Biên soạn và Hiệu đính

Dược sĩ Xuân Hạo

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Glimepiride

Tên danh pháp theo IUPAC

4-ethyl-3-methyl-N-[2-[4-[(4-methylcyclohexyl)carbamoylsulfamoyl]phenyl]ethyl]-5-oxo-2H-pyrrole-1-carboxamide

Nhóm thuốc

Thuốc chống đái tháo đường, dẫn chất sulfonylurê

Mã ATC

A – Đường tiêu hóa và chuyển hóa

A10 – Thuốc chống đái tháo đường

A10B – Thuốc uống giảm Glucose máu

A10BB – Các Sulfonylureas, dẫn xuất của Urê

A10BB12 – Glimepiride

Phân loại nguy cơ cho phụ nữ có thai

X

Mã UNII

6KY687524K

Mã CAS

93479-97-1

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C24H34N4O5S

Phân tử lượng

490.6

Cấu trúc phân tử

Glimepiride là một sulfonamide, N-acylurea và N-sulfonylurea.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 3

Số liên kết hydro nhận: 5

Số liên kết có thể xoay: 7

Diện tích bề mặt tôpô: 133 Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 34

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 207°C

Tỷ trọng riêng: 1.3 ± 0.1 g/cm3

Độ tan trong nước: 0,0384 mg/mL

Hằng số phân ly pKa: -3,7

Chu kì bán hủy: 5 – 8 giờ

Khả năng liên kết với Protein huyết tương: >99%

Cảm quan

Glimepiride có dạng bột kết tinh màu trắng, tan được trong nước.

https://5.imimg.com/data5/SELLER/Default/2022/9/HO/LQ/IC/134249782/glimepiride-api-powder-250×250.jpg

Dạng bào chế

Viên nén: 1 mg, 2 mg, 3 mg và 4 mg.

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Viên nén glimepiride nên được bảo quản trong đồ bao gói kín, ở nhiệt độ từ 15 – 35 độ C, tránh ẩm và ánh sáng trực tiếp từ mặt trời.

Nguồn gốc

Glimepiride được cấp bằng sáng chế vào năm 1979 và được giới thiệu lần đầu tiên vào năm 1995.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Glimepiride là một loại thuốc chống đái tháo đường typ 2 (không phụ thuộc insulin), thuộc nhóm sulfonylurea thế hệ thứ 2. Tác dụng dược lý chủ yếu của thuốc là kích thích tế bào beta tuyến tụy giải phóng insulin, vì vậy glimepiride chỉ có tác dụng khi tụy còn hoạt động (còn khả năng giải phóng insulin).

Cơ chế tác dụng của glimepirid là liên kết với các thụ thể ở màng tế bào beta của tuyến tuỵ, làm đóng các kênh kali phụ thuộc ATP. Việc đóng kênh kali sẽ gây khử cực màng, làm mở kênh calci và tăng lượng ion calci đi vào trong tế bào. Sự gia tăng nồng độ calci nội bào dẫn đến kích thích giải phóng insulin ra khỏi tế bào.

Tương tự như các sulfonylurê chống đái tháo đường khác, glimepiride làm hạ glucose huyết ở cả người đái tháo đường và người khỏe mạnh không mắc đái tháo đường. Khi dùng dài ngày, glimepiride cũng như các sulfonylurê khác còn có một số tác dụng khác ngoài tụy, góp phần đáng kể vào tác dụng hạ đường huyết. Trong đó, tác dụng chính là tăng cường sự nhạy cảm với insulin của các mô ngoại vi và giảm sản xuất glucose ở gan.

Ngoài ra, glimepiride cũng có tác dụng hiệp đồng với metformin hoặc với insulin.

Ứng dụng trong y học

Bệnh đái tháo đường typ 2 là một rối loạn chuyển hóa với tỷ lệ mắc ngày càng tăng trên toàn thế giới, đặc trưng bởi tình trạng kháng insulin liên quan với sự suy giảm tế bào β tiến triển và các biến chứng mạch máu nhỏ và mạch máu lớn lâu dài dẫn đến các bệnh đồng mắc và tử vong.

Sulfonylurea (SU) là một trong những chất kích thích tiết insulin được sử dụng rộng rãi để kiểm soát bệnh đái tháo đường typ 2 nhằm giảm lượng đường trong máu. Tác dụng chính của SU được cho là có hiệu quả khi có tế bào beta của tuyến tụy vẫn còn sót lại, vì chúng hoạt động bằng cách kích thích giải phóng insulin từ các tế bào này và chúng cũng được cho là có tác dụng ngoài tuyến tụy, chẳng hạn như tăng hấp thu glucose ngoại biên qua trung gian insulin.

So với glipizide, một loại thuốc SU thứ hai khác, glimepiride có thời gian tác dụng dài hơn và đôi khi được phân loại là SU thế hệ thứ ba vì nó có nhiều thay thế hơn so với các SU thế hệ thứ hai khác. So với các SU khác, glimepiride có liên quan đến giảm nguy cơ phát triển hạ đường huyết và tăng cân trong các thử nghiệm lâm sàng cũng như ít tác dụng lên tim mạch hơn do tác dụng tối thiểu đối với tiền đề thiếu máu cục bộ của các tế bào cơ tim.

Glimepiride có hiệu quả trong việc giảm nồng độ glucose huyết tương lúc đói, sau ăn và glycosyl hóa và được coi là một lựa chọn điều trị hữu ích, hiệu quả về chi phí để kiểm soát bệnh đái tháo đường týp 2. Glimepiride đã được Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm (FDA) Hoa Kỳ phê duyệt để điều trị bệnh T2DM vào năm 1995. Nó thường được bán trên thị trường với tên thương hiệu Amaryl dưới dạng viên uống và thường được dùng một lần mỗi ngày.

Dược động học

Hấp thu

Glimepiride có sinh khả dụng rất cao và không bị ảnh hưởng bởi thức ăn, mặc dù tốc độ hấp thu có thể chậm hơn một chút. Nồng độ tối đa trong huyết tương của glimepiride đạt được trong khoảng 2 giờ 30 phút sau khi uống.

Phân bố

Khoảng >99% lượng glimepiride liên kết với protein huyết tương và thể tích phân bố của thuốc khoảng 8,8 lít, tương tự như của albumin.

Chuyển hóa

Glimepiride bị chuyển hóa chủ yếu ở gan bởi CYP2C9. Hai chất chuyển hoá hydroxy và carboxy của thuốc đều được tìm thấy trong nước tiểu và phân.

Thải trừ

Glimepiride có độ thanh thải thấp, khoảng 48 ml/phút. Nửa đời trong huyết tương của thuốc là 5 – 8 giờ, nhưng sẽ dài hơn khi dùng liều cao.

Sau khi uống glimepiride được đánh dấu phóng xạ, khoảng 58% các chất chuyển hóa được tìm thấy trong nước tiểu và 35% trong phân. Glimepiride ở dạng nguyên vẹn không được tìm thấy trong nước tiểu.

Độc tính ở người

Quá liều glimepiride có thể dẫn đến hiện tượng hạ glucose huyết (< 60 mg/dl tương đương 3,5 mmol/lít). Các triệu chứng bao gồm nhức đầu, chóng mặt, lo lắng, người mệt lả, run rẩy, nhịp tim nhanh, vã mồ hôi, da lạnh, huyết áp giảm, loạn nhịp tim, hồi hộp, bứt rứt, tức ngực, buồn ngủ, ngủ gà, đói cồn cào, buồn nôn, nôn, giảm tập trung, giảm phản ứng, giảm linh hoạt, rối loạn cảm giác, rối loạn lời nói, liệt nhẹ, rối loạn thị giác, trầm cảm, lú lẫn, mất tri giác dẫn đến hôn mê. Khi hôn mê, thở nông và nhịp tim chậm.

Bệnh cảnh lâm sàng của cơn hạ glucose huyết nặng có thể tương tự như một cơn đột quỵ và triệu chứng có thể xuất hiện tới 24 giờ sau khi uống.

Tính an toàn

Thời kỳ mang thai

Các nghiên cứu trên động vật cho thấy glimepiride có độc tính trên phôi, gây độc thai và có thể gây quái thai. Do đó, chống chỉ định sử dụng glimepiride ở người mang thai.

Nếu người bệnh đang dùng glimepiride mà có thai, phải báo ngay cho bác sĩ để chuyển sang dùng insulin và phải hiệu chỉnh liều insulin để duy trì glucose huyết ở mức bình thường.

Thời kỳ cho con bú

Glimepiride có thể vào được sữa mẹ. Do đó, chống chỉ định sử dụng glimepiride cho phụ nữ đang cho con bú và phải dùng insulin để thay thế. Nếu bắt buộc phải dùng glimepiride ở những người bệnh này thì cần phải ngừng cho con bú.

Suy gan, suy thận

Glimepiride được chống chỉ định cho bệnh nhân suy gan hoặc suy thận. Trong trường hợp này khuyến cáo dùng insulin.

Ung thư

Trong một nghiên cứu trên những con chuột được cho liều lên tới 5000 phần triệu (ppm) trong thức ăn hỗn hợp trong 30 tháng, không có dấu hiệu gây ung thư. Trong khi đó, việc sử dụng glimepiride ở liều cao hơn nhiều so với liều khuyến cáo tối đa cho người trong 24 tháng ở chuột dẫn đến sự gia tăng hình thành u tuyến tụy lành tính theo cách liên quan đến liều lượng, được cho là kết quả của sự kích thích tuyến tụy mãn tính.

Đột biến

Glimepiride không gây đột biến trong các nghiên cứu về khả năng gây đột biến in vitro và in vivo.

Tương tác với thuốc khác

Glimepiride được chuyển hóa ở gan thông qua cytochrom P450 (CYP2C9). Sự chuyển hóa của thuốc sẽ bị biến đổi trong trường hợp sử dụng phối hợp với các chất cảm ứng CYP2C9 (rifampirin) hoặc với các chất ức chế (fluconazol).

Tăng tác dụng hạ glucose huyết có thể xảy ra khi glimepiride được sử dụng đồng thời với các thuốc sau: Phenylbutazon, azapropazon, oxyphenbutazon; Insulin và các thuốc chống đái tháo đường uống (metformin); Các kháng sinh ciprofloxacin, pefloxacin…; Các steroid đồng hóa và hormon sinh dục nam; Các salicylat và acid para-aminosalicylic, một số thuốc kháng viêm không steroid (NSAID); Các thuốc chống đông coumarin;Cloramphenicol, một số sulfamid tác dụng dài, các tetracyclin; Fenfluramin; Fluoxetin, các IMAO; Các fibrat; Các chất ức chế thần kinh giao cảm; Các chất ức chế enzym chuyển; Alopurinol, probenecid, sulfinpyrazon; Miconazol, fluconazol; Cyclophosphamid, trofosfamid và ifosfamid; Pentoxyfylin (ở liều cao bằng đường tiêm); Tritoqualin.

Giảm tác dụng hạ glucose huyết xảy ra khi sử dụng glimepiride đồng thời với các thuốc sau: Estrogen và progestatif; Các thuốc lợi tiểu thải muối và lợi tiểu thiazid; Các dẫn chất phenothiazin, clorpromazin; Các thuốc giống hormon tuyến giáp, glucocorticoid; Acid nicotinic (liều cao) và dẫn chất của acid nicotinic; Adrenalin và các thuốc giống thần kinh giao cảm; Phenytoin, diazoxid; Các thuốc nhuận tràng (dùng dài hạn); Glucagon, barbituric và rifampicin; Acetazolamid.

Tác dụng hạ glucose huyết có thể hoặc giảm khi sử dụng glimepiride đồng thời với các thuốc sau: Các thuốc đối kháng thụ thể Histamin H2; Các thuốc chẹn beta, clonidin, guanethidin, reserpin.

Lưu ý khi sử dụng Glimepiride

Glimepiride có thể gây hạ glucose huyết (lượng glucose trong máu hạ xuống dưới 60 mg/dl tương đương 3,5 mmol/lít), tương tự như các sulfonylurê khác. Hạ glucose huyết có thể xảy ra khi dùng quá liều, ăn uống thất thường, bỏ bữa, tập thể dục quá sức và kéo dài, uống rượu. Hạ glucose huyết do glimepiride thường xảy ra phổ biến ở người cao tuổi, người suy thận và suy gan.

Người bệnh đang ổn định với liệu pháp điều trị bằng glimepiride có thể trở nên không kiểm soát được glucose huyết khi bị stress như chấn thương, phẫu thuật hoặc sốt cao do nhiễm khuẩn. Khi đó có thể cần phải sử dụng phối hợp với insulin hoặc dùng đơn độc insulin thay cho glimepiride.

Thận trọng khi dùng glimepiride ở người thiếu hụt enzym glucose-6 phosphat dehydrogenase.

Một vài nghiên cứu của Glimepiride trong Y học

So sánh tác dụng của empagliflozin và glimepiride đối với chức năng nội mô ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2

Bệnh nhân đái tháo đường týp 2 có bệnh tim mạch và đang dùng empagliflozin có tỷ lệ biến chứng tim mạch chính thấp hơn. Ngược lại, glimepiride làm tăng tỷ lệ nhập viện do tim mạch khi kết hợp với metformin. Nghiên cứu này đánh giá tác động của empagliflozin và glimepiride đối với chức năng nội mô bằng cách sử dụng phương pháp giãn nở qua trung gian dòng chảy (FMD).

Trong nghiên cứu nhóm song song, nhãn mở, ngẫu nhiên, tiến cứu này, 63 bệnh nhân mắc bệnh đái tháo đường týp 2 được dùng metformin và insulin glargine U100 trong 12 tuần. Tiếp theo là điều trị bổ sung bằng empagliflozin hoặc glimepiride trong 12 tuần. Kết quả chính là sự thay đổi trong phép đo FMD (ΔFMDs) sau 24 tuần điều trị bổ sung. Kết quả phụ bao gồm những thay đổi trong các dấu hiệu chuyển hóa và thành phần cơ thể.

Nhóm empagliflozin (n = 33) và nhóm glimepiride (n = 30) cho thấy không có sự khác biệt đáng kể về ΔFMDs (empagliflozin, -0,11 [KTC 95%: -1,02, 0,80]%; glimepiride, -0,34 [KTC 95%: -1,28 ,0,60]%;P=0,73). Ngoài ra, những thay đổi về huyết sắc tố glycated là tương tự nhau giữa hai nhóm. Tuy nhiên, đã quan sát thấy sự khác biệt đáng kể về thay đổi trọng lượng cơ thể (empagliflozin, -0,58 [KTC 95%: -1,60, 0,43] kg; glimepiride, 1,20 [KTC 95%: 0,15, 2,26] kg; P = 0,02).

Ngoài ra, một phân tích thành phần cơ thể cho thấy thể tích dịch cơ thể giảm đáng kể sau khi điều trị bằng empagliflozin (thời điểm ban đầu, 35,8 ± 6,8 L; sau 12 tuần, -0,33 ± 0,72 L; P = 0,03). Do đó, mặc dù empagliflozin không cải thiện chức năng nội mô so với glimepiride đối với bệnh nhân đái tháo đường týp 2, nhưng nó làm giảm thể tích dịch cơ thể.

Như vậy, tác dụng bảo vệ mạch vành của empagliflozin không bắt nguồn từ việc bảo vệ chức năng nội mô, mà là từ việc giảm nguy cơ suy tim.

Tài liệu tham khảo

1. Drugbank, Glimepiride, truy cập ngày 14 tháng 3 năm 2023.
2. Tamura H, Kondo Y, Ito K, Hasebe M, Satoh S, Terauchi Y. Comparison of the effects of empagliflozin and glimepiride on endothelial function in patients with type 2 diabetes: A randomized controlled study. PLoS One. 2022 Feb 16;17(2):e0262831. doi: 10.1371/journal.pone.0262831. PMID: 35171918; PMCID: PMC8849516.
3. Pubchem, Glimepiride, truy cập ngày 14 tháng 3 năm 2023.
4. Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội