Furosemid

Biên soạn và Hiệu đính

Dược sĩ Xuân Hạo

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Furosemide

Tên danh pháp theo IUPAC

4-chloro-2-(furan-2-ylmethylamino)-5-sulfamoylbenzoic acid

Nhóm thuốc

Thuốc lợi tiểu quai

Mã ATC

C – Hệ tim mạch

C03 – Thuốc lợi tiểu

C03C – Thuốc lợi tiểu mạnh

C03CA – Các Sulfonamid đơn chất

C03CA01 – Furosemide

Phân loại nguy cơ cho phụ nữ có thai

C

Mã UNII

7LXU5N7ZO5

Mã CAS

54-31-9

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C12H11ClN2O5S

Phân tử lượng

330.74

Cấu trúc phân tử

Furosemide là một axit chlorobenzoic là axit 4-chlorobenzoic được thế bởi một (furan-2-ylmethyl)amino và một nhóm sulfamoyl ở vị trí 2 và 5 tương ứng.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 3

Số liên kết hydro nhận: 7

Số liên kết có thể xoay: 5

Diện tích bề mặt tôpô: 131 Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 21

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 220 °C

Điểm sôi: 582.1 ± 60.0 °C ở 760 mmHg

Tỷ trọng riêng: 1.6 ± 0.1 g/cm3

Phổ hồng ngoại: Đạt cực đại tại 1142 cm-1

Độ tan trong nước: 73,1 mg/L (ở 30 °C)

Hằng số phân ly pKa: 3.9

Chu kì bán hủy: 30 – 120 phút

Khả năng liên kết với Protein huyết tương: 99%

Cảm quan

Furosemid có dạng bột kết tinh màu trắng đến hơi vàng, không mùi, gần như không vị, tan được trong acetone, methanol, DMF và dung dịch nước có pH > 8, ít tan trong cloroform, ether.

Dạng bào chế

Viên nén: 20 mg, 40 mg, 80 mg.

Dung dịch uống: 40 mg/5 ml, 10 mg/ml.

Thuốc tiêm: 10 mg/ml, 20 mg/2 ml.

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Viên nén furosemide 40 mg có hạn sử dụng là 5 năm và thuốc tiêm là 42 tháng sau ngày sản xuất. Viên nén 20 mg không có thời hạn sử dụng cụ thể. Chất lượng của thuốc thể hiện qua dung dịch không màu hoặc thuốc viên màu trắng, thuốc biến màu là hỏng.

Dung dịch furosemid tiêm có tính kiềm nhẹ, do đó không được trộn lẫn hoặc pha loãng trong dung dịch glucose hoặc dung dịch acid, đồng thời không được phối hợp bất cứ thuốc gì vào dịch truyền hoặc bơm tiêm có chứa furosemid. Dung dịch tiêm truyền phải được chuẩn bị trước khi dùng và phải dùng trong vòng 24 giờ.

Furosemid nhạy cảm với ánh sáng và không khí, cần bảo quản ở nhiệt độ 15 – 30 ºC, tránh ánh sáng, tránh đông lạnh.

Nguồn gốc

Furosemid đã được cấp bằng sáng chế vào năm 1959 và được chấp thuận sử dụng trong y tế vào năm 1964. Nó nằm trong Danh sách các loại thuốc thiết yếu của Tổ chức Y tế Thế giới và tại Hoa Kỳ, furosemid có sẵn dưới dạng thuốc generic. Vào năm 2020, furosemid là loại thuốc được kê đơn phổ biến thứ mười chín ở Hoa Kỳ, với hơn 26 triệu đơn thuốc. Còn ở Anh, furosemid là loại thuốc được kê đơn nhiều thứ hai mươi vào năm 2020/21.

Ngoài ra, furosemid cũng nằm trong danh sách thuốc bị cấm của Cơ quan Chống Doping Thế giới do lo ngại rằng nó có thể che dấu các loại thuốc khác.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Furosemid là thuốc lợi tiểu dẫn chất sulfonamid thuộc nhóm có tác dụng mạnh, nhanh và phụ thuộc vào liều lượng. Đích tác dụng của thuốc ở nhánh lên của quai Henle, vì vậy được xếp vào nhóm thuốc lợi tiểu quai.

