Danh pháp

Tên chung quốc tế

Gabapentin

Tên danh pháp theo IUPAC

2-[1-(aminomethyl)cyclohexyl]acetic acid

Nhóm thuốc

Thuốc chống động kinh, điều trị đau thần kinh.

Mã ATC

N – Hệ thần kinh

N02 – Thuốc giảm đau

N02B – Thuốc giảm đau hạ sốt khác

N02BF – Gabapentinoid

N02BF01 – Gabapentin

Mã UNII

6CW7F3G59X

Mã CAS

60142-96-3

Xếp hạng phân loại cho phụ nữ có thai

AU TGA loại : B1

US FDA loại: C

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C 9 H 17 N O 2

Phân tử lượng

171,24 g/mol

Cấu trúc phân tử

Gabapentin là một axit gamma-amino là cyclohexane, có một nhóm aminomethyl (-CH2-NH2) được gắn vào vòng cyclohexyl ở vị trí 1 và một nhóm axit acetic (-CH2-COOH) ở vị trí 2.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 2

Số liên kết hydro nhận: 3

Số liên kết có thể xoay: 3

Diện tích bề mặt tôpô: 63,3 Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 12

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 162-166°C

Độ hòa tan trong nước: 4,49X10+3 mg/L ở 25 °C

Áp suất hơi: 2,94X10-10 mm Hg ở 25 °C (est)

LogP: 1.25

Hằng số Định luật Henry: 9,32X10-12 atm-cu m/mol ở 25 °C (est)

Hằng số phân ly: 3.7

Khả năng liên kết protein: 27–60%

Thời gian bán hủy: 5 đến 7 giờ

Cảm quan

Gabapentin có dạng bột tinh thể màu trắng, Độ hòa tan của Gabapentin trong nước phụ thuộc vào nhiệt độ và pH. Gabapentin có thể hòa tan khá tốt trong nước ở nhiệt độ cao và pH kiềm, nhưng hòa tan kém hơn ở pH axit và nhiệt độ thấp. Gabapentin có khả năng hòa tan trong nước. Điều này hỗ trợ việc sử dụng chất này trong các dạng thuốc uống hoặc dung dịch uống.

Dạng bào chế

Dạng bào chế Gabapentin biệt dược:

Viên nang: Gabapentin 100 mg, Gabapentin 300 mg, Gabapentin 400 mg.

Viên nén, viên nén bao phim: 600 mg, 800 mg.

Dung dịch uống: 250 mg/5 ml.

Độ ổn định và điều kiện bảo quản của Gabapentin

Độ ổn định

Gabapentin có độ ổn định tương đối tốt khi được bảo quản ở điều kiện thích hợp. Tuy nhiên, chất này cũng có thể bị ảnh hưởng bởi ánh sáng, nhiệt độ cao, độ ẩm và các yếu tố môi trường khác. Để đảm bảo độ ổn định, Gabapentin nên được lưu trữ ở điều kiện khô ráo, mát mẻ và tránh ánh sáng trực tiếp.

Điều kiện bảo quản

Nhiệt độ: Gabapentin nên được bảo quản ở nhiệt độ từ 20°C đến 25°C (tương đương 68°F đến 77°F). Tránh lưu trữ ở nhiệt độ cao hơn hoặc dưới mức này.

Độ ẩm: Cần tránh ẩm môi trường quá cao, vì độ ẩm có thể làm giảm độ ổn định của Gabapentin.

Ánh sáng: Gabapentin nên được bảo quản trong bao bì kín mít để tránh tiếp xúc với ánh sáng trực tiếp.

Nguồn gốc

Năm 1950: Gabapentin được tổng hợp lần đầu tiên bởi các nhà nghiên cứu tại Park Davis Pharmaceutical Company (hiện nay thuộc sở hữu của Pfizer Inc.). Tuy nhiên, ban đầu, Gabapentin không được sử dụng cho mục đích y tế.

Năm 1975: Các nhà nghiên cứu tại Nhật Bản tiếp tục nghiên cứu Gabapentin và phát hiện ra rằng Gabapentin có khả năng ức chế đáng kể truyền tín hiệu dạng thần kinh. Tuy nhiên, nghiên cứu lúc này vẫn tập trung vào khả năng chống co giật.

