Danh pháp

Tên chung quốc tế

Imipenem

Tên danh pháp theo IUPAC

(5R,6S)-3-[2-(aminomethylideneamino)ethylsulfanyl]-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid

Nhóm thuốc

Imipenem thuộc nhóm nào? Thuốc kháng khuẩn toàn thân

Mã ATC

J01 Thuốc kháng khuẩn để sử dụng toàn thân

J01D Các chất kháng khuẩn beta-lactam khác

J01DH Carbapenem

J01DH51 Imipenem và cilastatin

Mã UNII

Q20IM7HE75

Mã CAS

64221-86-9

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C12H17N3O4S

Phân tử lượng

299.35 g/mol

Cấu trúc phân tử

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 3

Số liên kết hydro nhận: 6

Số liên kết có thể xoay: 6

Diện tích bề mặt cực tôpô: 142

Số lượng nguyên tử nặng: 20

Số lượng nguyên tử trung tâm xác định được: 3

Liên kết cộng hóa trị:1

Tính chất

Chất rắn

Độ hòa tan 10000 mg/L

Dạng bào chế

Bột pha tiêm: Imipenem 1g, thuốc imipenem/cilastatin kabi 500 mg/500 mg,..

Nguồn gốc

Imipenem được cấp bằng sáng chế vào năm 1975 và được phép sử dụng trong y tế vào năm 1985. Nó được phát hiện thông qua một quá trình tìm kiếm thử và sai kéo dài để tìm ra phiên bản ổn định hơn của sản phẩm tự nhiên thienamycin, được sản xuất bởi vi khuẩn Streptomyces Cattleya. Thienamycin có hoạt tính kháng khuẩn, nhưng không ổn định trong dung dịch nước nên không thực tế khi dùng cho bệnh nhân. Imipenem có phổ hoạt động rộng chống lại vi khuẩn hiếu khí và kỵ khí, vi khuẩn Gram dương và Gram âm. Nó đặc biệt quan trọng đối với hoạt động chống lại Pseudomonas aeruginosa và loài Enterococcus.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Imipenem là một loại kháng sinh beta-lactam phổ rộng được sử dụng cho các bệnh nhiễm trùng nặng do vi khuẩn gây ra bởi các vi khuẩn nhạy cảm. Vì imipenem bị bất hoạt nhanh chóng bởi dehydropeptidase I (DHP-1) ở thận, nên nó được dùng kết hợp với cilastatin, một chất ức chế DHP-I làm tăng thời gian bán thải và sự thâm nhập mô của imipenem. Imipenem-cilastatin, giống như các carbapenem khác, liên kết với các protein liên kết với penicillin của vi khuẩn và cản trở sự toàn vẹn và tổng hợp của thành tế bào vi khuẩn. Nó là một loại kháng sinh phổ rộng có hoạt tính chống lại nhiều vi khuẩn hiếu khí và kỵ khí, gram dương và gram âm, Pseudomonas aeruginosa, Streptococcus pyogenes, Staphylococcus aureus, Streptococcus agalactiae, Enterococcus faecalis, Streptococci nhóm viridans, Peptostreptococcus, Escherichia coli, các loài Proteus mirabilis, Bacteroides fragilis. Imipenem/cilastatin đã được chấp thuận sử dụng tại Hoa Kỳ vào năm 1985.Imipenem là thienamycin bán tổng hợp đầu tiên có sẵn và được tiêm tĩnh mạch kết hợp với cilastatin, một chất ức chế dipeptidase ở thận làm tăng bài tiết hoạt chất của thuốc qua nước tiểu. Các nghiên cứu in vitro đã chứng minh rằng imipenem có phổ kháng khuẩn rất rộng đối với vi khuẩn hiếu khí và kỵ khí Gram âm và Gram dương, thậm chí chống lại nhiều chủng vi khuẩn đa kháng. Nó rất mạnh đối với các loài tạo ra beta-lactamase. Imipenem kết hợp với cilastatin với liều lượng bằng nhau đã được chứng minh là dung nạp tốt và là một chất kháng khuẩn hiệu quả để điều trị nhiễm trùng ở các cơ quan khác nhau trong cơ thể.

Imipenem hoạt động như một chất kháng khuẩn thông qua ức chế tổng hợp thành tế bào của các vi khuẩn Gram dương và Gram âm khác nhau. Nó vẫn rất ổn định với sự có mặt của-lactamase (cả penicillinase và cephalosporinase) được sản xuất bởi một số vi khuẩn và là chất ức chế mạnh beta-lactamase từ một số vi khuẩn gram âm kháng hầu hết các kháng sinh-lactam.Imipenem hoạt động như một chất kháng khuẩn thông qua việc ức chế tổng hợp thành tế bào của các vi khuẩn gram dương và gram âm khác nhau. Sự ức chế tổng hợp thành tế bào ở vi khuẩn gram âm này đạt được bằng cách liên kết với các protein liên kết với pencillin (PBPs). Ở E. coli và các chủng P. aeruginosa chọn lọc, imipenem đã cho thấy có ái lực cao nhất với PBP-2, PBP-1a và PBP-1b. Sự gắn kết ưu tiên này với PBP-2 và PBP-1b dẫn đến việc chuyển đổi trực tiếp tế bào riêng lẻ thành nguyên bào hình cầu, dẫn đến quá trình ly giải và chết tế bào nhanh chóng mà không hình thành sợi.

Dược động học

Hấp thu

Imipenem không được hấp thu hiệu quả qua đường tiêu hóa và do đó phải được dùng ngoài đường tiêu hóa. Sinh khả dụng của thuốc tiêm IM là 89%.

Chuyển hóa

Imipenem được chuyển hóa bởi dehydropeptidase ở thận.

Phân bố

Thể tích phân bố được báo cáo của imipenem nằm trong khoảng 0,23-0,31 L/kg.

Thải trừ

Khoảng 70% imipenem được bài tiết qua nước tiểu dưới dạng thuốc không chuyển hóa. Độ thanh thải toàn phần của imipenem là 0,2 L/giờ/kg. Khi dùng đơn độc, độ thanh thải thận là 0,05 L/giờ/kg. Khi kết hợp với cilastatin, độ thanh thải thận của imipenem là 0,15 L/giờ/kg, có thể là do nồng độ của thuốc gốc tăng lên.Khi tiêm tĩnh mạch, imipenem có thời gian bán hủy là 1 giờ. Thời gian bán hủy biểu kiến của tiêm IM nằm trong khoảng từ 1,3-5,1 giờ, có thể là do sự hấp thụ chậm hơn ở vị trí tiêm.

Ứng dụng trong y học

Imipenem là một loại kháng sinh carbapenem phổ rộng được sử dụng cho các bệnh nhiễm trùng nặng do vi khuẩn nhạy cảm gây ra. Vì imipenem bị khử hoạt tính nhanh chóng bởi dehydropeptidase I (DHP-1) ở thận, nên nó được dùng kết hợp với cilastatin, một chất ức chế DHP-I làm tăng thời gian bán thải và sự thâm nhập mô của imipenem. Imipenem/cilastatin dùng ngoài đường tiêu hóa có liên quan đến tăng nhẹ aminotransferase huyết thanh thoáng qua, nhưng đây là nguyên nhân hiếm gặp của bệnh gan rõ ràng trên lâm sàng với vàng da.

Imipenem được chỉ định, kết hợp với cilastatin có hoặc không có relebactam, để điều trị nhiễm trùng do vi khuẩn bao gồm vi khuẩn da, xương, đường hô hấp, đường tiết niệu, phụ khoa và trong ổ bụng cũng như nhiễm trùng máu và viêm nội tâm mạc.

Liều dùng Imipenem

Imipenem-cilastatin được chỉ định để điều trị nhiễm trùng da, mô, khớp, đường hô hấp, nhiễm trùng trong ổ bụng, đường tiết niệu và niệu sinh dục nghiêm trọng hoặc có biến chứng cũng như viêm màng não, viêm nội tâm mạc và nhiễm trùng huyết do vi sinh vật mẫn cảm. Việc sử dụng nó thường bị hạn chế đối với các bệnh nhiễm trùng nặng phần lớn ở bệnh nhân nhập viện. Liều khuyến cáo là 250 mg đến 1 gam tiêm tĩnh mạch cứ sau 6 đến 8 giờ hoặc tiêm bắp với liều không quá 1,5 g mỗi ngày, thường trong 5 đến 14 ngày. Sự kết hợp của imipenem và cilastatin có sẵn một cách phổ biến dưới dạng chai truyền 250 mg hoặc 500 mg để sử dụng IV hoặc lọ bột đông khô 500 mg hoặc 750 mg để tiêm tĩnh mạch.

Liều imipenem trẻ em: 15-25 mg/kg /6 giờ.