Furosemid thể hiện cơ chế tác dụng chủ yếu thông qua ức chế hệ thống đồng vận chuyển Na+- K+- Cl- ở đoạn dày của nhánh lên quai Henle, dẫn đến làm tăng đào thải những chất điện giải này kèm theo tăng bài tiết nước. Hơn nữa, furosemid cũng làm giảm tái hấp thu Na+, Cl- và tăng thải trừ K+ ở ống lượn xa, đồng thời có thể tác dụng trực tiếp cả trên ống lượn gần.

Furosemid không có tác dụng ức chế carbonic anhydrase và không đối kháng với aldosteron, nhưng làm tăng đào thải Ca2+, Mg2+, hydrogen, amoni, bicarbonat và có thể đào thải cả phosphat qua thận. Việc mất nhiều kali, hydro và clor có thể gây ra kiềm chuyển hóa, và do làm giảm thể tích huyết tương nên furosemid có thể gây ra hạ huyết áp nhưng thường chỉ giảm nhẹ.

Furosemid có tác dụng giãn mạch thận, giảm sức cản ở mạch thận, dẫn đến tăng dòng máu qua thận sau khi dùng thuốc. Ở bệnh nhân suy tim sung huyết kèm nhồi máu cơ tim cấp, sức lọc cầu thận tăng tạm thời nhưng đáng kể sau khi tiêm tĩnh mạch furosemid, đồng thời làm giảm sức cản mạch ngoại biên và tăng lượng máu tĩnh mạch ngoại biên.

Ở bệnh nhân suy thận mạn, tốc độ lọc của cầu thận có thể tăng lên tạm thời sau khi dùng thuốc liều cao. Nếu bài niệu quá mức có thể xảy ra giảm dòng máu qua thận và giảm tốc độ lọc cầu thận do furosemid làm giảm thể tích huyết tương.

Mặc dù furosemid ít tác động lên nồng độ glucose huyết hơn thiazid, nhưng nó có thể gây tăng glucose huyết, có glucose niệu và thay đổi dung nạp glucose. Điều này có thể là kết quả của hạ kali huyết.

Ứng dụng trong y học

Furosemide chủ yếu được sử dụng để điều trị chứng phù nề, nhưng cũng được sử dụng trong một số trường hợp tăng huyết áp (có kèm theo suy thận hoặc suy tim). Nó thường được coi là thuốc đầu tay ở hầu hết những người bị phù nề do suy tim sung huyết vì tác dụng chống co mạch và lợi tiểu của nó.

Tuy nhiên, so với furosemide, torasemide (còn gọi là “torsemide”) đã được chứng minh là cải thiện các triệu chứng suy tim, có thể làm giảm tỷ lệ tái nhập viện liên quan đến suy tim mà không có sự khác biệt về nguy cơ tử vong. Hơn nữa, torsemide cũng có thể an toàn hơn furosemide.

Furosemide cũng có thể được sử dụng cho bệnh xơ gan, suy thận, hội chứng thận hư, trong liệu pháp bổ sung cho chứng sưng não hoặc phổi khi cần phải lợi tiểu nhanh (tiêm IV) và trong việc kiểm soát chứng tăng calci huyết nặng kết hợp với bù nước đầy đủ.

Trong các bệnh thận mãn tính với hạ albumin máu, furosemide được sử dụng cùng với albumin để tăng lợi tiểu. Furosemid cũng được sử dụng cùng với albumin trong hội chứng thận hư để giảm phù nề.

Ngoài ra, furosemid cũng đã được sử dụng ở ngựa đua để điều trị và ngăn ngừa xuất huyết phổi do tập thể dục.

Dược động học

Hấp thu

Furosemid hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa, sinh khả dụng khoảng 60 – 70%, nhưng sự hấp thu thay đổi và thất thường, bị ảnh hưởng bởi dạng thuốc, các quá trình bệnh tật cũng như sự có mặt của thức ăn. Tuy nhiên, dù uống lúc đói hay no thì đáp ứng lợi niệu đều tương đương nhau. Sự hấp thu của furosemid còn thất thường hơn ở bệnh nhân suy tim. Sinh khả dụng có thể giảm xuống 10% ở người bệnh thận hoặc tăng nhẹ trong bệnh gan.

