Danh pháp

Tên chung quốc tế

Chloramphenicol

Tên danh pháp theo IUPAC

2,2-dichloro-N-[(1R,2R)-1,3-dihydroxy-1-(4-nitrophenyl)propan-2-yl]acetamide

Chloramphenicol thuộc nhóm nào?

Chloramphenicol là thuốc gì? Chloramphenicol thuộc nhóm kháng khuẩn chống nhiễm trùng

Mã ATC

G – Hệ tiết niệu sinh dục và hormone sinh dục

G01 – Thuốc chống nhiễm trùng và sát trùng phụ khoa

G01A – Thuốc chống nhiễm trùng và sát trùng, không bao gồm. phối hợp với corticosteroid

G01AA – Kháng sinh

G01AA05 – Cloramphenicol

S – Cơ quan cảm giác

S03 – Chế phẩm nhãn khoa và tai mũi họng

S03A – Thuốc chống nhiễm trùng

S03AA – Thuốc chống nhiễm trùng

S03AA08 – Cloramphenicol

J – Thuốc chống nhiễm trùng để sử dụng toàn thân

J01 – Thuốc kháng khuẩn dùng toàn thân

J01B – Amphenicol

J01BA – Amphenicol

J01BA01 – Cloramphenicol

D – Da liễu

D06 – Thuốc kháng sinh và hóa trị liệu dùng trong da liễu

D06A – Kháng sinh dùng tại chỗ

D06AX – Kháng sinh khác dùng tại chỗ

D06AX02 – Cloramphenicol

D – Da liễu

D10 – Thuốc trị mụn

D10A – Chế phẩm trị mụn dùng tại chỗ

D10AF – Thuốc kháng khuẩn điều trị mụn trứng cá

D10AF03 – Cloramphenicol

S – Cơ quan cảm giác

S02 – Tai học

S02A – Thuốc chống nhiễm trùng

S02AA – Thuốc chống nhiễm trùng

S02AA01 – Cloramphenicol

S – Cơ quan cảm giác

S01 – Nhãn khoa

S01A – Thuốc chống nhiễm trùng

S01AA – Kháng sinh

S01AA01 – Cloramphenicol

Mã UNII

66974FR9Q1

Mã CAS

56-75-7

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C11H12Cl2N2O5

Phân tử lượng

323.13 g/mol

Cấu trúc phân tử

Cloramphenicol là một hợp chất clo hữu cơ là acetamide được thay thế dichloro có chứa vòng nitrobenzen, liên kết amit và hai chức rượu.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 3

Số liên kết hydro nhận: 5

Số liên kết có thể xoay: 5

Diện tích bề mặt cực tôpô: 115

Số lượng nguyên tử nặng: 20

Số lượng nguyên tử trung tâm xác định được: 2

Liên kết cộng hóa trị: 1

Dạng bào chế

Dung dịch nhỏ mắt: Thuốc nhỏ mắt chloramphenicol 0,4%,…

Viên đặt âm đạo: Cloramphenicol 250mg,…

Viên nén: chloramphenicol 1g,…

Viên nén bao đường: chloramphenicol 145mg,…

Bột pha tiêm: Chloramphenicol tiêm 1g,..

Nguồn gốc

Cloramphenicol lần đầu tiên được phân lập từ Streptomyces venezuelae vào năm 1947 và vào năm 1949, một nhóm các nhà khoa học tại Parke-Davis bao gồm Mildred Rebstock đã công bố nhận dạng về cấu trúc hóa học và sự tổng hợp của chúng.

Năm 1972, Thượng nghị sĩ Ted Kennedy đã kết hợp hai ví dụ của Nghiên cứu bệnh giang mai Tuskegee và thí nghiệm Chloramphenicol ở trẻ sơ sinh Los Angeles năm 1958 làm đối tượng ban đầu của cuộc điều tra của Tiểu ban Thượng viện về thí nghiệm y học nguy hiểm trên đối tượng con người.

Năm 2007, việc tích lũy các báo cáo liên quan đến thiếu máu bất sản và rối loạn tạo máu với thuốc nhỏ mắt chloramphenicol đã dẫn đến việc phân loại “chất có thể gây ung thư ở người” theo tiêu chí của Tổ chức Y tế Thế giới, dựa trên các báo cáo trường hợp đã được công bố và các báo cáo tự phát nộp cho Cơ quan đăng ký quốc gia. Tác dụng phụ ở mắt do thuốc gây ra

Dược lý và cơ chế hoạt động

Cloramphenicol thuốc là một loại kháng sinh phổ rộng có nguồn gốc từ vi khuẩn Streptomyces venezuelae và hiện được sản xuất tổng hợp. Cloramphenicol có hiệu quả chống lại nhiều loại vi sinh vật, nhưng do tác dụng phụ nghiêm trọng (ví dụ, tổn thương tủy xương, bao gồm thiếu máu bất sản) ở người, nên nó thường được dùng để điều trị các bệnh nhiễm trùng nghiêm trọng và đe dọa tính mạng (ví dụ, sốt thương hàn). Cloramphenicol có tác dụng kìm khuẩn nhưng có thể diệt khuẩn ở nồng độ cao hoặc khi sử dụng để chống lại các vi khuẩn rất nhạy cảm. Cloramphenicol ngăn chặn sự phát triển của vi khuẩn bằng cách liên kết với ribosome của vi khuẩn (ngăn chặn peptidyl transferase) và ức chế tổng hợp protein.

Chloramphenicol cơ chế như sau: Cloramphenicol là chất kìm khuẩn, ức chế tổng hợp protein. Nó ngăn chặn sự kéo dài chuỗi protein bằng cách ức chế hoạt động peptidyl transferase của ribosome vi khuẩn. Nó liên kết đặc biệt với các gốc A2451 và A2452 trong rRNA 23S của tiểu đơn vị ribosome 50S, ngăn chặn sự hình thành liên kết peptide. Cloramphenicol can thiệp trực tiếp vào liên kết cơ chất trong ribosome, so với macrolide, ngăn chặn sự tiến triển của peptide đang phát triển

Nó là một loại kháng sinh phổ rộng được sử dụng để chống lại vi khuẩn gram dương, gram âm và kỵ khí. Cloramphenicol hoạt động bằng cách ức chế tổng hợp protein bằng cách liên kết với tiểu đơn vị ribosome 50S và trực tiếp ngăn chặn sự hình thành protein của vi khuẩn. Các loại kháng sinh khác cũng nhắm vào tiểu đơn vị ribosome 50S bao gồm clindamycin (một loại lincosamide) và các macrolide như erythromycin và clarithromycin. Ở cấp độ phân tử, cloramphenicol ức chế sự gắn RNA vận chuyển vào vị trí A trên ribosome 50S. Ngược lại, lincosamid tác động lên vị trí A và P, trong khi macrolide chặn đường hầm mà các peptide mới sinh ra thoát ra

Dược động học

Chloramphenicol dược thư tan rất tốt trong lipid; nó vẫn tương đối không liên kết với protein và là một phân tử nhỏ. Cloramphenicol được chuyển hóa khá nhanh, chủ yếu ở gan, bằng cách liên hợp với axit glucuronic. Nó có thể tích phân bố rõ ràng lớn và thâm nhập hiệu quả vào tất cả các mô của cơ thể, bao gồm cả não. Phân bố không đồng đều, nồng độ cao nhất được tìm thấy ở gan và thận, thấp nhất ở não và dịch não tủy. Nồng độ đạt được trong não và dịch não tủy là khoảng 30 đến 50% nồng độ trung bình chung của cơ thể, ngay cả khi màng não không bị viêm; tỷ lệ này tăng lên tới 89% khi màng não bị viêm.Thời gian bán hủy ở người lớn có chức năng gan và thận bình thường là 1,5 – 3,5 giờ. Ở bệnh nhân suy thận, thời gian bán hủy là 3 – 4 giờ. Ở bệnh nhân suy giảm chức năng gan nặng, thời gian bán hủy là 4,6 – 11,6 giờ. Thời gian bán hủy ở trẻ 1 tháng đến 16 tuổi là 3 – 6,5 giờ, trong khi thời gian bán hủy ở trẻ 1 đến 2 ngày tuổi là 24 giờ hoặc lâu hơn và rất khác nhau, đặc biệt ở trẻ nhẹ cân.

Thuốc Cloramphenicol chữa bệnh gì?

Cloramphenicol là một loại kháng sinh phổ rộng được sản xuất tổng hợp. Nó ban đầu được phân lập từ vi khuẩn Streptomyces venezuelae vào năm 1948 và là loại kháng sinh tổng hợp được sản xuất số lượng lớn đầu tiên. Tuy nhiên, chloramphenicol là một loại thuốc hiếm khi được sử dụng ở Hoa Kỳ vì nó có tác dụng phụ nghiêm trọng đã biết, chẳng hạn như nhiễm độc tủy xương và hội chứng trẻ xám.

Chỉ định sử dụng bao gồm nhiễm trùng bề mặt mắt (viêm kết mạc do vi khuẩn) và viêm tai ngoài. Nó cũng được dành riêng cho các bệnh nhiễm trùng nặng, chẳng hạn như bệnh rickettsial, viêm màng não do Haemophilus Influenza, Neisseria meningitidis, hoặc Streptococcus pneumoniae, hoặc sốt thương hàn do Salmonella enterica serotype Typhi gây ra. Cloramphenicol tác dụng điều trị bệnh tả.

Thuốc mỡ cloramphenicol cũng được sử dụng trong phẫu thuật để dự phòng nhiễm trùng vết thương phẫu thuật. Liệu pháp này thường cần thiết cho phẫu thuật thẩm mỹ và phẫu thuật mắt.

Tuy nhiên, bất chấp những chỉ định này, cloramphenicol chỉ nên được bắt đầu sử dụng nếu được biết là nhạy cảm với thuốc và khi các thuốc kháng sinh khác ít nguy hiểm hơn không hiệu quả, không dung nạp hoặc chống chỉ định. Hơn nữa, các xét nghiệm độ nhạy cảm trong ống nghiệm phải được thực hiện để ngừng thuốc ngay khi các thuốc kháng sinh khác ít nguy hiểm hơn chứng tỏ được hiệu quả điều trị.

Tác dụng phụ

• Kháng sinh chloramphenicol có liên quan đến các tác dụng phụ nghiêm trọng về huyết học khi dùng theo đường toàn thân. Kể từ năm 1982, cloramphenicol đã được báo cáo là gây ra bệnh thiếu máu bất sản gây tử vong, có nguy cơ gia tăng khi dùng cùng với cimetidine. Tác dụng phụ bất lợi này có thể xảy ra ngay cả khi dùng thuốc tại chỗ, rất có thể là do sự hấp thu toàn thân của thuốc sau khi bôi thuốc.
• Có hai loại rối loạn tạo máu khác nhau do cloramphenicol gây ra. Loại đầu tiên phổ biến hơn và có thể dự đoán được, liên quan đến liều lượng và có thể hồi phục. Nó gây thiếu máu nhẹ, kèm theo giảm tiểu cầu và giảm bạch cầu. Dạng thứ hai là một phản ứng đặc ứng khởi phát muộn hơn và có nhiều khả năng gây tử vong sau khi tình trạng giảm toàn thể huyết cầu phát triển. Loại này không thể đoán trước, không thể đảo ngược và không phụ thuộc vào liều lượng. Thiếu máu bất sản dường như xảy ra do tác dụng của chloramphenicol trong việc làm suy giảm nồng độ ferritin trong ty thể do cấu trúc ribosome chung giữa vi khuẩn và ty thể, khiến ty thể dễ bị ảnh hưởng bởi khả năng ức chế tổng hợp protein của thuốc trong ty thể.Cũng có trường hợp bệnh bạch cầu phát triển sau khi thiếu máu bất sản do sử dụng chloramphenicol.
• Bên cạnh việc gây thiếu máu bất sản gây tử vong và ức chế tủy xương, các tác dụng phụ khác của cloramphenicol bao gồm nhiễm độc tai khi sử dụng thuốc nhỏ tai, phản ứng đường tiêu hóa như viêm thực quản khi sử dụng đường uống, nhiễm độc thần kinh và nhiễm toan chuyển hóa nghiêm trọng.
• Viêm dây thần kinh thị giác là biến chứng nhiễm độc thần kinh thường gặp nhất có thể phát sinh do sử dụng chloramphenicol. Tác dụng phụ này thường mất hơn sáu tuần để biểu hiện, biểu hiện bằng mất thị lực cấp tính hoặc bán cấp, kèm theo những thay đổi cơ bản có thể xảy ra. Nó cũng có thể biểu hiện kèm theo bệnh lý thần kinh ngoại biên, có thể biểu hiện dưới dạng tê hoặc ngứa ran. Nếu bệnh thần kinh thị giác xảy ra, nên ngừng thuốc ngay lập tức, điều này thường sẽ dẫn đến phục hồi thị lực một phần hoặc hoàn toàn.

Độc tính ở người

• Đường miệng, chuột: LD 50 = 1500 mg/kg; Đường uống, chuột: LD 50 = 2500 mg/kg. Các phản ứng nhiễm độc bao gồm cả tử vong đã xảy ra ở trẻ sinh non và trẻ sơ sinh; các dấu hiệu và triệu chứng liên quan đến những phản ứng này được gọi là hội chứng xám. Các triệu chứng bao gồm (theo thứ tự xuất hiện) chướng bụng có hoặc không kèm theo nôn mửa, tím tái tiến triển, suy vận mạch thường kèm theo hô hấp không đều và tử vong trong vòng vài giờ kể từ khi xuất hiện các triệu chứng này.
• Cloramphenicol có thể gây tử vong khi dùng quá liều; điều này thường xảy ra khi tiêm thuốc vào tĩnh mạch và có nhiều khả năng ảnh hưởng đến trẻ sơ sinh hơn. Các triệu chứng ngộ độc bao gồm buồn nôn và nôn, chướng bụng, nhiễm toan chuyển hóa, hạ huyết áp, hạ thân nhiệt, trụy tim mạch và hôn mê.
• Hội chứng em bé màu xám là một tình trạng phổ biến phát sinh do ngộ độc cloramphenicol ở trẻ sơ sinh, đặc biệt ảnh hưởng đến trẻ sơ sinh non tháng. Nó cũng có thể ảnh hưởng đến trẻ sơ sinh bú sữa mẹ có mẹ đang dùng cloramphenicol đường uống. Trẻ sơ sinh non tháng có nhiều khả năng bị ảnh hưởng hơn vì gan chưa trưởng thành của chúng không thể sản xuất đủ enzyme UDP-glucuronyltransferase cần thiết để chuyển hóa chloramphenicol bằng quá trình glucuronid hóa để bài tiết qua thận. Sự tích tụ cloramphenicol ở trẻ sơ sinh sẽ dẫn đến hội chứng trẻ xám. Các triệu chứng của hội chứng bé xám khác nhau tùy thuộc vào nồng độ thuốc trong cơ thể trong huyết thanh. Ví dụ về các dấu hiệu và triệu chứng ngộ độc bao gồm bú kém, khó chịu, chướng bụng, nôn mửa, đổi màu da xám và suy sụp đột ngột do biến chứng tim mạch và hô hấp. Do có thể có nguy cơ tử vong liên quan đến phơi nhiễm cloramphenicol ở trẻ sơ sinh, nên luôn cân nhắc dùng thuốc thay thế cho các bà mẹ đang cho con bú. Tuy nhiên, nếu cloramphenicol là lựa chọn điều trị thì cần phải theo dõi chặt chẽ trẻ sơ sinh.

Liều dùng

• Cloramphenicol có thể được dùng tại chỗ dưới dạng thuốc nhỏ mắt hoặc tai hoặc dưới dạng thuốc mỡ mắt. Nó cũng có thể được tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm truyền hoặc dùng dưới dạng viên nang uống. Do nguy cơ cao về tác dụng phụ và độc tính, bác sĩ lâm sàng nên kê đơn cloramphenicol với liều điều trị không quá 50 mg/kg/ngày, chia làm nhiều lần cách nhau 6 giờ. Liều này có thể cần tăng lên 100 mg/kg/ngày đối với các bệnh nhiễm trùng nặng do vi khuẩn kháng thuốc vừa phải. Nếu cần tăng liều như vậy thì bắt buộc phải theo dõi cẩn thận và giảm liều trở lại 50mg/kg/ngày càng sớm càng tốt. Ngoài ra, có thể cần giảm liều xuống 25 mg/kg/ngày đối với trẻ sơ sinh và bệnh nhân bị suy giảm chức năng gan hoặc thận.
• Nếu dùng dưới dạng tiêm truyền tĩnh mạch, nó phải được tiêm ngắt quãng và pha loãng trong dung dịch natri clorid 0,9% hoặc dung dịch glucose 5%.
• Các bác sĩ lâm sàng nên tránh điều trị kéo dài bằng cloramphenicol.