Liều imipenem theo mức lọc cầu thận:

• CrCl ≥90 mL/phút: 500 mg IV mỗi 6 giờ hoặc 1000 IV mỗi 8 giờ
• CrCl <90 đến ≥60 mL/phút: 400 mg IV mỗi 6 giờ hoặc 500 IV mỗi 6 giờ
• CrCl <60 đến ≥30 mL/phút: 300 mg IV mỗi 6 giờ hoặc 500 mg IV mỗi 8 giờ
• CrCl<30 đến ≥15 mL/phút: 200 mg IV mỗi 6 giờ hoặc 500 mg IV mỗi 12 giờ
• CrCl<15 mL/phút: 200 mg IV mỗi 6 giờ hoặc 500 mg IV mỗi 12 giờ; không được khuyến cáo trừ khi chạy thận nhân tạo trong vòng 48 giờ; thẩm phân phúc mạc không được nghiên cứu
• Dùng liều ≤ 500 mg trong 20-30 phút bằng cách truyền tĩnh mạch
• Dùng liều >500 mg trong 40-60 phút bằng cách truyền tĩnh mạch
• Tốc độ truyền có thể bị chậm lại ở những bệnh nhân bị buồn nôn trong khi truyền,

Tác dụng phụ

Kháng sinh Imipenem bị phân hủy nhanh chóng bởi enzyme dehydropeptidase 1 ở thận khi dùng đơn độc, và hầu như luôn được dùng cùng với cilastatin để ngăn chặn sự bất hoạt này.

Độc tính ở người

Nhiễm độc gan

Trong các thử nghiệm lâm sàng lớn, imipenem thuốc có liên quan đến việc tăng nồng độ aminotransferase huyết thanh thoáng qua và không có triệu chứng ở khoảng 6% bệnh nhân dùng thuốc trong 5 đến 14 ngày. Tổn thương gan nghiêm trọng hơn do imipenem/cilastatin là rất hiếm, nhưng vàng da và bất thường xét nghiệm gan đã được báo cáo ở 0,1% bệnh nhân trong các thử nghiệm tiến cứu của thuốc. Một số trường hợp vàng da ứ mật phát sinh trong hoặc ngay sau khi điều trị đã được báo cáo với imipenem-cilastatin và các carbapenem khác. Thời gian khởi phát muộn trong vòng 1 đến 3 tuần và kiểu tăng enzym thường là do ứ mật. Các đặc điểm dị ứng miễn dịch có thể xảy ra, nhưng tự kháng thể rất hiếm. Diễn biến thường tự giới hạn, nhưng ít nhất một trường hợp hội chứng ống mật biến mất liên quan đến carbapenem đã được báo cáo.

Cơ chế tổn thương gan

Nguyên nhân gây tăng nhẹ, thoáng qua enzym huyết thanh trong khi điều trị bằng imipenem-cilastatin vẫn chưa được biết. Viêm gan ứ mật do imipenem-cilastin và carbapenem có lẽ là dị ứng miễn dịch và giống với tổn thương gan hiếm gặp trên lâm sàng có liên quan đến penicillin và cephalosporin.Tổn thương gan do carbapenem thường nhẹ và tự khỏi. Hiếm khi, carbapenem có thể gây viêm gan ứ mật cấp tính rõ ràng trên lâm sàng thường tự giới hạn và không cần điều trị hoặc can thiệp. Ở những bệnh nhân mắc hội chứng ống mật biến mất, corticosteroid thường được sử dụng nhưng không được chứng minh là có lợi và tốt nhất nên tránh dùng. Một số bệnh nhân có thể được hưởng lợi từ liệu pháp điều trị triệu chứng ngứa liên quan đến ứ mật bằng cách sử dụng thuốc kháng histamine, ursodiol hoặc cholestyramine. Có rất ít thông tin về khả năng nhạy cảm chéo với tổn thương gan giữa các kháng sinh beta-lactam khác nhau, nhưng bệnh nhân bị tổn thương gan rõ ràng trên lâm sàng do imipenem có lẽ nên tránh các carbapenem khác.

Tính an toàn

Thuốc Imipenem chỉ nên được sử dụng trong thời kỳ mang thai và phụ nữ cho con bú nếu lợi ích vượt trội hơn nguy cơ.

