Danh pháp

Tên chung quốc tế

Cinnarizine

Tên danh pháp theo IUPAC

1-benzhydryl-4-[(E)-3-phenylprop-2-enyl]piperazine

Nhóm thuốc

Kháng histamin H1

Mã ATC

N – Hệ thần kinh

N07 – Thuốc hệ thần kinh khác

N07C – Chế phẩm chống chóng mặt

N07CA – Chế phẩm chống chóng mặt

N07CA02 – Cinnarizin

Phân loại nguy cơ cho phụ nữ có thai

C

Mã UNII

3DI2E1X18L

Mã CAS

16699-20-0

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C26H28N2

Phân tử lượng

368.5 g/mol

Cấu trúc phân tử

Cinnarizine là một N-alkylpiperazine, một diarylmethane và một hợp chất olefinic.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 0

Số liên kết hydro nhận: 2

Số liên kết có thể xoay: 6

Diện tích bề mặt tôpô: 6.5Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 28

Các tính chất đặc trưng

Điểm sôi: 509.2 ± 38.0 °C ở 760 mmHg

Tỷ trọng riêng: 1.1 ± 0.1 g/cm3

Độ tan trong nước: 750 mg/L (ở 25 °C)

Hằng số phân ly pKa: 8.1

Chu kì bán hủy: 3 – 6 giờ

Dạng bào chế

Viên nén: 15 mg, 25 mg.

Viên nang: 75 mg.

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Về độ ổn định của cinnarizine, thông tin cụ thể có thể khá hạn chế. Tuy nhiên, theo thông tin hiện có, cinnarizine được cho là khá ổn định trong điều kiện bình thường. Nó có thể được bảo quản ở nhiệt độ phòng và không yêu cầu điều kiện đặc biệt để bảo quản.

Nguồn gốc

Cinnarizine được phát hiện và phát triển bởi công ty dược phẩm Janssen Pharmaceutica, một công ty con của tập đoàn dược phẩm lớn Johnson & Johnson. Nguyên liệu ban đầu cho việc phát triển cinnarizine được tìm thấy trong quá trình nghiên cứu về các hợp chất mới trong nhóm kháng histamin.

Sau khi hoàn thiện quá trình nghiên cứu và thử nghiệm, cinnarizine đã được giới thiệu vào năm 1960 với tên thương mại là Stugeron. Ban đầu, cinnarizine được sử dụng chủ yếu để điều trị bệnh thiếu máu não và rối loạn tuần hoàn máu não. Tuy nhiên, sau này nó cũng được sử dụng để điều trị chứng chóng mặt và buồn nôn liên quan đến rối loạn tiền đình.

Cinnarizine đã được đăng ký và phê duyệt để sử dụng trong nhiều quốc gia trên thế giới và là một thành phần chính trong nhiều sản phẩm thuốc có tên thương mại khác nhau.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Cinnarizine là một dẫn chất của piperazin có tác dụng kháng histamin H1. Ngoài ra, thuốc kháng histamin thường có tác dụng chống tiết acetylcholin và an thần. Các thuốc kháng histamin có khả năng chặn các thụ thể ở cơ quan tận cùng của tiền đình và ức chế sự hoạt hóa quá trình giải phóng histamin và acetylcholin.

Cinnarizine được sử dụng để phòng chống say tàu xe, mặc dù hiệu quả hơi kém hơn scopolamine (hyosin), nhưng thường có sự dung nạp tốt hơn và gây ít buồn ngủ hơn. Ngoài ra, cinnarizine cũng có tác dụng đối kháng calci, ức chế sự co tế bào cơ trơn mạch máu bằng cách chặn các kênh calci.

Trong một số nước, cinnarizine được sử dụng rộng rãi làm thuốc giãn mạch não để điều trị bệnh mạch não mạn tính, đặc biệt là xơ cứng động mạch não. Tuy nhiên, các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên về cinnarizine chưa đưa ra kết luận rõ ràng về hiệu quả của nó.

Cinnarizine đã được sử dụng trong điều trị hội chứng Raynaud, nhưng hiệu lực của nó chưa được xác định. Ngoài ra, cinnarizine cũng được sử dụng trong các rối loạn tiền đình.

Ứng dụng trong y học

Cinnarizine là một loại thuốc được sử dụng chủ yếu để điều trị buồn nôn và nôn do say tàu xe, chóng mặt, bệnh Ménière hoặc hội chứng Cogan. Ngoài ra, cinnarizine cũng được lựa chọn để điều trị chứng chóng mặt và ù tai mãn tính, liên quan đến bệnh Meniere. Tuy nhiên, do thuốc có tính chất gây ngủ, nó thường được sử dụng hạn chế đối với phi công và phi hành đoàn, những người cần duy trì tinh thần tỉnh táo. Trong một nghiên cứu lâm sàng, điều trị bằng cinnarizine đã làm giảm 65,8% tần suất chứng chóng mặt vừa phải và 89,8% tần suất chứng chóng mặt cực độ.

Cinnarizine có tác động chống chóng mặt bằng cách can thiệp vào việc truyền tín hiệu giữa bộ máy tiền đình ở tai trong và trung tâm nôn của vùng dưới đồi. Thuốc giới hạn hoạt động của các tế bào lông tiền đình, làm giảm tín hiệu về chuyển động. Sự khác biệt trong xử lý tín hiệu giữa các thụ thể tai trong và giác quan thị giác bị loại bỏ, giúp giảm hiện tượng nhầm lẫn của não về việc cá nhân đang di chuyển hoặc đứng yên. Nguyên nhân tiến triển chính xác của chứng chóng mặt vẫn chưa được biết đến, nhưng nôn mửa khi say tàu xe có thể là một cơ chế bù trừ sinh lý của não để ngăn cá nhân di chuyển và điều chỉnh tín hiệu nhận thức.

Khi sử dụng cinnarizine để điều trị vấn đề về thăng bằng và chóng mặt, thường dùng hai hoặc ba liều mỗi ngày, tùy thuộc vào liều lượng. Đối với việc điều trị say tàu xe, thuốc được uống ít nhất hai giờ trước khi đi và sau đó uống lại mỗi bốn giờ trong suốt chuyến đi. Tuy nhiên, một nghiên cứu gần đây đã so sánh cinnarizine với scopolamine thẩm thấu qua da trong việc điều trị say sóng và kết luận rằng scopolamine hiệu quả hơn và ít gây tác dụng phụ hơn cinnarizine. Điều này đưa ra lời khuyên rằng scopolamine thẩm thấu qua da có thể là lựa chọn tốt hơn để điều trị say tàu xe cho thủy thủ đoàn và những người đi biển khác.

Ngoài tác dụng điều trị chóng mặt, cinnarizine còn được xem là một loại thuốc tăng cường trí nhớ do khả năng giãn mạch của nó (qua phong tỏa kênh canxi), chủ yếu xảy ra trong não. Nó cũng được sử dụng như một loại thuốc an thần mê lộ. Cinnarizine ức chế dòng canxi vào tế bào hồng cầu, làm tăng tính linh hoạt của tế bào và làm cho máu bớt nhớt hơn. Điều này cải thiện sự di chuyển của máu qua các mạch bị thu hẹp để cung cấp oxy cho các mô bị tổn thương.

Cinnarizine cũng tương hợp tốt với các thuốc nootropics khác, đặc biệt là piracetam, để tăng cường cung cấp oxy cho não. Một nghiên cứu trên động vật so sánh hiệu quả giữa cinnarizine và flunarizine (dẫn xuất mạnh hơn 2,5-15 lần của cinnarizine trong điều trị thiếu máu não cục bộ thoáng qua) và chỉ ra rằng cinnarizine cải thiện chức năng của các vùng thiếu máu cục bộ, nhưng không làm giảm tổn thương tế bào thần kinh. Ngược lại, flunarizine bảo vệ tế bào thần kinh tốt hơn, nhưng không hiệu quả trong việc điều trị những thay đổi hành vi sau đó.

Cinnarizine cũng có thể được sử dụng cho người lặn sử dụng bình khí nén mà không tăng nguy cơ ngộ độc oxy ở hệ thần kinh trung ương, có thể dẫn đến co giật và có nguy cơ cao khi lặn bằng oxy trong mạch kín. Điều này có liên quan đến các lặn thủ phải trải qua liệu pháp giảm áp suất, sử dụng áp suất oxy cao và có thể bị ảnh hưởng bởi bất kỳ nguy cơ nhiễm độc oxy nào do cinnarizine gây ra. Tuy nhiên, cinnarizine không tăng nguy cơ nhiễm độc, thậm chí có bằng chứng cho thấy nó có thể có lợi trong việc trì hoãn độc tính O2 trong hệ thần kinh trung ương.

Ngoài ra, cinnarizine cũng đã được chứng minh là một phương pháp điều trị bậc hai có giá trị đối với bệnh viêm mạch mày đay vô căn.

Dược động học

Hấp thu

Sau khi uống, cinnarizine được hấp thu qua đường tiêu hóa và đạt đến nồng độ cao nhất trong huyết thanh từ 2 đến 4 giờ sau. Quá trình hấp thu của cinnarizine được diễn ra chủ yếu trong trực tràng và sau đó được chuyển vào tuần hoàn máu.

Phân bố

Cinnarizine có khả năng xuyên qua hàng rào máu não một cách dễ dàng thông qua quá trình khuếch tán. Khi vượt qua hàng rào máu não, thuốc có thể tác động trực tiếp lên các tế bào thần kinh trong não.

Chuyển hóa

Đang cập nhật

Thải trừ

Sau 72 giờ, cinnarizine vẫn còn tồn tại trong cơ thể và được thải qua nước tiểu sau khi trải qua quá trình chuyển hóa. Nửa đời thải trừ của cinnarizine khoảng từ 3 đến 6 giờ. Phần lớn cinnarizine được đào thải qua phân mà không thay đổi cấu trúc, và một phần nhỏ được chuyển hoá và tiết ra trong nước tiểu.

Phương pháp sản xuất

Cinnarizine có thể được tổng hợp thông qua các phương pháp hóa học từ các nguyên liệu khởi đầu. Dưới đây là một phương pháp tổng hợp phổ biến cho Cinnarizine:

Nguyên liệu cần thiết:

• 1-benzhydryl-4-methylpiperazine (BMMP)
• 1,4-diphenylpiperazine
• N-bromosuccinimide (NBS)
• Hydrochloric acid (HCl)
• Dầu silicone

Các bước tổng hợp:

Bước 1: Chuẩn bị 1-benzhydryl-4-methylpiperazine (BMMP)

• Trộn 1,4-diphenylpiperazine với N-bromosuccinimide (NBS) trong một dung môi hữu cơ và đun nóng phản ứng trong một khoảng thời gian nhất định.
• Tiếp theo, thực hiện các bước tách sản phẩm phản ứng và tinh chế để thu được 1-benzhydryl-4-methylpiperazine (BMMP) đơn chất.

Bước 2: Tổng hợp Cinnarizine

• Trong một bình phản ứng, trộn BMMP và axit hydrocloric với một dung môi hữu cơ.
• Tiến hành phản ứng hỗn hợp trong một khoảng thời gian nhất định ở điều kiện nhiệt độ và áp suất cụ thể.
• Sau khi phản ứng hoàn thành, thực hiện các bước tách sản phẩm phản ứng và tinh chế để thu được Cinnarizine tinh khiết.

Bước 3: Tinh chế Cinnarizine

• Đối với tinh chế Cinnarizine, có thể sử dụng các phương pháp như kết tinh, thuỷ phân, hay sử dụng dầu silicone để loại bỏ các chất cặn và tạp chất có thể có trong sản phẩm cuối cùng.

Lưu ý: Quá trình tổng hợp và tinh chế Cinnarizine là quy trình phức tạp và đòi hỏi kiến thức chuyên môn và cẩn thận. Việc tổng hợp Cinnarizine phải được thực hiện trong các phòng thí nghiệm hoặc cơ sở sản xuất được cấp phép và tuân thủ các quy định an toàn và quy trình hóa học liên quan.

Độc tính ở người

Việc sử dụng cinnarizine có thể gây ra các tác dụng phụ từ nhẹ đến nghiêm trọng. Các tác dụng phụ có thể bao gồm buồn ngủ, đổ mồ hôi, miệng khô, đau đầu, vấn đề về da, tình trạng thờ ơ, rối loạn tiêu hóa, phản ứng dị ứng, cũng như vấn đề về vận động và cơ bắp như run.

Có báo cáo về một số trường hợp quá liều cinnarizine ở trẻ em và người lớn, gây ra các triệu chứng như buồn ngủ, hôn mê, nôn mửa, hạ huyết áp, tình trạng sững sờ và co giật. Các biến chứng về nhận thức có thể xảy ra do tác dụng kháng histamin của cinnarizine, trong khi tác động đến chức năng vận động là kết quả của tính chất kháng dopamine của thuốc.

Tính an toàn

Nhà sản xuất khuyến cáo không sử dụng cinnarizine trong thời kỳ mang thai. Mặc dù chưa có bằng chứng về tác động gây dị tật trên động vật nghiên cứu, việc sử dụng các loại thuốc kháng histamin có thể gây ra nhiều tác dụng phụ đối với trẻ sơ sinh.

Hầu hết các thuốc kháng histamin xuất hiện trong sữa mẹ với lượng khác nhau, do đó chỉ sử dụng cinnarizine trong thời kỳ cho con bú khi lợi ích điều trị cho mẹ vượt trội hơn so với nguy cơ có thể xảy ra đối với trẻ.

Cinnarizine không được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ chấp thuận để tiếp thị tại Hoa Kỳ, nhưng có sẵn ở các quốc gia khác. Không có thông tin có sẵn về việc sử dụng cinnarizine trong thời gian cho con bú. Ý kiến chuyên gia khuyến cáo rằng cinnarizine không được sử dụng trong điều trị dự phòng đau nửa đầu ở các bà mẹ cho con bú. Một loại thuốc thay thế nên được ưu tiên, đặc biệt là trong khi cho con bú trẻ sơ sinh hoặc sinh non.

Tương tác với thuốc khác

Rượu (chất ức chế hệ thần kinh trung ương) và thuốc chống trầm cảm ba vòng: Sử dụng cinnarizine đồng thời với các thuốc trên có thể làm tăng tác dụng an thần của mỗi thuốc hoặc của cinnarizine.

Thuốc chống loạn nhịp: Cinnarizine có thể tăng tác dụng của các thuốc chống loạn nhịp như quinidine, amiodarone hoặc sotalol. Điều này có thể dẫn đến tăng nguy cơ nhịp tim không đều.

Thuốc ức chế monoamine oxidase (MAOIs): Cinnarizine không nên được sử dụng đồng thời với MAOIs, như phenelzine hoặc tranylcypromine, vì có thể gây ra tác dụng phụ nguy hiểm như tăng huyết áp.

Thuốc an thần và thuốc chống trầm cảm: Cinnarizine có thể tăng tác dụng của thuốc an thần và thuốc chống trầm cảm, gây ra tác dụng phụ như buồn ngủ, mất thăng bằng và suy giảm chức năng tinh thần.

Thuốc chống co giật: Cinnarizine có thể giảm hiệu quả của thuốc chống co giật như phenytoin hoặc carbamazepine. Việc sử dụng cùng lúc có thể làm tăng nguy cơ co giật.

Thuốc chống dị ứng: Cinnarizine có thể tăng tác dụng phụ của thuốc chống dị ứng như diphenhydramine, hydroxyzine hoặc cetirizine, gây buồn ngủ và tăng nguy cơ tai nạn.

Thuốc chống loạn thần: Cinnarizine có thể tương tác với thuốc chống loạn thần như chlorpromazine, thioridazine hoặc haloperidol, tăng nguy cơ tác dụng phụ như parkinsonism hoặc nhịp tim không đều.

Lưu ý khi sử dụng Cinnarizin

Tương tự như các thuốc kháng histamin khác, cinnarizine có thể gây ra cảm giác đau vùng thượng vị. Uống thuốc sau khi ăn có thể giảm khả năng kích ứng dạ dày.

Cinnarizine có thể gây buồn ngủ, đặc biệt là trong giai đoạn đầu điều trị. Tránh thực hiện các hoạt động yêu cầu sự tỉnh táo (ví dụ: lái xe) trong thời gian này.

Cần thận trọng khi sử dụng liều cao cinnarizine đối với người bệnh có huyết áp thấp vì có thể gây giảm áp lực máu.

Tránh dùng cinarizin dài ngày ở người cao tuổi, vì điều này có thể gây tăng hoặc xuất hiện những triệu chứng ngoại tháp, đôi khi còn có thể đi kèm với trầm cảm.

Một vài nghiên cứu của Cinnarizin trong Y học

Ứng dụng của cinnarizine trong phòng ngừa đau nửa đầu

Mục tiêu: Điều tra và phân tích các dữ liệu hiện có về hiệu quả dự phòng của cinnarizine trong chứng rối loạn đau nửa đầu.

Bối cảnh: Cinnarizine đã chứng minh tiềm năng đáng khích lệ trong việc ngăn ngừa các cơn đau nửa đầu. Do đó, nghiên cứu này đã chọn đánh giá xem liệu nó có dẫn đến kết quả tích cực hay không.

Phương pháp: Cơ sở dữ liệu PubMed, Scopus, Web of Science và Embase đã được tìm kiếm cho các nghiên cứu can thiệp ban đầu chỉ bằng tiếng Anh được xuất bản cho đến tháng 4 năm 2022, sau đó sàng lọc mức độ liên quan và tính đủ điều kiện.

Dữ liệu kết quả từ các nghiên cứu được thu nhận, bao gồm kết quả chính (tức là tần suất cơn đau đầu, cường độ, thời gian kéo dài, thời gian hàng tháng và tần suất dùng thuốc giảm đau) và kết quả thứ phát (tức là các tác dụng phụ được báo cáo, chất lượng cuộc sống và các hoạt động của cuộc sống hàng ngày) những thay đổi so với giả dược và các biện pháp kiểm soát tích cực (ví dụ: natri valproate và propranolol) sau đó được ghi lại bởi hai người đánh giá độc lập.

Cuối cùng, những dữ liệu này được tổng hợp một cách định tính và định lượng (đạt được bằng cách xác định sự khác biệt trung bình thông qua mô hình hiệu ứng ngẫu nhiên).

Kết quả: Tổng cộng có 10 nghiên cứu bao gồm 7 thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng và 3 nghiên cứu gần như thử nghiệm được thu nhận. So với giả dược, cinnarizine đã chứng minh những cải thiện đáng kể về tần suất cơn đau nửa đầu (Sự khác biệt trung bình = -3,10; Khoảng tin cậy = [-3,33, -2,88]; giá trị p < 0,001; I2 < 0,001%) và cường độ (Sự khác biệt trung bình = -1,54 ; Khoảng tin cậy = [-2,08, -0,99]; giá trị p < 0,001; I2 < 37,97%).

Hơn nữa, cinnarizine dẫn đến kết quả tương tự hoặc tốt hơn khi so sánh với các biện pháp kiểm soát tích cực, bao gồm natri valproate, topiramate và propranolol.

Kết luận: Cinnarizine có thể được coi là thuốc an toàn và hiệu quả trong điều trị dự phòng đau nửa đầu. Tuy nhiên, kích thước mẫu tương đối nhỏ khiến việc đưa ra kết luận chắc chắn là không thể. Do đó, nên tiến hành nhiều thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng để làm rõ thêm tình hình.

Tài liệu tham khảo

1. Drugbank, Cinnarizin, truy cập ngày 14 tháng 6 năm 2023.
2. Shafie’ei, M., Kouhanjani, M. F., Akbari, Z., Sarvipour, N., Shekouh, D., Gholampour, M., Ardestani, P. M., & Nemati, H. (2022). Application of cinnarizine in migraine prevention: A systematic review and meta-analysis. Pain practice : the official journal of World Institute of Pain, 22(8), 733–745. https://doi.org/10.1111/papr.13164
3. Pubchem, Cinnarizin, truy cập ngày 14 tháng 6 năm 2023.
4. Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội