Estradiol Valerat

Biên soạn và Hiệu đính

Dược sĩ Xuân Hạo

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Estradiol valerat, Estradiol val

Tên danh pháp theo IUPAC

[(8R,9S,13S,14S,17S)-3-hydroxy-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] pentanoate

Nhóm thuốc

Bổ sung Estrogen

Mã ATC

G: Thuốc cho hệ sinh dục tiết niệu và hormon sinh dục

G03: Hormon sinh dục và chất điều chỉnh hệ sinh dục

G03C: Estrogen

G03CA: Estrogen tự nhiên, đơn chất và tổng hợp

G03CA03: Estradiol valerat

Mã UNII

OKG364O896

Mã CAS

979-32-8

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C 23 H 32 O 3

Phân tử lượng

356,5 g/mol

Cấu trúc phân tử

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 1

Số liên kết hydro nhận: 3

Số liên kết có thể xoay: 5

Diện tích bề mặt tôpô: 46,5 Å²

Số lượng nguyên tử nặng: 26

Các tính chất đặc trưng

Sinh khả dụng: Uống: 3–5%, Tiêm bắp: 100%

Khả năng liên kết protein: ~98%

Thời gian bán hủy: Uống: 12–20 giờ, Tiêm bắp: 3,5 (1,2–7,2) ngày.

Cảm quan

Không có thông tin

Dạng bào chế

Tiêm bắp hàm lượng: 20mg/ml, 40mg/ml

Viên nén với hàm lượng: 2mg

Độ ổn định và điều kiện bảo quản của Estradiol valerate

Bảo quản Estradiol valerate cho các dạng bào chế ở nhiệt độ dưới 30oC

Nguồn gốc

Bất kể đường dùng nào, estradiol valerate hoạt động như một tiền chất của estradiol thông qua sự phân cắt bởi các esterase tạo thành estradiol và axit valeric axit béo tự nhiên.

Estradiol val đã được Ciba cấp bằng sáng chế vào năm 1940. Nó được tổng hợp và nghiên cứu, cùng với nhiều loại este estradiol khác , bởi Karl Junkman của Schering AG vào năm 1953.

Thuốc lần đầu tiên được đưa vào sử dụng trong y tế qua đường tiêm bắp vào năm 1954 bởi Schering ở Châu Âu với tên thương mại là Progynon Depot.

Năm 1966, estradiol valerate dạng uống được Schering giới thiệu để sử dụng trong y tế ở châu Âu với tên thương hiệu Progynova. Một báo cáo về quá trình chuyển hóa của nó được công bố vào năm 1967.

Quá trình este hóa estradiol, như trong estradiol val, đã được khẳng định là cải thiện tính ổn định chuyển hóa của nó khi dùng đường uống.

Năm 1968, các chế phẩm dạng vi hạt của estradiol valerate đường uống lần đầu tiên được giới thiệu dưới tên thương hiệu Progynova 21 và Progynova 21 mite.

Cùng với estradiol benzoate (1933) và estradiol cypionate (1952),estradiol val là một trong những este được sử dụng rộng rãi nhất của estradiol.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Estradiol tự do đi vào các tế bào đích (ví dụ: các cơ quan phụ nữ, vú, vùng dưới đồi, tuyến yên) và tương tác với một thụ thể của tế bào đích. Khi thụ thể estrogen đã liên kết với phối tử của nó, nó có thể xâm nhập vào nhân của tế bào đích và điều chỉnh quá trình phiên mã gen dẫn đến sự hình thành RNA thông tin. MRNA tương tác với các ribosome để tạo ra các protein cụ thể thể hiện tác dụng của estradiol đối với tế bào đích.

Estrogen làm tăng tổng hợp gan của globulin liên kết với hormone giới tính (SHBG), globulin liên kết với tuyến giáp (TBG) và các protein huyết thanh khác và ức chế hormone kích thích nang trứng (FSH) từ tuyến yên trước.

Sự gia tăng các hiệu ứng xuôi dòng của liên kết ER làm đảo ngược một số triệu chứng của thời kỳ mãn kinh, nguyên nhân chủ yếu là do mất hoạt động của estrogen.

Estrogen làm trung gian cho các tác động của nó trên toàn cơ thể thông qua tính chủ vận mạnh mẽ của Cơ quan thụ cảm Estrogen (ER), nằm trong các mô khác nhau bao gồm ở vú, tử cung, buồng trứng, da, tuyến tiền liệt, xương, mỡ và não. Estradiol liên kết với cả hai phân nhóm của Estrogen Receptor: Estrogen Receptor Alpha (ERα) và Estrogen Receptor Beta (ERβ). Estradiol cũng hoạt động như một chất chủ vận mạnh của Thụ thể Estrogen kết hợp với Protein G (GPER), gần đây đã được công nhận là chất trung gian chính cho tác dụng tế bào nhanh của estradiol

Ứng dụng trong y học của Estradiol valerate

Công dụng y tế của estradiol val cũng giống như công dụng của estradiol và các estrogen khác. Bao gồm liệu pháp hormone và biện pháp tránh thai bằng hormone . Đối với loại thứ hai, estradiol valerate có sẵn ở dạng kết hợp với progestin dưới dạng thuốc tránh thai đường uống kết hợp có chứa estradiol (với dienogest ) và dưới dạng thuốc tránh thai kết hợp dạng tiêm .

Cùng với estradiol cypionate , estradiol undecylate và estradiol benzoate, estradiol val được sử dụng như một dạng liệu pháp estrogen liều cao trong liệu pháp hormone nữ tính hóa cho phụ nữ chuyển giới . Nó cũng được sử dụng như một dạng liệu pháp estrogen liều cao trong điều trị ung thư tuyến tiền liệt ở nam giới. Estradiol valerate đường uống liều thấp (2–6 mg/ngày) đã được sử dụng trong điều trị ung thư vú ở những phụ nữ trước đây đã được điều trị và được hưởng lợi từ nhưng cũng mắc phải tình trạng kháng thuốc ức chế aromatase . Thuốc tiêm estradiol val đã được sử dụng để ngăn chặn ham muốn tình dục ở tội phạm tình dục.

Tại Hoa Kỳ , các chỉ định tiêm estradiol valerate đã được phê duyệt bao gồm điều trị các cơn bốc hỏa vừa đến nặng và teo âm đạo liên quan đến thời kỳ mãn kinh ở phụ nữ, điều trị chứng giảm estrogen do thiểu năng sinh dục , thiến hoặc suy buồng trứng nguyên phát ở phụ nữ và điều trị giảm nhẹ . điều trị ung thư tuyến tiền liệt tiến triển ở nam giới. Ở những nơi khác trên thế giới, estradiol val dạng uống cũng được phê duyệt tương tự để điều trị các triệu chứng liên quan đến thời kỳ mãn kinh hoặc chứng giảm nội tiết tố do thiến ở phụ nữ. Các triệu chứng như vậy có thể bao gồm bốc hỏa, toát mồ hôi , rối loạn giấc ngủ , tâm trạng chán nản , khó chịu , nhức đầu và chóng mặt .

Estradiol val bằng cách tiêm bắp thường được sử dụng với liều 10 đến 20 mg cứ sau 4 tuần để điều trị các triệu chứng mãn kinh và giảm nội tiết tố do thiểu năng sinh dục, thiến hoặc suy buồng trứng nguyên phát ở phụ nữ. Trước đây, nó được sử dụng ở liều cao hơn từ 10 đến 40 mỗi 1 đến 4 tuần để thay thế estrogen.

Estradiol val thường được sử dụng trong điều trị ung thư tuyến tiền liệt tiến triển ở nam giới với liều 30 mg hoặc hơn cứ sau 1 đến 2 tuần tiêm bắp. Ở phụ nữ chuyển giới, estradiol val được tiêm bắp thường được sử dụng với liều lượng từ 5 đến 20 mg, nhưng có thể lên đến 30 đến 40 mg, cứ sau 2 tuần một lần. Estradiol val cũng đã được sử dụng với liều 10 đến 40 mg bằng cách tiêm bắp để hạn chế chảy máu ở phụ nữ bị xuất huyết do chảy máu tử cung rối loạn chức năng .

Dược động học

Hấp thu

Estradiol valerate được hấp thu nhanh chóng và hoàn toàn. Este steroid này được phân cắt thành axit valeric trong quá trình hấp thụ và trải qua quá trình trao đổi chất đầu tiên ở gan. Trong khi đó, estradiol trải qua một số quá trình trao đổi chất tiếp theo, chẳng hạn như chuyển đổi thành estrogen, estriol và estrone sulfate.

Chỉ có khoảng 3% estradiol trở thành dạng hoạt tính sinh khả dụng sau khi uống estradiol valerate. Thực phẩm không ảnh hưởng đến khả dụng sinh học của estradiol.

Phân phối

Nồng độ tối đa trong huyết thanh của estradiol là khoảng 15 pg / mL (hoặc 30 pg / mL), thường đạt được trong vòng 4-9 giờ sau khi uống. Trong vòng 24 giờ sau khi uống, nồng độ estradiol trong huyết thanh giảm xuống còn 8 pg / mL (hoặc 15 pg / mL).

Estradiol liên kết với albumin và globulin liên kết hormone giới tính (SHBG). Phần không liên kết của estradiol trong huyết thanh là khoảng 1-1,5% và phần estradiol liên kết với SHBG là khoảng 30-40%.

Thể tích phân bố estradiol sau liều tiêm tĩnh mạch duy nhất là khoảng 1 L/kg.

Chuyển hóa

Sau khi estradiol valerate được phân cắt thành ester, thuốc được chuyển hóa thông qua con đường sinh tổng hợp nội sinh của estradiol. Estradiol chủ yếu được chuyển hóa ở gan, nhưng nó cũng được chuyển hóa ở các cơ quan khác bên ngoài gan như ruột, thận, cơ xương và các cơ quan đích khác. Các quá trình này góp phần hình thành estrone, estriol, catecholestrogen và liên hợp sulfate và glucuronide, có thể có hoạt tính estrogen yếu hoặc không có hoạt động estrogen.

Bài tiết

Tổng độ thanh thải estradiol trong huyết thanh sau một liều tiêm tĩnh mạch rất khác nhau, dao động từ 10 đến 30 ml/phút/kg. Một lượng lớn các chất chuyển hóa estradiol được bài tiết vào mật và tham gia vào chu trình gan-ruột.

Giai đoạn cuối cùng của quá trình chuyển hóa estradiol chủ yếu được bài tiết dưới dạng sulfate và glucuronides trong nước tiểu.

Độc tính của Estradiol valerate

Estradiol val đã được sử dụng ở liều rất cao từ 40 đến 100 mg mỗi tuần một lần ở phụ nữ và nam giới mà không quan sát thấy các dấu hiệu rõ ràng về độc tính cấp tính . Các triệu chứng của quá liều estrogen có thể bao gồm buồn nôn , nôn , đầy bụng , tăng cân , giữ nước , căng ngực , tiết dịch âm đạo , nặng chân và chuột rút ở chân . Những tác dụng phụ này có thể được giảm bớt bằng cách giảm liều lượng estrogen.

Các tác dụng phụ của estradiol val cũng giống như của estradiol.

Các tác dụng phụ như vậy bao gồm căng và to ngực , buồn nôn , đầy bụng , phù nề , nhức đầu và nám da. Liệu pháp estrogen liều cao bằng cách tiêm estradiol val cũng có thể làm tăng nguy cơ thuyên tắc huyết khối , thay đổi thành phần lipid máu , tăng đề kháng insulin và tăng nồng độ prolactin.

Tương tác của Estradiol valerate với thuốc khác

Tương tác với các loại thuốc khác

Điều trị lâu dài bằng các loại thuốc ảnh hưởng đến men gan (như một số loại thuốc chống động kinh hoặc kháng sinh) có thể làm tăng độ thanh thải hormone giới tính và giảm hiệu quả của Estradiol valerate. Các loại thuốc ảnh hưởng đến men gan bao gồm hydantoin, barbiturat, primidone, carbamazepine và rifampicin, cũng như oxcarbazepine, topiramate, felbamate và griseofulvin. Tác dụng lớn nhất đối với men gan được nhìn thấy từ 2 đến 3 tuần sau khi bắt đầu dùng các loại thuốc này và có thể tồn tại đến 4 tuần sau khi ngừng thuốc.

Trong một số ít trường hợp, nồng độ estradiol có thể giảm khi một số loại kháng sinh (như penicillin hoặc tetracycline) được sử dụng đồng thời.

Một số loại thuốc trải qua quá trình trao đổi chất đầu tiên đáng kể (như paracetamol) có thể làm tăng khả dụng sinh học của estradiol bằng cách ức chế sự trao đổi chất cạnh tranh trong quá trình hấp thụ. Trong một số trường hợp, nhu cầu dùng thuốc trị đái tháo đường uống hoặc insulin có thể thay đổi do ảnh hưởng đến đáp ứng hấp thu glucose.

Tương tác với rượu

Việc sử dụng rượu trong khi điều trị Estradiol valerate có thể dẫn đến tăng nồng độ estradiol trong lưu thông.

Tương tác với kết quả xét nghiệm trong phòng thí nghiệm

Việc sử dụng steroid giới tính có thể ảnh hưởng đến các chỉ số sinh hóa, chẳng hạn như chức năng gan, tuyến giáp và tuyến thượng thận, nồng độ protein (chất vận chuyển) trong huyết thanh, chẳng hạn như globulin liên kết corticosteroid và các thành phần lipid / lipoprotein, chỉ số chuyển hóa carbohydrate, và các chỉ số đông máu và tiêu sợi huyết.

Lưu ý khi dùng Estradiol valerat

Lưu ý và thận trọng chung

Cân nhắc các yếu tố và nguy cơ trước khi điều trị để quyết định lợi ích và rủi ro cho từng bệnh nhân.

Ngừng thuốc ngay lập tức khi phát hiện chống chỉ định hoặc các tình trạng đau đầu nghiêm trọng, tái phát của bệnh vàng da tắc mật, hoặc triệu chứng tắc mạch.

Phân tích lợi ích và nguy cơ của liệu pháp trong trường hợp xuất hiện các nguy cơ mới hoặc nặng hơn.

Cân nhắc khả năng ngừng sử dụng liệu pháp hormon thay thế trong trường hợp tăng cộng hợp nguy cơ huyết khối ở phụ nữ có nhiều yếu tố nguy cơ hoặc yếu tố nguy cơ ở mức độ nặng.

Thảo luận với bệnh nhân và cân nhắc kỹ lợi ích/nguy cơ khi kê đơn trị liệu thay thế hormon ở bệnh nhân có yếu tố nguy cơ của huyết khối tắc tĩnh mạch (VTE).

Cân nhắc tạm thời ngừng HRT tùy thuộc vào tính chất từng trường hợp và thời gian bất động.

Cẩn trọng khi sử dụng HRT để tránh các bệnh của túi mật.

Đánh giá nguy cơ mất trí kỷ niệm và cân nhắc bắt đầu điều trị trong giai đoạn đầu của thời kỳ mãn kinh.

Cân nhắc khả năng tăng nguy cơ ung thư vú và ung thư nội mạc tử cung, và điều trị bằng các sản phẩm chỉ chứa estrogen.

Hiện tượng tăng nguy cơ ung thư buồng trứng sau khi sử dụng liệu pháp hormone thay thế là không rõ ràng.

Lưu ý cho phụ nữ mang thai và cho con bú

Không dùng liệu pháp thay thế hormone nào khác cho phụ nữ có thai và cho con bú. Nếu có thai trong thời gian đang sử dụng Estradiol valerat , nên ngừng điều trị ngay lập tức.

Một lượng nhỏ hormone sinh dục có thể được bài xuất vào sữa mẹ.

Lưu ý cho người lái xe hoặc vận hành máy móc

Không ảnh hưởng

Một vài nghiên cứu về Estradiol valerate trong Y học

Hiệu quả của Estradiol thẩm thấu qua da và Progesterone dạng vi hạt trong việc ngăn ngừa các triệu chứng trầm cảm trong giai đoạn chuyển tiếp mãn kinh: Một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên

Tầm quan trọng: Giai đoạn chuyển tiếp mãn kinh và giai đoạn đầu sau mãn kinh có liên quan đến nguy cơ mắc các triệu chứng trầm cảm đáng kể về mặt lâm sàng tăng gấp 2 đến 4 lần. Mặc dù một số nghiên cứu cho thấy rằng liệu pháp hormone có thể kiểm soát hiệu quả chứng trầm cảm hiện có trong thời gian này, nhưng theo hiểu biết của chúng tôi, chưa có nghiên cứu nào kiểm tra xem liệu liệu pháp hormone có thể ngăn chặn sự khởi phát của các triệu chứng trầm cảm tiền mãn kinh và sớm sau mãn kinh hay không.

Efficacy of transdermal estradiol and micronized progesterone in the prevention of depressive symptoms in the menopause transition: a randomized clinical trial

Mục tiêu: Để kiểm tra hiệu quả của estradiol thẩm thấu qua da cộng với progesterone micronized ngắt quãng (TE+IMP) trong việc ngăn ngừa khởi phát triệu chứng trầm cảm ở phụ nữ tiền mãn kinh ban đầu và phụ nữ mãn kinh sớm bình thường. Mục đích thứ hai là xác định các đặc điểm cơ bản dự đoán các hiệu ứng tâm trạng có lợi của TE+IMP.

Thiết kế, bối cảnh và người tham gia: Thử nghiệm ngẫu nhiên mù đôi, kiểm soát giả dược tại Đại học Bắc Carolina ở Đồi Chapel từ tháng 10 năm 2010 đến tháng 2 năm 2016. Những người tham gia bao gồm phụ nữ mãn kinh bình thường và phụ nữ mãn kinh sớm từ cộng đồng, từ 45 đến 60 tuổi.

Can thiệp: Estradiol qua da (0,1 mg/ngày) hoặc giả dược qua da trong 12 tháng. Progesterone micronized đường uống (200 mg/ngày trong 12 ngày) cũng được dùng 3 tháng một lần cho phụ nữ dùng TE tích cực, và những viên giả dược giống hệt nhau được dùng cho phụ nữ dùng giả dược.

Các thước đo kết quả chính: Điểm số trên Thang đo trầm cảm của Trung tâm nghiên cứu dịch tễ học (CES-D), được đánh giá tại thời điểm ban đầu và các tháng 1, 2, 4, 6, 8, 10 và 12 sau khi phân nhóm ngẫu nhiên và tỷ lệ mắc các triệu chứng trầm cảm đáng kể về mặt lâm sàng , được định nghĩa là điểm CES-D ít nhất là 16.

Kết quả: Trong số 172 người tham gia, 130 người da trắng (76%) và 70 người Mỹ gốc Phi (19%), với thu nhập hộ gia đình trung bình từ 50.000 đô la đến 79.999 đô la. Độ tuổi trung bình là 51 tuổi và 43 người đã phát triển các triệu chứng trầm cảm đáng kể về mặt lâm sàng. Phụ nữ được chỉ định dùng giả dược có nhiều khả năng đạt ít nhất 16 điểm trên CES-D ít nhất một lần trong giai đoạn can thiệp hơn so với những người được chỉ định dùng TE+IMP (32,3% so với 17,3%; tỷ lệ chênh [OR], 2,5; 95% CI, 1,1-5,7; P = 0,03) và có điểm CES-D trung bình cao hơn trong giai đoạn can thiệp (P = 0,03). Giai đoạn sinh sản ban đầu kiểm duyệt hiệu quả của điều trị (β, -1,97; SEM, 0,80; P cho tương tác = 0,03) sao cho lợi ích tâm trạng của TE+IMP so với giả dược là rõ ràng ở phụ nữ trong giai đoạn chuyển tiếp mãn kinh sớm (β, -4,2 ; SEM, 1,2; P < 0,001) nhưng không phải là giai đoạn chuyển tiếp mãn kinh muộn (β, -0,9; SEM, 0,3; P = . 23) hoặc ở phụ nữ sau mãn kinh (β, -0,3; SEM, 1,1; P = 0,92). Các sự kiện căng thẳng trong cuộc sống trong 6 tháng trước khi đăng ký cũng điều tiết tác động của điều trị đối với điểm CES-D trung bình sao cho lợi ích về tâm trạng của TE+IMP tăng lên khi có nhiều sự kiện hơn (β, 1,22; SEM, 0,40; P = 0,003 ). Nồng độ estradiol ban đầu, các triệu chứng vận mạch ban đầu, tiền sử trầm cảm và tiền sử lạm dụng không làm giảm tác dụng điều trị.

Kết luận: TE+IMP trong 12 tháng hiệu quả hơn giả dược trong việc ngăn chặn sự phát triển của các triệu chứng trầm cảm có ý nghĩa lâm sàng ở phụ nữ tiền mãn kinh và mãn kinh sớm bình thường.