Linagliptin

Biên soạn và Hiệu đính

Dược sĩ Xuân Hạo

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Linagliptin

Tên danh pháp theo IUPAC

8-[(3 R)-3-aminopiperidin-1-yl]-7-but-2-ynyl-3-metyl-1-[(4-metylquinazolin-2-yl)metyl]purin-2,6-dione

Nhóm thuốc

Nhóm thuốc điều trị đái tháo đường trên cơ chế ức chế dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4)

Mã ATC

A — Thuốc điều cho đường tiêu hóa

A10 — Thuốc điều trị đái tháo đường

A10B — Thuốc làm giảm đường huyết

A10BH — Chất có cơ chế ức chế Dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4)

A10BH05 — Linagliptin

Mã UNII

3X29ZEJ4R2

Mã CAS

668270-12-0

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C 25 H 28 N 8 O 2

Phân tử lượng

472,5 g/mol

Cấu trúc phân tử

Linagliptin là một xanthine mang nhóm thế 7H-xanthine (4-methylquinazolin-2-yl)metyl, metyl , but-2-yn-1-yl và 3-aminopiperidin-1-yl ở các vị trí 1, 3, 7 và 8 tương ứng (R-enantiomer). Dùng trong điều trị bệnh đái tháo đường loại II. Nó có vai trò là chất ức chế dipeptidyl-peptidase IV.

Nó cũng thuộc nhóm quinazolines và aminopiperidin .

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 1

Số liên kết hydro nhận: 7

Số liên kết có thể xoay: 4

Diện tích bề mặt tôpô: 114 Å²

Số lượng nguyên tử nặng: 35

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 190-196oC

Độ hòa tan trong nước: <1 mg/mL

Áp suất hơi: 5,75X10-17 mm Hg ở 25 °C (est)

LogP: 2,85

Hằng số phân ly: pKa1 = 1,9; pKa2 = 8,6

Sinh khả dụng: ~ 30%

Khả năng liên kết protein: 75–99%

Thời gian bán hủy: ~ 24 giờ

Cảm quan

Chất rắn dạng kết tinh, có màu trắng đến vàng. Tan được trong nước và metanol, ít tan trong ethanol, rất ít hòa tan trong isopropanol hay rượu.

Dạng bào chế

Linagliptin đơn trị liệu hàm lượng: 2.5mg, 5mg

Linagliptin-metformin hàm lượng: 2,5 mg/500 mg, 2,5 mg/850 mg, 2,5 mg/1000 mg

Empagliflozin-linagliptin hàm lượng 10 mg/5 mg và 25 mg/5 mg.

Độ ổn định và điều kiện bảo quản của Linagliptin

Bảo quản Linagliptin ở nhiệt độ từ 15-30oC trong môi trường khô ráo, tránh ẩm mốc và ánh sáng trực tiếp từ mặt trời. Để Linagliptin tránh xa tầm tay trẻ em.

Nguồn gốc

Linagliptin , được bán dưới tên thương hiệu Tradjenta và các tên khác, là một loại thuốc dùng để điều trị bệnh tiểu đường loại 2

Linagliptin đã được chấp thuận sử dụng trong y tế tại Hoa Kỳ, Nhật Bản, Liên minh Châu Âu, Canada và Úc vào năm 2011. Vào năm 2020, đây là loại thuốc được kê đơn phổ biến thứ 293 tại Hoa Kỳ, với hơn 1 triệu đơn thuốc.

Từ tháng 8 năm 2021, linagliptin đã có sẵn dưới dạng thuốc gốc ở Hoa Kỳ.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Cơ chế của Linagliptin và vai trò của Incretin

Linagliptin là thuốc ức chế DPP 4 có cạnh tranh. Incretin kích thích tuyến tụy tiết ra insulin, do đó làm giảm lượng đường trong máu.

Hormone incretin là peptide được giải phóng vào máu vài phút sau khi thức ăn kích thích niêm mạc ruột. Ở người, incretin chính là peptide-1 giống glucagon (GLP-1) và polypeptide insulinotropic phụ thuộc glucose (GIP). GLP-1 được tiết ra bởi các tế bào L ở hồi tràng và đại tràng, trong khi GIP được tiết ra bởi các tế bào K trong tá tràng.

Cả hai loại incretin đều hoạt động như hormone trên nhiều cơ quan trong cơ thể, đặc biệt là trên tuyến tụy, ruột và não. Vai trò chính của chúng là điều chỉnh cân bằng nội môi năng lượng. Chúng kích thích bài tiết insulin qua glucose, làm chậm quá trình làm rỗng dạ dày và ức chế sự thèm ăn. Cùng với nhau, những tác động này tạo ra kết quả có lợi trong việc điều chỉnh lượng đường trong máu, đặc biệt là kiểm soát glucose sau ăn. Các nghiên cứu sau đó đã phát hiện ra các tác dụng có lợi bổ sung của incretin, chẳng hạn như cải thiện độ nhạy cảm của tuyến tụy với glucose. Ngoài ra, chúng kích thích sự tăng sinh tế bào β và giảm β chết tế bào trong các nghiên cứu thực nghiệm trên động vật.

Incretin hoạt động thông qua các thụ thể cụ thể. Trên lâm sàng, có sự khác biệt trong việc phân phối các thụ thể này trong các mô. Các thụ thể GLP-1 được tìm thấy trong các tế bào α và β của tuyến tụy, tim, hệ thần kinh trung ương, thận, phổi và đường tiêu hóa. Các thụ thể GIP chủ yếu được tìm thấy trong các tế bào β tụy, một số trong hệ thống thần kinh trung ương và mô mỡ.

Phản ứng incretin kéo dài trong 2-3 giờ sau khi ăn, vì kích thích thức ăn trong ruột kéo dài sự tiết incretin, mặc dù sự trao đổi chất nhanh chóng và thời gian bán hủy ngắn chỉ 1-2 phút. Incretin bị bất hoạt và thoái hóa bởi enzyme dipeptidyl peptidase 4 (DPP4), được tìm thấy trong tất cả các tế bào niêm mạc. Thuốc ức chế DPP4 (DPP4i) ức chế enzyme này, do đó làm tăng nồng độ và kéo dài hoạt động của incretin, tăng bài tiết insulin và giảm bài tiết glucagon trong tuần hoàn, dẫn đến giảm đường huyết.

Ứng dụng trong y học của Linagliptin

Các chất ức chế DPP-4 dường như có hiệu quả tương tự trong việc giảm lượng đường trong máu, dẫn đến sự cải thiện khiêm tốn trong hemoglobin glycated (HbA1C). Tuy nhiên, có rất ít thử nghiệm trực tiếp và không có dữ liệu thử nghiệm lâm sàng dài hạn về độ an toàn, tỷ lệ tử vong, các biến chứng liên quan đến bệnh tiểu đường hoặc chất lượng cuộc sống liên quan đến sức khỏe .

Tác dụng trên tim mạch

Các chất ức chế DPP-4, nói chung, không làm giảm hoặc tăng các biến cố tim mạch (hoặc sự phát triển hoặc tiến triển của bệnh thận).

Trong thử nghiệm linagliptin, 6.991 bệnh nhân mắc bệnh tiểu đường loại 2 và nguy cơ cao mắc bệnh thận và tim mạch đã được ngẫu nhiên để nhận linagliptin hoặc giả dược, ngoài các phương pháp điều trị bệnh tiểu đường khác (chủ yếu là metformin, sulfonylurea, insulin).

Sau khi theo dõi trung bình 2,2 năm, kết quả (lần đầu tiên xảy ra các trường hợp tử vong do tim mạch, nhồi máu cơ tim không gây tử vong hay đột quỵ không gây tử vong) xảy ra với tỷ lệ tương tự ở cả hai nhóm .

Không có sự khác biệt đáng kể về tỷ lệ nhập viện vì suy tim (6,0 so với 6,5% đối với giả dược) .

So sánh linagliptin với glimepiride trên thử nghiệm

Trong một thử nghiệm kết quả tim mạch khác so sánh linagliptin với glimepiride ở 6.042 bệnh nhân mắc bệnh tiểu đường loại 2 và nguy cơ tim mạch cao (theo dõi trung bình 6,3 năm), sự xuất hiện của kết quả tổng hợp (lần đầu tiên xảy ra tử vong do tim mạch, nhồi máu cơ tim không gây tử vong hoặc đột quỵ không gây tử vong) là tương tự nhau ở cả hai nhóm (11,8 so với 12%, HR 0,98, CI 95% 0,84-1,14).

Không có sự khác biệt đáng kể trong việc nhập viện vì suy tim giữa hai nhóm.

Linagliptin điều trị hiệu quả ở những bệnh nhân mắc bệnh thận mãn tính.

Trong một thử nghiệm trên 133 bệnh nhân mắc bệnh tiểu đường loại 2 và eGFR <30 mL/phút/1,73 m2 (nhưng không cần lọc máu) đã được ngẫu nhiên để dùng linagliptin hoặc giả dược, ngoài liệu pháp hạ đường nền trước đó.

Vào tuần thứ 12, HbA1C đã giảm đáng kể với linagliptin so với giả dược (-0,76 so với -0,15 điểm phần trăm). Hiệu quả hạ thấp A1C được duy trì đến một năm. Mức độ hạ glucose là tương tự ở những bệnh nhân có và không có bệnh thận.

Hiệu quả giảm HbA1C

Trong một thử nghiệm trên 503 bệnh nhân mắc bệnh đái tháo đường được cho ngẫu nhiên dùng linagliptin (5 mg mỗi ngày) hoặc giả dược.

Thử nghiệm diễn ra trong 24 tuần, mức HbA1C giảm 0,44 điểm phần trăm ở nhóm linagliptin so với mức tăng 0,25 điểm phần trăm ở các nhóm giả dược.

Dược động học

Hấp thu

Sinh khả dụng đường uống của linagliptin là 30%

Phân bố

Một liều duy nhất 5mg tiêm tĩnh mạch tạo ra thể tích phân bố là 1110L. Tuy nhiên, truyền tĩnh mạch 0,5-10mg dẫn đến thể tích phân bố là 380-1540 Lít.

Linagliptin được 99% protein gắn kết ở nồng độ 1nmol/L và 75-89% protein gắn kết ở nồng độ >30nmol/L

Chuyển hóa

Một liều uống linagliptin được bài tiết chủ yếu qua phân . 90% liều uống được bài tiết dưới dạng không đổi qua nước tiểu và phân. Chất chuyển hóa chiếm ưu thế trong huyết tương là CD1790 và chất chuyển hóa chiếm ưu thế được phục hồi sau khi bài tiết là M489.

Các chất chuyển hóa khác được tạo ra thông qua quá trình oxy hóa, phân hủy oxy hóa, N-acetyl hóa, glucuronid hóa và hình thành chất cộng cysteine .

Các chất chuyển hóa khác đã được xác định thông qua phép đo khối phổ mặc dù không có cấu trúc nào được xác định . Chuyển hóa của linagliptin được trung gian bởi cytochrom P450 3A4, men khử aldo-keto và men khử carbonyl

Đào thải

84,7% linagliptin được thải trừ qua phân và 5,4% được thải trừ qua nước tiểu.

Thời gian bán thải của linagliptin là 155 giờ

Độc tính của Linagliptin

Không cần điều chỉnh liều dựa trên chủng tộc, tuổi tác, cân nặng, giới tính, suy thận hoặc suy gan.

Các nghiên cứu về hiệu quả và độ an toàn ở trẻ em không được đưa vào phê duyệt thuốc ban đầu nhưng các thử nghiệm lâm sàng gần đây cho thấy linagliptin được dung nạp tốt ở bệnh nhân từ 10 đến 18 tuổi .

Các nghiên cứu trên động vật cho thấy nguy cơ ung thư hạch bạch huyết ở chuột cống cái tăng hơn 200 lần so với liều lâm sàng.

Ngoài tác dụng này, linagliptin không được chứng minh là có khả năng gây đột biến, gây bất sản, hoặc có ảnh hưởng đến khả năng sinh sản

Tương tác của Linagliptin với thuốc khác

Linagliptin là một chất ức chế dựa trên cơ chế yếu đến trung bình và là chất ức chế cạnh tranh yếu của isozyme CYP3A4, nhưng không ức chế các isozyme CYP khác. Nó là một chất nền P-glycoprotein và một chất ức chế vận chuyển hoạt tính thấp của digoxin thông qua trung gian P-glycoprotein.

Dựa trên các nghiên cứu tương tác thuốc in vivo và những kết quả này, linagliptin được coi là có tiềm năng tương tác thấp với các chất nền P-gp khác.

Dữ liệu lâm sàng cho thấy nguy cơ tương tác có ý nghĩa lâm sàng do sử dụng đồng thời thuốc với linagliptin là thấp.

Linagliptin không có tác dụng đáng kể đối với dược động học của metformin, glibenclamide, simvastatin, pioglitazone, warfarin, digoxin hoặc thuốc tránh thai, cung cấp bằng chứng in vivo về xu hướng tương tác thuốc thấp với CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, P-glycoprotein và chất vận chuyển cation hữu cơ (OCT).

Dược động học của glibenclamide không bị ảnh hưởng đáng kể bởi linagliptin, mặc dù giảm 14% AUC và Cmax của glibenclamide được quan sát thấy khi dùng đồng thời cả hai loại thuốc. Sự tương tác không có ý nghĩa lâm sàng vì glibenclamide chủ yếu được chuyển hóa bởi CYP2C9 và những dữ liệu này cũng ủng hộ kết luận rằng linagliptin không phải là chất ức chế CYP2C9.

Các tương tác có ý nghĩa lâm sàng không có khả năng xảy ra với các sulphonylurea khác (ví dụ: glipizide, tolbutamide và glimepiride), chủ yếu được loại bỏ bằng CYP2C9, tương tự như glibenclamide.

Việc sử dụng đồng thời linagliptin và pioglitazone ở liều điều trị không ảnh hưởng đáng kể đến dược động học của thuốc hoặc hoạt động của các chất chuyển hóa pioglitazone, chỉ ra rằng linagliptin không phải là chất ức chế trung gian chuyển hóa in vivo CYP2C8 và hỗ trợ kết luận rằng linagliptin có tiềm năng thấp cho các tương tác qua trung gian CYP2C8.

Rifampicin: Rifampicin là chất cảm ứng mạnh đối với P-glycoprotein và CYP3A4. Nghiên cứu cho thấy việc sử dụng đồng thời linagliptin và rifampicin dẫn đến giảm AUC và Cmax của linagliptin. Tuy nhiên, việc kết hợp hai chất này có thể vẫn mang lại hiệu quả lâm sàng.

Digoxin: Sử dụng đồng thời linagliptin và digoxin không ảnh hưởng đến dược động học của digoxin ở người tình nguyện khỏe mạnh. Linagliptin không phải là một chất ức chế sự vận chuyển qua trung gian P-glycoprotein in vivo.

Warfarin: Sử dụng đồng thời linagliptin không làm thay đổi dược động học của S(-) hoặc R(+) warfarin. Linagliptin không phải là một chất ức chế CYP2C9.

Simvastatin: Sử dụng đồng thời linagliptin và simvastatin có ảnh hưởng tối thiểu đến dược động học của simvastatin. Tuy nhiên, việc điều chỉnh liều lượng của các chất sử dụng đồng thời được chuyển hóa bởi CYP3A4 được xem như là không cần thiết.

Thuốc tránh thai đường uống: Sử dụng đồng thời linagliptin không làm thay đổi dược động học của levonorgestrel hoặc ethilylestradiol.

Một vài nghiên cứu về Linagliptin trong Y học

Hiệu quả của đơn trị liệu linagliptin đối với kiểm soát đường huyết và các dấu hiệu của chức năng tế bào β ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 kiểm soát không đầy đủ: một thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng

Mục đích

Đánh giá tính an toàn và hiệu quả của linagliptin 5 mg, chất ức chế dipeptidyl peptidase-4 mạnh và chọn lọc khi dùng trong 24 tuần cho bệnh nhân đái tháo đường týp 2 chưa từng điều trị hoặc đã dùng một loại thuốc uống trị đái tháo đường (OAD).

Effect of linagliptin monotherapy on glycaemic control and markers of β-cell function in patients with inadequately controlled type 2 diabetes: a randomized controlled trial

Phương pháp

Nghiên cứu đa trung tâm, ngẫu nhiên, nhóm song song, giai đoạn III này so sánh điều trị bằng linagliptin (5 mg một lần mỗi ngày, n = 336) với giả dược (n = 167) trong 24 tuần ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2. Trước khi phân nhóm ngẫu nhiên, bệnh nhân được điều trị trước bằng một OAD đã trải qua thời gian loại bỏ thuốc trong 6 tuần, bao gồm cả giai đoạn dùng giả dược trong 2 tuần qua. Những bệnh nhân trước đây không được điều trị bằng OAD đã trải qua giai đoạn dùng giả dược kéo dài 2 tuần. Tiêu chí đánh giá chính là sự thay đổi HbA1c so với ban đầu sau 24 tuần điều trị.
Kết quả

Điều trị bằng Linagliptin dẫn đến thay đổi HbA1c hiệu chỉnh với giả dược so với ban đầu là -0,69% (p < 0,0001) sau 24 tuần. Ở những bệnh nhân có HbA1c ban đầu ≥ 9,0%, mức giảm HbA1c đã điều chỉnh là 1,01% (p < 0,0001). Bệnh nhân được điều trị bằng linagliptin có nhiều khả năng đạt được mức giảm HbA1c ≥0,5% sau 24 tuần so với những bệnh nhân ở nhóm giả dược (tương ứng là 47,1 và 19,0%; tỷ số chênh OR = 4,2, p < 0,0001). Đường huyết lúc đói được cải thiện -1,3 mmol/l (p < 0,0001) với linagliptin so với giả dược, và linagliptin tạo ra mức giảm trung bình đã điều chỉnh so với ban đầu sau 24 tuần ở đường huyết sau ăn 2 giờ là -3,2 mmol/l (p < 0,0001) .

Sự khác biệt về điều trị có liên quan và có ý nghĩa thống kê đã được quan sát đối với tỷ lệ tiền insulin/insulin (p = 0,025), Đánh giá mô hình cân bằng nội môi-%B (p = 0,049) và chỉ số xử lý (p = 0,0005). Không có quá nhiều đợt hạ đường huyết khi dùng linagliptin so với giả dược và không có bệnh nhân nào cần đến sự can thiệp của bên thứ ba. Suy thận nhẹ hoặc trung bình không ảnh hưởng đến nồng độ đáy của linagliptin trong huyết tương.
Kết luận

Đơn trị liệu với linagliptin tạo ra sự cải thiện đáng kể, có ý nghĩa lâm sàng và bền vững trong việc kiểm soát đường huyết, kèm theo các thông số nâng cao về chức năng tế bào β. Hồ sơ an toàn của linagliptin tương đương với giả dược.