Năm 1983: Công ty Warner-Lambert (sau này được mua lại bởi Pfizer Inc.) tiếp tục nghiên cứu sâu hơn về Gabapentin và tập trung vào tiềm năng của Gabapentin trong điều trị rối loạn thần kinh.

Năm 1993: Gabapentin được Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) chấp thuận để sử dụng như một chất chống co giật do động kinh.

Từ năm 1990 đến năm 2000: Gabapentin tiếp tục được nghiên cứu và thử nghiệm cho các tác dụng khác nhau trong điều trị các bệnh lý thần kinh, như đau thần kinh và các rối loạn lâm sàng khác.

Hiện tại: Gabapentin đã trở thành một trong những loại thuốc quan trọng trong điều trị các rối loạn thần kinh. Gabapentin được sử dụng rộng rãi trong điều trị động kinh, đau thần kinh và các tình trạng lâm sàng khác. Ngoài ra, Gabapentin cũng được sử dụng trong các phương pháp điều trị đa phương tiện, kết hợp với các loại thuốc khác để kiểm soát triệu chứng.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Cơ chế tác động chính của Gabapentin để phát huy tác dụng điều trị vẫn chưa được hiểu rõ. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng phương thức hoạt động chủ yếu nằm ở tiểu đơn vị phụ trợ α2δ-1 của các kênh canxi bị kiểm soát điện áp (mặc dù tiểu đơn vị α2δ-2 cũng có thể tác động).

Chức năng chính của các tiểu đơn vị này là tạo điều kiện thuận lợi cho sự di chuyển của các tiểu đơn vị α1 hình thành lỗ xốp của các kênh canxi từ mạng lưới nội chất đến màng tế bào của các tế bào thần kinh tiền synap.

Đã có bằng chứng cho thấy tình trạng đau mãn tính có thể gây ra sự gia tăng biểu hiện của tiểu đơn vị α2δ và những thay đổi này tương quan với chứng tăng cảm đau. Gabapentin có khả năng ức chế hoạt động của tiểu đơn vị α2δ-1, từ đó làm giảm mật độ của các kênh canxi được kiểm soát bằng điện áp trước khớp thần kinh và sau đó giải phóng các chất dẫn truyền thần kinh kích thích. Điều này có thể giải thích tác dụng chống co giật của Gabapentin.

Ngoài ra, cũng có một số bằng chứng cho thấy Gabapentin có tác động lên các thụ thể adenosine và các kênh kali bị kiểm soát điện thế, tuy nhiên mối liên quan lâm sàng của tác dụng này tại các vị trí này vẫn chưa rõ ràng.

Ứng dụng trong y học của Gabapentin

Gabapentin được khuyến cáo sử dụng trong cơn động kinh khu trú và đau thần kinh.

Gabapentin được kê đơn rộng rãi ở Hoa Kỳ và Vương quốc Anh, để điều trị đau do rối loạn lo âu và rối loạn lưỡng cực.

Co giật

Gabapentin được chấp thuận để điều trị các cơn động kinh khu trú ; tuy nhiên, không hiệu quả đối với bệnh nhân mắc động kinh toàn thể .

Đau thần kinh

Gabapentin được khuyên dùng như một phương pháp điều trị đầu tay cho chứng đau thần kinh mãn tính. Đây là khuyến nghị chung áp dụng cho tất cả các hội chứng đau thần kinh ngoại trừ đau dây thần kinh sinh ba.

Liên quan đến các chẩn đoán cụ thể, một tổng quan hệ thống đã tìm thấy bằng chứng Gabapentin giúp giảm đau cho một số bệnh nhân bị đau dây thần kinh sau zona và bệnh thần kinh do tiểu đường .Ngoài hai bệnh lý thần kinh này, hướng dẫn của Liên đoàn các Hiệp hội Thần kinh Châu Âu ghi nhận hiệu quả của Gabapentin đối với chứng đau trung tâm. Việc kết hợp Gabapentin với opioid hoặc nortriptyline có thể hiệu quả hơn so với dùng riêng từng loại thuốc.

Gabapentin cho thấy lợi ích đáng kể (giảm đau ít nhất 50% hoặc ấn tượng toàn diện của bệnh nhân về sự thay đổi (PGIC) đối với đau thần kinh (đau dây thần kinh sau zona hoặc bệnh thần kinh ngoại biên do tiểu đường) ở 30–40% đối tượng được điều trị so với những người được điều trị bằng giả dược.

Gabapentin không hiệu quả đối với bệnh thần kinh cảm giác liên quan đến HIV và đau thần kinh do ung thư .

Lo lắng, rối loạn hoảng sợ

Có một số nghiên cứu về việc sử dụng Gabapentin để điều trị chứng rối loạn lo âu.

Gabapentin có hiệu quả trong điều trị lâu dài chứng rối loạn lo âu và giảm lo âu trước phẫu thuật .

Trong một thử nghiệm đối chứng với những người sống sót sau ung thư vú mắc chứng lo âu, và trong một thử nghiệm về chứng sợ xã hội, Gabapentin làm giảm đáng kể mức độ lo lắng.

Đối với chứng rối loạn hoảng sợ , Gabapentin đã tạo ra nhiều kết quả khác nhau.

Rối loạn giấc ngủ

Gabapentin có hiệu quả trong điều trị rối loạn giấc ngủ như mất ngủ và hội chứng bồn chồn chân do một căn bệnh tiềm ẩn, nhưng có một số nguy cơ ngưng thuốc và các triệu chứng cai nghiện sau khi sử dụng kéo dài ở liều cao hơn.

Gabapentin tăng cường giấc ngủ sóng chậm ở bệnh nhân mất ngủ nguyên phát. Gabapentin cũng cải thiện chất lượng giấc ngủ bằng cách nâng cao hiệu quả giấc ngủ và giảm kích thích tự phát.

Giảm các triệu chứng phụ thuộc thuốc

Gabapentin có hiệu quả vừa phải trong việc giảm các triệu chứng cai rượu và cảm giác thèm ăn liên quan.

Bằng chứng Gabapentin trong điều trị chứng nghiện rượu còn khá hạn chế: Gabapentin không góp phần đạt được mục tiêu cai rượu, nó chỉ làm giảm phần trăm số ngày uống nhiều rượu.

Gabapentin không làm tăng tỷ lệ cai thuốc lá . Gabapentin không làm giảm đáng kể triệu chứng cai thuốc phiện.

Ứng dụng khác

Gabapentin được khuyến cáo là phương pháp điều trị đầu tay cho rung giật nhãn cầu, rung giật nhãn cầu xoắn và rung giật nhãn cầu ở trẻ sơ sinh.

Gabapentin làm giảm tần suất của các triệu chứng bốc hỏa ở bệnh nhân ung thư vú và phụ nữ mãn kinh.

Gabapentin làm giảm co cứng trong bệnh đa xơ cứng và được kê đơn là một trong những lựa chọn đầu tay.

Gabapentin làm giảm ngứa do suy thận ( ngứa do tăng ure huyết ) và ngứa do các nguyên nhân khác.

Gabapentin còn có thể là một lựa chọn trong run cơ bản hoặc run thế đứng.

Mặc dù hiệu quả của Gabapentin đối với chứng mất ngủ chưa được thiết lập, nhưng nó làm giảm rối loạn giấc ngủ ở những bệnh nhân mắc bệnh nội khoa.

Dược động học

Hấp thu

Gabapentin có tính hấp thu không tỷ lệ thuận với liều dùng. Sau khi uống, nó đạt đỉnh nồng độ trong huyết tương sau khoảng 2-3 giờ và đạt nồng độ ổn định sau 1-2 ngày. Tuy nhiên, hiệu quả của nồng độ huyết thanh vẫn chưa được xác định chính xác.

Phân bố

Gabapentin phân bố rộng khắp trong cơ thể, có khả năng bài tiết vào sữa mẹ và chỉ liên kết với protein huyết tương rất thấp (< 3%). Thể tích phân bố ở người lớn là 58 ± 6 lít.

Chuyển hóa

Trong quá trình chuyển hóa, Gabapentin hầu như không trải qua bất kỳ phản ứng chuyển hóa nào trong cơ thể.

Thải trừ

Cơ chế thải trừ chủ yếu của Gabapentin là qua thận dưới dạng không đổi. Thời gian bán thải của Gabapentin ước tính khoảng 5-7 giờ ở người có chức năng thận bình thường. Trong trường hợp chức năng thận bị suy giảm, thời gian bán thải kéo dài lên đến 132 giờ, trong khi ở bệnh nhân đang trong giai đoạn thẩm phân, thời gian bán thải là 3,8 giờ.

Phương pháp sản xuất

Nguyên liệu

Các nguyên liệu chính để sản xuất Gabapentin bao gồm Cyclohexanone, Ammonia (NH3), Ethyl 4-aminobutyrate, và Acid acetic.

Bước tổng hợp chính

Bước 1: Cyclohexanone và Ammonia phản ứng với nhau để tạo ra 1-Aminocyclohexanecarboxylic acid.

Bước 2: 1-Aminocyclohexanecarboxylic acid phản ứng với Ethyl 4-aminobutyrate trong môi trường axit để tạo ra Gabapentin tạm thời.

Bước 3: Gabapentin tạm thời sau đó được thu hồi và tinh chế để tạo thành sản phẩm cuối cùng là Gabapentin.

Tinh chế và chất lượng

Sau khi sản xuất Gabapentin, nó cần phải trải qua quy trình tinh chế và kiểm tra chất lượng để đảm bảo đạt được tiêu chuẩn chất lượng y tế.

Bao bì và phân phối

Sau khi tinh chế và kiểm tra, Gabapentin được đóng gói vào các dạng thuốc khác nhau, chẳng hạn như viên nén, viên nang, hoặc dạng lỏng để phục vụ cho các nhu cầu điều trị khác nhau. Sau đó, sản phẩm được phân phối và tiếp thị đến các nhà thuốc, bệnh viện và bệnh nhân trên toàn thế giới.

Độc tính của Gabapentin

TDLo đường uống của gabapentin ở người là 2,86 mg/kg và LD 50 ở chuột được phát hiện là >8000 mg/kg. Các triệu chứng quá liều phù hợp với hồ sơ tác dụng phụ của thuốc và liên quan đến ức chế thần kinh trung ương (ví dụ: chóng mặt, buồn ngủ, nói lắp, thờ ơ, mất ý thức) và các triệu chứng đường tiêu hóa như tiêu chảy.

Gabapentin có thể được loại bỏ ra khỏi cơ thể khi quá liều bằng cách chạy thận nhân tạo – điều này có thể có lợi ở một số bệnh nhân, chẳng hạn như những người bị suy giảm chức năng thận.

Quá liều nhiều loại thuốc liên quan đến gabapentin, đặc biệt khi kết hợp với các thuốc ức chế thần kinh trung ương khác như opioid, có thể dẫn đến hôn mê và tử vong – khả năng này cần được xem xét khi xử trí quá liều.

Tương tác của Gabapentin với thuốc khác

Cần chú ý khi sử dụng Gabapentin đồng thời với thuốc kháng acid chứa nhôm và magnesi, vì chúng có thể làm giảm sinh khả dụng của Gabapentin khoảng 20%, ảnh hưởng đến quá trình hấp thu thuốc. Do đó, cần sử dụng Gabapentin sau khi sử dụng thuốc kháng acid ít nhất 2 giờ.

Việc dùng Gabapentin cùng với Morphin có thể làm giảm độ thanh thải của Gabapentin. Do đó, khi cho người bệnh sử dụng cả hai loại thuốc này, cần kiểm soát các triệu chứng ức chế hệ thần kinh và điều chỉnh liều dùng thích hợp.

Cimetidine cũng có thể làm giảm độ thanh thải của Gabapentin ở thận.

Hơn nữa, khi dùng Gabapentin cùng với rượu, cần cẩn thận vì rượu có thể làm tăng tác dụng phụ đối với hệ thần kinh như chóng mặt, buồn ngủ và khó tập trung, có thể làm giảm khả năng suy nghĩ và phán đoán.

Lưu ý khi dùng Gabapentin

Lưu ý và thận trọng chung

Các phản ứng quá mẫn: Đã có báo cáo về các phản ứng quá mẫn nghiêm trọng và có thể đe dọa tính mạng, chẳng hạn như phát ban do thuốc cùng tăng bạch cầu ưa eosin và triệu chứng toàn thân (DRESS) ở bệnh nhân sử dụng các loại thuốc chống động kinh, bao gồm cả Gabapentin.

Theo dõi chặt chẽ: Cần thận trọng và theo dõi chặt chẽ cho tất cả bệnh nhân đang điều trị hoặc bắt đầu điều trị bằng bất kỳ loại thuốc chống co giật nào. Điều này là để phát hiện và quản lý trầm cảm hoặc trầm cảm nặng, ý nghĩ tự tử hoặc bất kỳ thay đổi tính khí bất thường nào. Không nên tự ý thay đổi phác đồ điều trị mà không hỏi ý kiến thầy thuốc.

Ngừng sử dụng thuốc: Các loại thuốc chống co giật, bao gồm Gabapentin, không được ngừng đột ngột, vì có thể làm tăng nguy cơ mắc trạng thái động kinh. Nếu cần ngừng Gabapentin hoặc thêm một loại thuốc chống co giật khác vào liệu pháp điều trị, cần thực hiện từ từ trong ít nhất 1 tuần.

Thận trọng đối với nhóm đặc biệt: Sử dụng thận trọng đối với người có tiền sử rối loạn tâm thần, suy giảm chức năng thận và thẩm phân máu.

Tương tác với morphine: Bệnh nhân khi điều trị Gabapentin đồng thời với morphine cần được quan sát cẩn thận về các dấu hiệu ức chế hệ thần kinh trung ương, như ngủ gà. Cần giảm thích hợp liều Gabapentin hoặc morphine khi cần thiết.

Lưu ý cho người đang mang thai

Gabapentin đã được báo cáo là gây quái thai khi thử nghiệm trên động vật gặm nhấm.

Trên người vẫn chưa có báo cáo nghiên cứu nào tương tự. Do đó, chỉ dùng Gabapentin cho phụ nữ mang thai khi thực sự cần thiết.

Lưu ý cho người đang cho con bú

Khi dùng đường uống, Gabapentin vào được sữa mẹ, nên chỉ sử dụng Gabapentin cho phụ nữ cho con bú khi thực sự cần thiết và đã cân nhắc kỹ lợi ích cao hơn nguy cơ rủi ro.

Lưu ý cho người vận hành máy móc hay lái xe

Gabapentin có thể gây buồn ngủ, chóng mặt và các triệu chứng liên quan khác do tác động lên hệ thần kinh trung ương. Cần thận trọng khi lái xe và vận hành máy móc.

Một vài nghiên cứu về Gabapentin trong Y học

Gabapentin- Lợi hay hại ?

Bối cảnh: Gabapentin là thuốc đầu tay được khuyên dùng để điều trị đau thần kinh; tuy nhiên, tỷ lệ hiệu quả của nó được báo cáo là thấp và nguy cơ xảy ra các tác dụng phụ cao. Một lời giải thích hợp lý cho điều này nằm ở phạm vi hành động rộng lớn của nó, toàn bộ những hành động đó vẫn chưa được làm sáng tỏ hoàn toàn.

Phương pháp: Việc xem xét các tài liệu đã được tiến hành về các cơ chế tác dụng giảm đau được đề xuất và đã biết của gabapentin, cũng như các tác dụng có khả năng chống lại hoặc gây bất lợi.

Kết quả: Cơ chế giảm đau cổ điển của Gabapentin liên quan đến sự suy giảm trực tiếp dẫn truyền thần kinh kích thích ở tủy sống thông qua ức chế các kênh ion của tế bào thần kinh, trong khi các cơ chế gián tiếp bao gồm ức chế giảm dần và ngăn chặn quá trình tạo synap do chấn thương. Hiệu ứng thần kinh đệm cũng đã được báo cáo; tuy nhiên, liệu chúng có tác dụng bảo vệ thần kinh hay gây bất lợi hay không vẫn chưa được biết. Hơn nữa, dữ liệu từ các mô hình động vật không phản ánh kết quả lâm sàng.

Kết luận: Việc sử dụng Gabapentin trong lâm sàng nên được xem xét lại theo các tác động ròng của nhiều tác động giả định của nó, bao gồm các tác động của khớp thần kinh ba bên và tế bào ít nhánh. Cho dù nó gây hại nhiều hơn lợi, đặc biệt là trong các tình huống không đáp ứng đầy đủ hoặc mất phản ứng, cần được cân nhắc khi kê đơn gabapentin.

Tài liệu tham khảo

1. Drugbank, Gabapentin , truy cập ngày 16/07/2023.
2. Pubchem, Gabapentin, truy cập ngày 16/07/2023.
3. Russo, M., Graham, B., & Santarelli, D. M. (2023). Gabapentin—Friend or foe?. Pain Practice, 23(1), 63-69.