trị dự phòng tiêu chảy do neratinib và irinotecan.

Bệnh nhân nhi

Loperamide không được khuyến khích cho trẻ em dưới 2 tuổi. Loperamide có dùng cho trẻ em với liều:

• 13 kg – 21 kg: 1 mg khi đi phân lỏng lần đầu, sau đó dùng 1 mg mỗi lần sau mỗi lần đi tiêu phân lỏng tiếp theo, nhưng không quá 3 mg mỗi ngày.
• 21 kg – 27 kg: 2 mg khi đi phân lỏng lần đầu, sau đó dùng 1 mg mỗi lần sau mỗi lần đi tiêu phân lỏng tiếp theo, nhưng không quá 4 mg mỗi ngày.
• 27,1 kg – 43 kg: 2 mg khi đi phân lỏng lần đầu, sau đó dùng 1 mg mỗi lần sau mỗi lần đi tiêu phân lỏng tiếp theo, nhưng không quá 6 mg mỗi ngày.
• Trẻ em từ 12 tuổi trở lên: 4 mg khi đi phân lỏng lần đầu, sau đó dùng 2 mg mỗi lần sau mỗi lần đi tiêu phân lỏng tiếp theo, nhưng không quá 8 mg mỗi ngày.

Cân nhắc khi mang thai: Không có tác dụng phụ nào được quan sát thấy trong các nghiên cứu trên động vật. Thiếu dữ liệu về việc sử dụng loperamid ở phụ nữ mang thai và thông tin còn mâu thuẫn. Để kiểm soát bệnh tiêu chảy cấp trong thai kỳ, một số chuyên gia khuyến cáo chỉ nên bù nước bằng đường uống và điều chỉnh chế độ ăn uống; và loperamid với lượng ít nhất có thể nếu các triệu chứng của bệnh nhân làm bệnh nhân suy yếu.

Cân nhắc cho con bú: Loperamid có thể bài tiết vào sữa mẹ. Nghiên cứu về loperamid oxit (tiền chất của loperamid) được tiến hành ở phụ nữ đang cho con bú và phát hiện nồng độ loperamid và loperamid oxit trong sữa mẹ khác nhau. Các nhà sản xuất khuyến cáo không nên cho con bú. Hơn nữa, loperamid chống chỉ định ở trẻ dưới hai tuổi.

Bệnh nhân suy thận: Theo ghi nhãn của nhà sản xuất, không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận từ nhẹ đến nặng. Ngoài ra, vì nó gắn kết cao với protein nên không cần điều chỉnh liều cho quá trình lọc máu.

Bệnh nhân suy gan: Không có điều chỉnh liều lượng được cung cấp trên nhãn sản phẩm; do đó, hãy thận trọng ở những bệnh nhân bị suy gan.

Loperamide uống trước hay sau ăn? Uống Loperamide phụ thuộc vào thời điểm bệnh nhân bị tiêu chảy, không phụ thuộc vào bữa ăn.

Tương tác với thuốc khác

Nó được chiết xuất ở gan và được chuyển hóa chủ yếu bởi CYP3A4, một loại enzyme cytochrom P450. Sau đó nó được liên hợp và bài tiết vào mật. Nó có tương tác thuốc-thuốc đáng kể và cần phải kiểm tra các loại thuốc dùng đồng thời trước khi kê đơn loperamid. Bệnh nhân suy gan có thể thay đổi lượng chuyển hóa lần đầu qua gan, dẫn đến các phản ứng bất lợi trên hệ thần kinh trung ương. Dùng đồng thời lonafarnib có thể làm tăng nồng độ loperamid trong huyết tương. Khi sử dụng loperamid với lonafarnib, ban đầu không dùng quá 1 mg loperamid mỗi ngày. Nếu có chỉ định lâm sàng, có thể tăng liều loperamid một cách thận trọng.

Lưu ý khi sử dụng

• Theo dõi tình trạng lâm sàng của bệnh nhân và hiệu quả của loperamid bằng cách theo dõi số lượng phân lỏng sau mỗi liều. Khi dùng liều cao, theo dõi điện tâm đồ, dấu hiệu/triệu chứng của hệ thần kinh trung ương và suy hô hấp.
• Cân nhắc sử dụng loperamid với nhiều nước để tránh mất nước.

Một vài nghiên cứu về Loperamid

Một so sánh ngẫu nhiên, mù đôi về racecadotril và loperamid trong việc ngăn chặn bệnh tiêu chảy cấp ở người lớn

Nghiên cứu được tiến hành nhằm so sánh hiệu quả, độ an toàn và khả năng dung nạp của racecadotril so với loperamid trong điều trị ngoại trú bệnh tiêu chảy cấp ở người lớn. Một nghiên cứu mù đơn, ngẫu nhiên, nhóm song song, hai trung tâm được thực hiện ở 62 bệnh nhân trưởng thành bị tiêu chảy cấp tính dùng ở 62 bệnh nhân trưởng thành bị tiêu chảy cấp tính. Kết quả cho thấy sự cải thiện nhanh chóng tình trạng bỏng hậu môn và buồn nôn được nhận thấy ở mỗi loại thuốc. Tuy nhiên, nhiều bệnh nhân dùng loperamid bị táo bón hơn. Từ đó kết luận Racecadotril và loperamid là những phương pháp điều trị nhanh chóng, hiệu quả như nhau đối với bệnh tiêu chảy cấp ở người lớn

Tài liệu tham khảo

1. Thư viện y học quốc gia, Loperamide, pubchem. Truy cập ngày 13/09/2023.
2. Nidhi Sahi ; Rosalee Nguyễn ; Cynthia Santos,Loperamide,pubmed.com. Truy cập ngày 13/09/2023
3. Ming-Jium Shieh, Kuan-Fu Liao(2005), A blind, randomized comparison of racecadotril and loperamide for stopping acute diarrhea in adults,pubmed.com. Truy cập ngày 13/09/2023