Tương tác với thuốc khác

Chưa có dữ liệu

Một vài nghiên cứu của Imipenem trong Y học

Dược động học và hiệu quả lâm sàng của imipenem/cilastatin natri ở trẻ sơ sinh

Dược lý lâm sàng, hiệu quả lâm sàng và độ an toàn của imipenem/cilastatin natri (IPM/CS), một loại kháng sinh beta-lactam có nhân carbapenem và chất ức chế dehydropeptidase-I, đã được nghiên cứu ở trẻ sơ sinh. Nồng độ đỉnh trong huyết thanh của IPM/CS ở liều 20 mg/20 mg/kg đạt được sau 60 phút truyền. Nồng độ tối đa trong huyết thanh của IPM và CS lần lượt là 44,2 microgam/ml và 70,0 microgam/ml ở trẻ sơ sinh từ 0-3 ngày tuổi. Nồng độ đỉnh của IPM và CS ở trẻ sinh non từ 0-3 ngày tuổi lần lượt là 47,2 microgam/ml và 56,1 microgam/ml. Nồng độ đỉnh của IPM và CS ở trẻ sơ sinh 4 ngày tuổi trở lên lần lượt là 35,0 microgam/ml và 41,5 microgam/ml, và ở trẻ sinh non ở độ tuổi tương tự lần lượt là 45,7 microgam/ml và 65,3 microgam/ml. Thời gian bán hủy trung bình trong huyết thanh của IPM và CS ở trẻ sơ sinh 0-3 ngày tuổi lần lượt là 1,6 giờ và 3,1 giờ, và thời gian bán hủy trung bình trong huyết thanh ở trẻ sinh non lần lượt là 2,1 giờ và 4,6 giờ. Ở trẻ sơ sinh 4 ngày tuổi trở lên, thời gian bán hủy trung bình trong huyết thanh của IPM và CS lần lượt là 1,6 giờ và 2,6 giờ và ở trẻ sinh non là 1,5 giờ và 1,9 giờ tương ứng. Đáp ứng về liều lượng rõ ràng giữa các liều 10 mg/10 mg/kg và 20 mg/20 mg/kg của IPM và CS. Tỷ lệ phục hồi nước tiểu của IPM trong khoảng thời gian truyền IPM/CS sau 0 đến 6 giờ nằm trong khoảng từ 27,2 đến 46,6%. Đối với CS, tỷ lệ phục hồi nước tiểu trong khoảng thời gian truyền IPM/CS sau 0 đến 6 giờ nằm trong khoảng từ 25,3 đến 100,8%. Hiệu quả lâm sàng được đánh giá trên 9 bệnh nhân và 7 bệnh nhân có phản ứng xuất sắc hoặc tốt. Trong số 14 bệnh nhân được điều trị IPM/CS, 1 bệnh nhân có biểu hiện tiểu máu, giảm bạch cầu và giảm tiểu cầu, và 3 bệnh nhân có biểu hiện tăng bạch cầu ái toan. Tuy nhiên, những phản ứng bất lợi này được cải thiện sau khi kết thúc điều trị. IPM có hoạt tính kháng khuẩn tuyệt vời đối với vi khuẩn Gram dương và Gram âm hiếu khí và kỵ khí. Trong nghiên cứu này, việc sử dụng đồng thời IPM và CS đã tạo ra các phản ứng lâm sàng tốt và không có phản ứng bất lợi nghiêm trọng nào. Do đó, người ta kết luận rằng natri IPM/CS rất hữu ích trong điều trị nhiễm khuẩn nặng ở trẻ sơ sinh, đặc biệt là khi có các chủng kháng beta-lactamase và trong nhiễm trùng đa vi khuẩn. IPM có hoạt tính kháng khuẩn tuyệt vời đối với vi khuẩn Gram dương và Gram âm hiếu khí và kỵ khí. Trong nghiên cứu này, việc sử dụng đồng thời IPM và CS đã tạo ra các phản ứng lâm sàng tốt và không có phản ứng bất lợi nghiêm trọng nào. Do đó, người ta kết luận rằng natri IPM/CS rất hữu ích trong điều trị nhiễm khuẩn nặng ở trẻ sơ sinh, đặc biệt là khi có các chủng kháng beta-lactamase và trong nhiễm trùng đa vi khuẩn. IPM có hoạt tính kháng khuẩn tuyệt vời đối với vi khuẩn Gram dương và Gram âm hiếu khí và kỵ khí. Trong nghiên cứu này, việc sử dụng đồng thời IPM và CS đã tạo ra các phản ứng lâm sàng tốt và không có phản ứng bất lợi nghiêm trọng nào. Do đó, người ta kết luận rằng natri IPM/CS rất hữu ích trong điều trị nhiễm khuẩn nặng ở trẻ sơ sinh, đặc biệt là khi có các chủng kháng beta-lactamase và trong nhiễm trùng đa vi khuẩn.

Tài liệu tham khảo

1. Thư viện y học quốc gia, Imipenem, pubchem. Truy cập ngày 23/08/2023.
2. T Oikawa, M Osano, H Shiro, Y Shirai, M Nakamura(1988), Pharmacokinetics and clinical efficacy of imipenem/cilastatin sodium in neonates,pubmed.com. Truy cập ngày 23/08/2023.