Tương tác với thuốc khác

• Chống chỉ định sử dụng cloramphenicol đồng thời với các thuốc ức chế tủy xương, mặc dù những lo ngại về thiếu máu bất sản liên quan đến cloramphenicol ở mắt phần lớn đã được loại trừ.
• Cloramphenicol là chất ức chế mạnh các đồng phân cytochrome P450 của CYP2C19 và CYP3A4 ở gan.Sự ức chế CYP2C19 làm giảm quá trình trao đổi chất và do đó làm tăng nồng độ của các thuốc chống trầm cảm, thuốc chống động kinh, thuốc ức chế bơm proton và thuốc chống đông máu nếu chúng được dùng đồng thời. Sự ức chế CYP3A4 làm tăng nồng độ của các chất, ví dụ như thuốc chẹn kênh canxi, thuốc ức chế miễn dịch, thuốc hóa trị liệu, thuốc benzodiazepin, thuốc chống nấm azole, thuốc chống trầm cảm ba vòng, kháng sinh macrolide, SSRI, statin, thuốc chống loạn nhịp tim, thuốc chống vi rút, thuốc chống đông máu và thuốc ức chế PDE5.

Lưu ý khi sử dụng

• Khi dùng đường tiêm hoặc đường uống, cần theo dõi nồng độ thuốc trong huyết tương, đặc biệt ở người già, trẻ em dưới 4 tuổi và những người bị suy gan. Khoảng điều trị của cloramphenicol thường nằm trong khoảng 15 đến 25 mg/L. Hơn nữa, việc lấy máu cơ bản và định kỳ cũng sẽ được thực hiện trong khi dùng thuốc. Những xét nghiệm máu này bao gồm công thức máu toàn phần, urê và chất điện giải, xét nghiệm chức năng thận và xét nghiệm chức năng gan. Bệnh nhân nữ nên thực hiện xét nghiệm mang thai trước khi bắt đầu dùng thuốc.
• Ngoài ra, bệnh nhân cần được biết các dấu hiệu và triệu chứng liên quan đến thiếu máu bất sản và được khuyến khích báo cáo nếu chúng xảy ra trong quá trình điều trị. Những dấu hiệu và triệu chứng này bao gồm xanh xao, mệt mỏi quá mức, dễ bầm tím, nổi ban xuất huyết, chảy máu nướu răng hoặc chảy máu cam và tăng tần suất phát triển các bệnh nhiễm trùng.

Một vài nghiên cứu về cloramphenicol

Hiệu quả và an toàn của cloramphenicol trong thay thế tác dụng của các thuốc kháng sinh cũ

Nghiên cứu tiến hành đánh giá hiệu quả và độ an toàn của cloramphenicol. Nghiên cứu dựa trên tổng quan hệ thống và phân tích tổng hợp, để xác định các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng ở mọi lứa tuổi bị nhiễm vi khuẩn toàn thân có thể gây nhiễm trùng huyết và so sánh chloramphenicol đơn thuần với các loại kháng sinh khác. Kết quả cho thấy Chloramphenicol không thể là  phương pháp điều trị hàng đầu  đối với nhiễm trùng đường hô hấp, viêm màng não hoặc sốt ruột vì các lựa chọn thay thế có lẽ hiệu quả hơn.

Tài liệu tham khảo

1. Thư viện y học quốc gia, Chloramphenicol, pubchem. Truy cập ngày 07/09/2023.
2. Ginny C. Oong; Prasanna Tadi.Chloramphenicol,pubmed.com. Truy cập ngày 07/09/2023
3. Noa Eliakim-Raz 1, Adi Lador (2015) Efficacy and safety of chloramphenicol: joining the revival of old antibiotics? Systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials,pubmed.com. Truy cập ngày 07/09/2023