Khi uống, tác dụng của furosemid xuất hiện nhanh sau 1/2 giờ, đạt tối đa sau 1 – 2 giờ và duy trì tác dụng từ 6 – 8 giờ. Tuy nhiên, tác dụng giảm huyết áp tối đa có thể chưa rõ ràng cho tới vài ngày sau khi bắt đầu dùng thuốc. Khi tiêm tĩnh mạch, tác dụng của furosemid xuất hiện sau khoảng 5 phút, đạt tối đa trong vòng 20 – 60 phút và kéo dài trong khoảng 2 giờ.

Các nghiên cứu hiện tại vẫn chưa biết được nồng độ thuốc cần thiết trong huyết thanh để đạt được tác dụng lợi tiểu tối đa, nhưng mức độ đáp ứng của furosemid không tương quan với nồng độ đỉnh hoặc nồng độ trung bình của thuốc trong huyết thanh. Ngoài ra, đáp ứng lợi niệu có thể kéo dài ở người suy thận nặng.

Phân bố

Furosemid có thể qua được hàng rào nhau thai và phân phối vào sữa mẹ. Có tới 99% furosemid trong máu gắn vào albumin huyết tương. Tuy nhiên, phần furosemid tự do (không gắn) cao hơn ở người bị bệnh tim, suy thận và xơ gan.

Chuyển hóa

Sự chuyển hóa của furosemid xảy ra chủ yếu ở thận, và ở gan với một mức độ nhỏ hơn. Thận chịu trách nhiệm cho khoảng 85% tổng lượng thanh thải toàn phần của furosemid, trong đó khoảng 40% liên quan đến chuyển hóa sinh học. Hai chất chuyển hóa chính của furosemide là furosemide glucuronide, có hoạt tính và saluamine (CSA) hoặc axit 4-chloro-5-sulfamoylanthranilic không có hoạt tính.

Thải trừ

Furosemid được thải trừ chủ yếu qua nước tiểu với phần lớn dưới dạng nguyên vẹn. Nửa đời thải trừ của thuốc dao động từ 30 – 120 phút ở người bình thường, nhưng kéo dài hơn ở trẻ sơ sinh và bệnh nhân suy gan, suy thận.

Ngoài ra, độ thanh thải của furosemid không tăng khi thẩm phân máu.

Phương pháp sản xuất

Furosemid có thể được tổng hợp bằng cách đun nóng axit 2,4-dichlorobenzoic với axit chlorosulfonic, tạo thành dẫn xuất 5-chlorosulfonyl. Sau đó tiếp tục cho phản ứng với amoniac đậm đặc để chuyển thành chất tương tự là 5-sulfamoyl. Tiếp tục cho phản ứng với furfurylamine với lượng dư lớn hoặc với sự có mặt của natri bicarbonate tạo ra furosemide thô, cuối cùng kết tinh lại từ dung dịch nước ethanol thu được furosemid.

Độc tính ở người

Các phản ứng bất lợi của furosemid chủ yếu xảy ra khi điều trị ở liều cao, hay gặp nhất là mất cân bằng nước và điện giải, đặc biệt ở người bệnh suy gan, suy thận, sau khi dùng liều cao và kéo dài. Các dấu hiệu của sự mất cân bằng điện giải bao gồm hoa mắt, chóng mặt, đau đầu, tụt huyết áp, rối loạn thị giác, chuột rút, khô miệng, khát nước, người yếu, mệt mỏi, ngủ lịm, buồn ngủ hoặc không ngủ được, tiểu ít, loạn nhịp tim và rối loạn tiêu hóa. Đồng thời, giảm thể tích máu và mất nước cũng có thể xảy ra, đặc biệt ở người cao tuổi.

Vì thời gian tác dụng ngắn hơn nên nguy cơ gây hạ kali huyết của furosemid có thể ít hơn sơ với thuốc lợi tiểu thiazid. Tuy nhiên khác với thiazid, furosemid làm tăng thải trừ calci trong nước tiểu và nhiễm calci thận đã được thông báo ở trẻ em.

Quá liều furosemid có thể gây mất nước, giảm thể tích máu, tụt huyết áp, mất cân bằng điện giải, hạ kali huyết, nhiễm kiềm giảm clo.

Các tác dụng phụ thường gặp khác: Giảm thể tích máu trong trường hợp điều trị liều cao; Hạ huyết áp thế đứng; Mất cân bằng nước và điện giải (giảm kali, giảm natri, giảm magnesi, giảm calci, nhiễm kiềm và giảm clor huyết).

Các tác dụng phụ ít gặp khác: Buồn nôn, nôn, rối loạn tiêu hóa; Tăng acid uric huyết và bệnh gút.

Các tác dụng phụ hiếm gặp: Ban da, dị cảm, mày đay, ngứa, viêm da tróc vảy, ban xuất huyết, phản ứng mẫn cảm với ánh sáng (có thể nghiêm trọng); Viêm mạch, viêm thận kẽ, sốt; Ức chế tủy xương, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, mất bạch cầu hạt, thiếu máu; Tăng glucose huyết, glucose niệu (có thể ít hơn lợi niệu thiazid); Viêm tụy và vàng da ứ mật (nhiều hơn thiazid); Ù tai, giảm thính lực hoặc điếc (nhất là khi dùng thuốc ngoài đường tiêu hóa với liều cao và tốc độ nhanh). Điếc có thể không hồi phục, đặc biệt đối với bệnh nhân dùng đồng thời với các thuốc khác cũng có độc tính với tai.

Tính an toàn

Thời kỳ mang thai

Furosemid có thể gây ảnh hưởng bất lợi đến thai nhi do làm giảm thể tích máu của mẹ.

Các nghiên cứu trên động vật cho thấy furosemid có thể gây sảy thai, gây chết thai và mẹ mà không rõ nguyên nhân. Tuy nhiên, có bằng chứng thận ứ nước xảy ra ở thai khi mẹ được điều trị với furosemid.

Hiện tại vẫn chưa có đủ những nghiên cứu được kiểm soát tốt và đầy đủ ở phụ nữ mang thai, vì vậy chỉ dùng furosemid trong thời kì mang thai khi lợi ích lớn hơn nguy cơ có thể xảy ra đối với thai.

Thời kỳ cho con bú

Người mẹ dùng furosemid trong thời kỳ cho con bú có nguy cơ ức chế bài tiết sữa, do đó nên ngừng cho con bú nếu việc dùng thuốc là cần thiết.

Người cao tuổi

Cần giảm liều furosemid ở người cao tuổi để giảm nguy cơ gây độc với thính giác.

Trẻ em

Thận trọng khi dùng furosemid ở trẻ em, nhất là khi dùng thuốc trong thời gian dài. Đồng thời phải theo dõi cẩn thận cân bằng nước và điện giải.

Trẻ sơ sinh thiếu tháng khi dùng furosemid có thể mắc bệnh còn ống động mạch.

Thận trọng khi dùng furosemid ở trẻ em bị vàng da vì thuốc chiếm chỗ của bilirubin tại vị trí gắn albumin.

Ở trẻ sơ sinh, độ thanh thải của furosemid chậm hơn nhiều so với người lớn, nửa đời thải trừ trong huyết tương dài hơn gấp 8 lần, do đó phải tính toán khi dùng liều nhắc lại.

Suy thận

Furosemide được bài tiết chủ yếu qua bài tiết ở ống thận, trong khi ở người suy thận, độ thanh thải giảm, dẫn đến làm tăng nguy cơ tác dụng phụ. Furosemid cũng có thể gây tổn thương thận, chủ yếu là do mất quá nhiều chất lỏng nhưng thường có thể hồi phục được.

Ở những bệnh nhân có nguy cơ cao mắc bệnh thận do thuốc cản quang, furosemid có thể dẫn đến tỷ lệ suy giảm chức năng thận cao hơn sau khi dùng thuốc cản quang so với những bệnh nhân có nguy cơ cao chỉ được truyền nước qua đường tĩnh mạch trước khi dùng thuốc cản quang.

Suy gan

Cần thận trọng khi sử dụng furosemide ở bệnh nhân xơ gan vì sự thay đổi nhanh chóng trong cân bằng chất lỏng và điện giải có thể dẫn đến hôn mê hoặc hôn mê gan.

Tương tác với thuốc khác

Các thuốc lợi niệu khác: Sử dụng đồng thời làm tăng tác dụng của furosemid.

Các thuốc lợi niệu giữ kali có thể làm giảm sự mất kali khi dùng đồng thời với furosemid (có lợi).

Kháng sinh: Sử dụng đồng thời với một số kháng sinh như cephalosporin làm tăng độc tính với thận, vancomycin làm tăng độc tính với tai, và aminoglycosid làm tăng độc tính cả tai và thận.

Muối lithi: Sử dụng đồng thời làm tăng nồng độ lithi trong máu và có thể gây độc. Do đó, nên tránh sử dụng đồng thời nếu không theo dõi được nồng độ lithi huyết chặt chẽ.

Glycosid tim: Sử dụng đồng thời làm tăng độc tính của glycosid trên tim do furosemid làm hạ kali huyết. Nếu phối hợp phải theo dõi kali huyết và điện tâm đồ.

Thuốc chống viêm không steroid: Sử dụng đồng thời làm tăng nguy cơ độc với thận và giảm tác dụng lợi tiểu.

Corticosteroid: Sử dụng đồng thời làm tăng nguy cơ giảm kali huyết và đối kháng với tác dụng lợi tiểu.

Các thuốc chống đái tháo đường: Sử dụng đồng thời làm giảm tác dụng hạ glucose huyết của thuốc chống đái tháo đường. Nếu phối hợp phải theo dõi và điều chỉnh liều.

Thuốc giãn cơ không khử cực: Sử dụng đồng thời làm tăng tác dụng giãn cơ.

Thuốc chống đông: Sử dụng đồng thời làm tăng tác dụng chống đông.

Cisplatin: Sử dụng đồng thời làm tăng độc tính với tai và thận.

Các thuốc hạ huyết áp: Sử dụng đồng thời làm tăng tác dụng hạ huyết áp. Nếu phối hợp cần phải điều chỉnh liều. Đặc biệt, khi phối hợp với thuốc ức chế enzym chuyển angiotensin, có thể dẫn đến tình trạng hạ huyết áp nặng.

Thuốc chống động kinh: Sử dụng đồng thời với phenytoin làm giảm tác dụng của furosemid, hoặc carbamazepin làm giảm natri huyết.

Cloral hydrat: Sử dụng đồng thời gây ra hội chứng đỏ bừng mặt, nhịp tim nhanh, tăng huyết áp và toát mồ hôi.

Probenecid: Sử dụng đồng thời làm giảm độ thanh thải qua thận của furosemid và giảm tác dụng lợi niệu.

Thuốc ức chế thần kinh trung ương (clopromazin, diazepam, clonazepam, halothan, ketamin): Sử dụng đồng thời làm tăng tác dụng giảm huyết áp.

Lưu ý khi sử dụng Furosemid

Furosemid là một thuốc lợi tiểu mạnh, nếu dùng quá nhiều, có thể dẫn đến tình trạng bài niệu sâu với sự cạn kiệt nước và chất điện giải. Do đó, cần có sự giám sát y tế cẩn thận và liều lượng cũng như thời gian dùng phải được điều chỉnh theo nhu cầu của từng bệnh nhân.

Chống chỉ định đối với bệnh nhân bị giảm thể tích máu, mất nước, hạ kali hoặc natri huyết nặng; tình trạng tiền hôn mê gan, hôn mê gan kèm xơ gan; vô niệu hoặc suy thận do các thuốc gây độc đối với thận hoặc gan.

Cần theo dõi các chất điện giải, đặc biệt là kali và natri, tình trạng hạ huyết áp, bệnh gút, đái tháo đường, suy thận và suy gan.

Nên định kỳ xác định nồng độ glucose trong nước tiểu và trong máu ở bệnh nhân đái tháo đường và bệnh nhân nghi ngờ mắc bệnh đái tháo đường tiềm ẩn đang dùng furosemide.

Khi nước tiểu ít, cần phải bù đủ thể tích máu trước khi dùng furosemid.

Furosemid nên được sử dụng thận trọng ở những bệnh nhân bị xơ gan vì sự thay đổi nhanh chóng trong cân bằng nước và điện giải có thể dẫn đến tiền hôn mê gan hoặc hôn mê.

Tốc độ truyền tĩnh mạch furosemid không được quá 4 mg/phút, và phải chậm hơn ở bệnh nhân suy thận, hội chứng gan thận hoặc suy gan.

Thận trọng với những người bệnh phì đại tuyến tiền liệt hoặc khó tiểu vì furosemid có thể thúc đẩy bí tiểu cấp. Hơn nữa, thuốc được coi là không an toàn ở bệnh nhân bị rối loạn chuyển hóa porphyrin, vì thường kèm với đợt cấp của bệnh.

Ở bệnh nhân suy giảm chức năng tuyến cận giáp, dùng furosemid có thể gây co cứng cơ (tetani) do giảm calci huyết.

Ở những bệnh nhân bị giảm protein máu (ví dụ, liên quan đến hội chứng thận hư), tác dụng của furosemid có thể bị suy yếu và độc tính trên tai của nó tăng lên.

Bệnh nhân dị ứng với sulfonamid cũng có thể bị dị ứng với furosemid, dẫn đến khả năng làm trầm trọng thêm hoặc kích hoạt bệnh lupus ban đỏ hệ thống.

Một vài nghiên cứu của Furosemid trong Y học

Tác dụng huyết động của furosemide đối với tưới máu thận được đánh giá bằng ASL-MRI

Cơ sở lý luận và mục tiêu: Mục đích của nghiên cứu này là điều tra các tác động ngắn hạn của furosemide đối với tưới máu thận bằng cách sử dụng hình ảnh cộng hưởng từ đánh dấu vòng quay động mạch (ASL).

Vật liệu và phương pháp: Mười một đối tượng người khỏe mạnh đã được ghi danh vào nghiên cứu. Phép đo lưu lượng máu thận (RBF) được thực hiện bằng cách áp dụng kỹ thuật ASL với sự chuẩn bị spin phục hồi đảo ngược luân phiên nhạy cảm với dòng chảy và chiến lược tạo ảnh spin-echo nhanh một lần trên máy quét cộng hưởng từ 3.0-T.

Đối với tất cả các đối tượng, hình ảnh cộng hưởng từ ASL đã thu được trước khi tiêm tác nhân dưới dạng quét cơ bản. Sau đó, 20 mg furosemide được tiêm tĩnh mạch. Hình ảnh ASL postfurosemide đã được thu thập sau khi dùng để đánh giá phản ứng huyết động của thận.

Kết quả: Quét sau khi tiêm cho thấy RBF vỏ não giảm từ 366,59 ± 41,19 mL/100 g/phút lúc ban đầu xuống 314,33 ± 48,83 mL/100 g/phút sau 10 phút sử dụng furosemide (thử nghiệm t ghép đôi, P = 0,04 so với ban đầu ), và RBF tủy giảm từ 118,59 ± 24,69 mL/100 g/phút lúc ban đầu xuống 97,38 ± 18,40 mL/100 g/phút sau 10 phút sử dụng furosemide (thử nghiệm t ghép đôi, P = 0,01 so với ban đầu).

Có mối tương quan nghịch giữa tác dụng lợi tiểu do furosemide gây ra và giảm RBF (Spearman’s r = -0,61).

Kết luận: Tác động huyết động vượt trội của furosemide trên thận có liên quan đến việc giảm tưới máu cả vỏ não và tủy. Hơn nữa, kỹ thuật ASL định lượng có thể cung cấp một cách khác để theo dõi không xâm lấn sự thay đổi chức năng thận do sử dụng furosemide.

Tài liệu tham khảo

1. Drugbank, Furosemid, truy cập ngày 22 tháng 2 năm 2023.
2. Pubchem, Furosemid, truy cập ngày 22 tháng 2 năm 2023.
3. Wang, J., Zhang, Y., Yang, X., Wang, X., Zhang, J., Fang, J., & Jiang, X. (2012). Hemodynamic effects of furosemide on renal perfusion as evaluated by ASL-MRI. Academic radiology, 19(10), 1194–1200.
4. Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội