Biên soạn và Hiệu đính

Dược sĩ Xuân Hạo

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Celecoxib

Tên danh pháp theo IUPAC

4-[5-(4-methylphenyl)-3-(trifluoromethyl)pyrazol-1-yl]benzenesulfonamide

Nhóm thuốc

Thuốc chống viêm không steroid ức chế chọn lọc COX-2

Mã ATC

L – Thuốc chống ung thư và điều hòa miễn dịch

L01 – Chất chống ung thư

L01X – Thuốc chống ung thư khác

L01XX – Thuốc chống ung thư khác

L01XX33 – Celecoxib

M – Hệ cơ xương

M01 – Sản phẩm chống viêm và chống thấp khớp

M01A – Sản phẩm chống viêm và chống thấp khớp, không steroid

M01AH – Coxib

M01AH01 – Celecoxib

Phân loại nguy cơ cho phụ nữ có thai

C

Mã UNII

JCX84Q7J1L

Mã CAS

169590-42-5

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C17H14F3N3O2S

Phân tử lượng

381,4 g/mol

Cấu trúc phân tử

Celecoxib là dẫn xuất của nhóm pyrazole, có cấu trúc 1H-pyrazole được thế ở vị trí 1, 3 và 5 bởi các nhóm 4-sulfamoylphenyl, trifluoromethyl và p-tolyl tương ứng

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 1

Số liên kết hydro nhận: 7

Số liên kết có thể xoay: 3

Diện tích bề mặt tôpô: 86,4 Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 26

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 157 – 159°C

Điểm sôi: 529,0 ± 60,0°C

Độ tan trong nước: 4,3 mg/L ở 25 °C

Hằng số phân ly pKa: 11.1

Chu kì bán hủy: 11 giờ

Khả năng liên kết với Protein huyết tương: 97%

Cảm quan

Chất rắn màu vàng nhạt

Dạng bào chế

Viên nang: 50 mg, 100 mg, 200 mg, 400 mg.

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Bảo quản ở nhiệt độ phòng từ 20°C đến 25°C; quá trình vận chuyển hoặc phân phối được phép trong khoảng từ 15°C đến 30°C.

Nguồn gốc

Celecoxib được cấp bằng sáng chế vào năm 1993 và được Pfizer tiếp thị dưới tên thương hiệu Celebrex và ban đầu được FDA chấp thuận vào năm 1998.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Celecoxib, một dẫn xuất không steroid chống viêm, là thuốc chọn lọc ức chế cyclooxygenase-2 (COX-2) và có tác dụng chống viêm, giảm đau và hạ sốt.

Cơ chế tác dụng của celecoxib là ức chế tổng hợp prostaglandin thông qua ức chế isoenzym cyclooxygenase-2 (COX-2), dẫn đến giảm sự tạo thành prostaglandin. Khác với hầu hết các thuốc chống viêm không steroid khác, celecoxib không ức chế isoenzym cyclooxygenase-1 (COX-1) ở mức độ điều trị thông thường ở con người.

COX-1 là một enzym có mặt trong hầu hết các mô, bao gồm cả bạch cầu đơn nhân to và tiểu cầu. COX-1 đóng vai trò trong quá trình hình thành cục máu đông (như thúc đẩy tiểu cầu kết tụ) và duy trì chức năng niêm mạc dạ dày và chức năng thận (như duy trì tưới máu thận).

Bằng việc không ức chế COX-1, celecoxib giảm nguy cơ gây ra các tác dụng phụ như xuất huyết và viêm loét dạ dày, kéo dài thời gian chảy máu. Tuy nhiên, celecoxib có thể gây tác dụng phụ ở thận tương tự như các thuốc chống viêm không steroid khác.

Celecoxib cũng có khả năng tăng nguy cơ hình thành huyết khối tại các mạch máu ở một số bệnh nhân, do việc ức chế tổng hợp prostaglandin (một chất chống huyết khối) và không tác động đến thromboxane A2 (một chất có khả năng gây huyết khối). Ngoài ra, celecoxib còn có khả năng ngăn chặn tăng sinh tế bào ung thư đại trực tràng và làm giảm kích thước polyp đại trực tràng.

Ứng dụng trong y học

Trong lĩnh vực y học, celecoxib, một chất ức chế cyclooxygenase-2 (COX-2) chọn lọc, là một loại thuốc chống viêm không steroid (NSAID) được biết đến với khả năng giảm nguy cơ xuất huyết tiêu hóa so với các NSAID khác. Nó được sử dụng để kiểm soát triệu chứng viêm khớp và để giảm polyp tiền ung thư trong bệnh polyp tuyến thượng thận gia đình (FAP). Các nghiên cứu lâm sàng đã đánh giá celecoxib và các chất ức chế COX-2 chọn lọc khác là các lựa chọn tiềm năng trong việc điều trị và ngăn ngừa ung thư.

Celecoxib được chỉ định trong điều trị triệu chứng viêm xương khớp ở người trưởng thành (OA) và viêm khớp dạng thấp ở người lớn (RA). Tuy nhiên, celecoxib không phải là thuốc thay thế cho aspirin trong điều trị phòng ngừa biến chứng tim mạch. Nó cũng có thể được sử dụng trong điều trị cơn đau cấp tính từ nhiều nguồn khác nhau, chẳng hạn như viêm khớp dạng thấp ở trẻ em trên 2 tuổi, viêm cột sống dính khớp và đau bụng kinh nguyên phát.

Celecoxib cũng được chỉ định kết hợp với tramadol để kiểm soát cơn đau cấp tính ở người lớn trong trường hợp cần sử dụng thuốc giảm đau opioid và không đủ phương pháp điều trị thay thế.

Dược động học

Hấp thu

Sau khi uống, celecoxib được hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa. Khi uống celecoxib cùng với thức ăn chứa nhiều chất béo, thời gian đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương sẽ chậm hơn khoảng 1-2 giờ và diện tích dưới đường cong nồng độ thời gian (AUC) sẽ tăng 10-20%. Thuốc có thể dùng khi ăn hoặc trước hoặc sau bữa ăn.

Thời gian đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương của celecoxib thường là 3 giờ sau khi uống một liều duy nhất 200mg khi đói, và trung bình nồng độ đạt 705 nanogam/ml. Nồng độ thuốc ở trạng thái ổn định trong huyết tương đạt được sau 5 ngày sử dụng liên tục, và không có sự tích lũy.

Ở những người cao tuổi trên 65 tuổi, nồng độ đỉnh trong huyết tương và AUC tăng 40% và 50% tương ứng so với người trẻ. AUC của celecoxib trong trạng thái ổn định tăng 40% hoặc 180% ở người có suy gan nhẹ hoặc vừa, và giảm 40% ở người có suy thận mạn tính (tốc độ lọc cầu thận 35-60 ml/phút) so với người bình thường.

Phân bố

Celecoxib phân bố rộng trong cơ thể với thể tích phân bố khoảng 400 lít (tương đương 7,14 lít/kg), cho thấy thuốc phân bố nhiều trong mô. Ở nồng độ điều trị trong huyết tương, 97% celecoxib gắn kết với protein huyết tương. Celecoxib cũng có khả năng chuyển vào sữa mẹ.

Chuyển hóa

Celecoxib chủ yếu được chuyển hóa trong gan bởi isoenzym CYP450 2C9 thành các chất chuyển hóa không có hoạt tính dược lý.

Thải trừ

Thời gian bán hủy nửa vị trí trong huyết tương của celecoxib sau khi uống lúc đói là 11 giờ và hệ số thanh thải trong huyết tương là khoảng 500 ml/phút. Nửa đời thanh thải của thuốc kéo dài ở người có suy thận là 13,1 giờ và suy gan là 11 giờ hoặc 13,1 giờ. Celecoxib được thải trừ khoảng 27% qua nước tiểu và 57% qua phân, với dưới 3% liều được thải trừ không thay đổi.

Phương pháp sản xuất

Celecoxib có thể được tổng hợp bằng cách sử dụng Metyl trifluoroacetate và 4-metylbenzophenon được hồi lưu với natri metoxit trong metanol để tạo ra 1-(p-tolyl)-4,4,4-trifluoro-1,3-butanedione. Hợp chất thứ hai được đun nóng với p-hydrazinobenzenesulfonamide, sau đó đóng vòng pyrazole tạo thành sản phẩm là Celecoxib.

Độc tính ở người

Giới hạn liều gây tử vong khi uống celecoxib ở người là 5,71 mg/kg.

Thuốc chống viêm không steroid (NSAID) có thể tăng nguy cơ xảy ra các tác dụng phụ nghiêm trọng đối với hệ tiêu hóa, bao gồm chảy máu, loét và thủng dạ dày hoặc ruột, có thể gây tử vong. Các biến cố này có thể xảy ra bất cứ lúc nào trong quá trình sử dụng và không có triệu chứng cảnh báo trước.

Bệnh nhân cao tuổi, tiền sử loét dạ dày tá tràng và/hoặc chảy máu đường tiêu hóa có nguy cơ cao hơn để mắc các biến cố tiêu hóa nghiêm trọng.

Tính an toàn

Thuốc chống viêm không steroid (NSAID) tăng nguy cơ các biến cố huyết khối tim mạch nghiêm trọng, bao gồm nhồi máu cơ tim và đột quỵ, có thể dẫn đến tử vong. Nguy cơ này có thể xảy ra sớm trong quá trình điều trị và tăng lên theo thời gian sử dụng. Do đó, celecoxib không được sử dụng trong phẫu thuật ghép động mạch vành (CABG).

Tương tác với thuốc khác

Celecoxib chuyển hóa qua trung gian cytochrome P4502C9 trong gan. Sử dụng celecoxib đồng thời với các thuốc ức chế enzym này có thể ảnh hưởng đến dược động học của celecoxib, vì vậy cần thận trọng khi kết hợp sử dụng. Celecoxib cũng ức chế cytochrome P4502D6, do đó có khả năng tương tác với các thuốc chuyển hóa bởi P4502D6.

Các thuốc chống viêm không steroid có thể làm giảm hiệu quả chống tăng huyết áp của các thuốc ức chế men chuyển angiotensin. Chú ý tới tương tác này khi sử dụng celecoxib đồng thời với các thuốc ức chế enzym chuyển angiotensin.

Các thuốc chống viêm không steroid có thể làm giảm hiệu quả tăng bài tiết natri niệu của furosemide và thiazide ở một số bệnh nhân, có thể do ức chế tổng hợp prostaglandin và tăng nguy cơ suy thận.

Mặc dù có thể sử dụng celecoxib cùng với liều thấp aspirin, việc sử dụng đồng thời hai NSAID này có thể dẫn đến tăng tỷ lệ biến chứng đường tiêu hóa hoặc các biến chứng khác, so với việc sử dụng celecoxib đơn.

Sử dụng celecoxib đồng thời với fluconazole có thể dẫn đến tăng đáng kể nồng độ huyết tương của celecoxib. Tương tác dược động học này có thể do fluconazole ức chế isoenzyme P4502C9 liên quan đến sự chuyển hóa celecoxib. Do đó, khi sử dụng celecoxib đồng thời với fluconazole, nên bắt đầu với liều thấp nhất theo hướng dẫn.

Celecoxib có thể làm giảm sự thanh thải qua thận của lithium, dẫn đến tăng nồng độ lithium trong huyết tương. Cần theo dõi chặt chẽ người bệnh dùng celecoxib đồng thời với lithium về các dấu hiệu độc của lithium và điều chỉnh liều điều trị phù hợp.

Các biến chứng xuất huyết kết hợp với tăng thời gian đông máu đã xảy ra ở một số người bệnh (chủ yếu là người cao tuổi) khi sử dụng celecoxib đồng thời với warfarin. Do đó, cần theo dõi các xét nghiệm đông máu như thời gian đông máu, đặc biệt trong những ngày đầu sau khi bắt đầu hoặc thay đổi liệu pháp, do nguy cơ biến chứng chảy máu tăng cao ở nhóm bệnh nhân này.

Lưu ý khi sử dụng Celecoxib

Không nên sử dụng celecoxib cho bệnh nhân có tiến triển suy thận hoặc suy gan, vì điều này có thể dẫn đến tăng nồng độ trong huyết thanh và gây độc tính.

Triệu chứng của quá liều celecoxib có thể bao gồm khó thở, hôn mê, buồn ngủ, xuất huyết tiêu hóa, tăng huyết áp, suy thận, buồn nôn, uể oải, đau dạ dày và nôn.

Do loét và chảy máu đường tiêu hóa nghiêm trọng có thể xảy ra mà không có triệu chứng cảnh báo trước, bệnh nhân cần được theo dõi kỹ các dấu hiệu hoặc triệu chứng xuất huyết đường tiêu hóa.

Trong trường hợp quá liều celecoxib, cần thực hiện các biện pháp điều trị triệu chứng và hỗ trợ. Nếu bệnh nhân đến khám trong vòng 4 giờ sau khi uống celecoxib, có thể thực hiện gây nôn hoặc cho uống than hoạt tính.

Các biện pháp lợi tiểu, kiềm hóa nước tiểu, chạy thận nhân tạo hoặc truyền máu có thể không mang lại lợi ích khi sử dụng quá liều celecoxib do mức độ gắn kết với protein cao.

Một vài nghiên cứu của Celecoxib trong Y học

Celecoxib trong điều trị và phòng ngừa ung thư

Cơ sở và mục tiêu: Người ta thường chấp nhận rằng các tế bào viêm được tìm thấy trong môi trường vi mô khối u có liên quan đến quá trình tân sinh, thúc đẩy sự tăng sinh, sống sót và di cư của tế bào. Do đó, sử dụng thuốc chống viêm trong điều trị ung thư dường như là hợp lý.

Một con đường tiềm ẩn liên quan đến vấn đề đã nói ở trên là ức chế cyclooxygenase-2, đặc biệt là sự biểu hiện quá mức của enzyme này đã được chứng minh là xảy ra trong các mô ung thư và cũng có liên quan đến tiên lượng xấu ở một số loại bệnh ác tính ở người.

Celecoxib, một chất ức chế chọn lọc COX-2, đã được sử dụng trong hơn 20 năm, đặc biệt là thuốc chống viêm, giảm đau và hạ sốt. Tuy nhiên, cho đến nay, các đặc tính chống ung thư của nó vẫn chưa được nghiên cứu đầy đủ.

Trong những năm gần đây, số lượng các nghiên cứu về tác dụng chống ung thư của celecoxib đã tăng lên đáng kể. Phần lớn các ấn phẩm đề cập đến các nghiên cứu tiền lâm sàng cố gắng làm sáng tỏ cơ chế hoạt động của nó.

Các thử nghiệm lâm sàng liên quan đến celecoxib chủ yếu tập trung vào điều trị ung thư ruột kết, vú, phổi, tuyến tiền liệt, dạ dày, đầu và cổ, cũng như các tổn thương tiền ác tính như bệnh đa polyp tuyến có tính chất gia đình.

Trong bài tổng quan này, các tác giả cố gắng tóm tắt nghiên cứu mới nhất đã làm sáng tỏ việc sử dụng celecoxib trong điều trị và phòng ngừa ung thư.

Các thử nghiệm lâm sàng liên quan đến celecoxib chủ yếu tập trung vào điều trị ung thư ruột kết, vú, phổi, tuyến tiền liệt, dạ dày, đầu và cổ, cũng như các tổn thương tiền ác tính như bệnh đa polyp tuyến có tính chất gia đình.

Kết luận: Cả nghiên cứu tiền lâm sàng và lâm sàng đều chứng minh kết quả đầy hứa hẹn về vai trò của celecoxib trong điều trị và phòng ngừa ung thư – kết quả tốt nhất được quan sát thấy ở ung thư đại tràng, vú, tuyến tiền liệt và ung thư đầu và cổ. Tuy nhiên, cần có thêm các thử nghiệm lâm sàng cung cấp những tiến bộ lâm sàng dựa trên bằng chứng thực sự về việc sử dụng celecoxib.

Tài liệu tham khảo

1. Drugbank, Celecoxib, truy cập ngày 14 tháng 6 năm 2023.
2. Tołoczko-Iwaniuk N, Dziemiańczyk-Pakieła D, Nowaszewska BK, Celińska-Janowicz K, Miltyk W. Celecoxib in Cancer Therapy and Prevention – Review. Curr Drug Targets. 2019;20(3):302-315. doi: 10.2174/1389450119666180803121737. PMID: 30073924.
3. Pubchem, Celecoxib, truy cập ngày 14 tháng 6 năm 2023.
4. Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội