Biên soạn và Hiệu đính

Dược sĩ Xuân Hạo

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Carvedilol

Tên danh pháp theo IUPAC

1-(9 H -carbazol-4-yloxy)-3-[2-(2-metoxyphenoxy)etylamino]propan-2-ol

Nhóm thuốc

Thuốc ức chế thụ thể beta-adrenergic không chọn lọc, điều trị tăng huyết áp, đau thắt ngực và chứng suy tim sung huyết.

Mã ATC

C — Thuốc dùng cho hệ tim mạch

C07 — Thuốc chẹn Beta

C07A — Thuốc chẹn Beta khác

C07AG — Thuốc chẹn alpha và beta

C07AG02 — Carvedilol

Mã UNII

0K47UL67F2

Mã CAS

72956-09-3

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C 24 H 26 N 2 O 4

Phân tử lượng

406,4742 g/mol

Cấu trúc phân tử

Carvedilol là một hỗn hợp racemic trong đó chất đồng phân đối ảnh S(-) vừa là thuốc chẹn thụ thể adrenergic beta vừa là alpha-1, và chất đồng phân đối ảnh R(+) là chất chẹn thụ thể adrenergic alpha-1.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 3

Số liên kết hydro nhận: 5

Số liên kết có thể xoay: 10

Diện tích bề mặt tôpô: 75,7 Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 30

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 114,5°C

Độ hòa tan trong nước: 88 mg/mL

Áp suất hơi: 5,9X10-14 mm Hg ở 25 °C (est)

LogP: 3,8

Hằng số định luật Henry: 2,53X10-20 atm-cu m/mol ở 25 °C (est)

Hằng số phân ly: 7,97

Sinh khả dụng: 25-35%

Khả năng liên kết protein: 98%

Thời gian bán hủy: 7- 10 giờ

Cảm quan

Carvedilol có dạng chất rắn tinh thể không màu từ etyl axetat. Có khả năng tan tốt trong dimethylsulfoxide; hòa tan trong metylen clorua, metanol; ít tan trong ethanol, isopropanol; ít tan trong etyl ete

Dạng bào chế

Viên nén có hàm lượng 3,125 mg; 6,25 mg; 12,5 mg; 25 mg.

Ngoài ra, Carvedilol còn được bào chế dạng giải phóng dược chất có kiểm soát chứa các muối carvedilol phosphat hemihydrat.

Độ ổn định và điều kiện bảo quản của Carvedilol.

Bảo quản viên nén carvedilol ở nhiệt độ từ 15 – 30 oC, tránh ánh sáng trực tiếp và tránh ẩm ướt.

Nguồn gốc

Carvedilol , được bán dưới tên thương hiệu Coreg cùng với những thương hiệu khác, là một loại thuốc dùng để điều trị huyết áp cao , suy tim sung huyết (CHF) và rối loạn chức năng tâm thất trái ở những người có thể trạng ổn định.

Carvedilol đã được cấp bằng sáng chế vào năm 1978 và được phép sử dụng trong y tế tại Hoa Kỳ vào năm 1995. Nó được liệt kê trong Danh sách của các loại thuốc thiết yếu do Tổ chức Y tế Thế giới đề ra .

Vào năm 2020, đây là loại thuốc được kê đơn nhiều thứ 26 tại Hoa Kỳ, với hơn 23 triệu đơn thuốc.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Carvedilol ức chế hoạt động gây nhịp tim nhanh thông qua ức chế beta adrenoceptors. Tác dụng của Carvedilol trên các thụ thể adrenergic alpha-1 làm giãn cơ trơn trong mạch máu, dẫn đến giảm sức cản mạch máu ngoại vi và giảm huyết áp tổng thể.

Ở liều cao hơn, cũng có thể thấy hoạt động ngăn chặn kênh canxi và chống oxy hóa. Hoạt tính chống oxy hóa của carvedilol ngăn chặn quá trình oxy hóa lipoprotein mật độ thấp và sự hấp thu của nó vào tuần hoàn mạch vành

Carvedilol vừa là chất đối kháng thụ thể β-adrenergic không chọn lọc ( β 1 , β 2 ) vừa là chất đối kháng thụ thể α-adrenergic ( α 1 ). Đồng phân đối ảnh S(–) chiếm hoạt tính chặn beta trong khi đồng phân đối ảnh S(–) và R(+) có hoạt tính chặn alpha. Ái lực (Ki) của carvedilol đối với thụ thể β-adrenergic là 0,32 nM đối với thụ thể β 1 -adrenergic ở người và 0,13 đến 0,40 nM đối với thụ thể β 2 -adrenergic.

Sử dụng protein của chuột, carvedilol đã cho thấy ái lực với nhiều mục tiêu bao gồm thụ thể β 1 -adrenergic (K i = 0,24–0,43 nM), thụ thể β 2 -adrenergic (K i = 0,19–0,25 nM), thụ thể α 1 -adrenergic (K i = 3,4 nM), thụ thể α 2 -adrenergic (K i = 2,168 nM), thụ thể 5 -HT 1A (K i = 3,4 nM), thụ thể 5-HT 2 (K i = 207 nM), thụ thể H 1 (Ki = 3,034 nM), D2 thụ thể (K i = 213 nM), thụ thể μ-opioid (K i = 2.700 nM), vị trí veratridine của các kênh natri bị kiểm soát điện thế (IC 50 = 1.260 nM), chất vận chuyển serotonin (K i = 528 nM), chất vận chuyển norepinephrine ( K i = 2,406 nM) và chất vận chuyển dopamin (K i = 627 nM).

Nó là chất đối kháng thụ thể 5-HT 2A của con người với ái lực vừa phải (K i= 547 nM), mặc dù không rõ liệu điều này có ý nghĩa đối với tác dụng dược lý của nó hay không do hoạt tính mạnh hơn nhiều của nó tại các thụ thể adrenergic.

Carvedilol liên kết thuận nghịch với thụ thể β-adrenergic trên tế bào cơ tim. Việc ức chế các thụ thể này sẽ ngăn chặn phản ứng đối với hệ thần kinh giao cảm , dẫn đến giảm nhịp tim và khả năng co bóp . Hành động này có lợi ở những bệnh nhân suy tim khi hệ thống thần kinh giao cảm được kích hoạt như một cơ chế bù trừ. Carvedilol phong tỏa thụ thể α 1 -adrenergic gây giãn mạch máu. Sự ức chế này dẫn đến giảm sức cản mạch máu ngoại vi và tác dụng hạ huyết áp tác dụng. Không có đáp ứng nhịp tim nhanh phản xạ do carvedilol phong tỏa thụ thể β1 -adrenergic trên tim.

Ứng dụng trong y học của Carvedilol

Tác dụng phối hợp

Trong điều trị tăng huyết áp có thể sử dụng Carvedilol một mình hoặc kết hợp với các loại thuốc khác, đặc biệt là thuốc lợi tiểu thiazide.

Trong điều trị suy tim, carvedilol được kết hợp với digoxin, thuốc lợi tiểu và thuốc ức chế men chuyển angiotensin để kiểm soát suy tim sung huyết từ nhẹ đến nặng do thiếu máu cục bộ hoặc bệnh cơ tim. Sự kết hợp này được sử dụng để làm chậm sự tiến triển của bệnh, đã được chứng minh thông qua tỷ lệ tử vong, thời gian nhập viện hoặc nhu cầu điều chỉnh các loại thuốc suy tim khác.

Tác dụng trên tim

Carvedilol có tác dụng làm giảm nhịp tim nhanh thông qua đối kháng beta-adrenergic và hạ huyết áp thông qua đối kháng alpha-1 adrenergic. Nó có thời gian tác dụng dài vì nó thường được dùng một lần mỗi ngày và có chỉ số điều trị rộng vì bệnh nhân thường dùng 10-80 mg mỗi ngày. Bệnh nhân đang dùng carvedilol không nên ngừng dùng thuốc này đột ngột vì điều này có thể làm trầm trọng thêm bệnh động mạch vành.

Carvedilol là một hỗn hợp racemic hoạt động như một thuốc chẹn thụ thể beta-adrenergic không chọn lọc, thuốc chẹn thụ thể alpha1-adrenergic chọn lọc và thuốc chẹn kênh canxi ở liều cao. Nó không có hoạt động giao cảm nội tại nhưng có tác dụng ổn định màng bền vững. Ngoài ra, carvedilol có đặc tính chống oxy hóa. Các nghiên cứu lâm sàng đã chỉ ra rằng kết hợp thuốc chẹn thụ thể alpha1 và beta với carvedilol có thể dẫn đến giảm nhẹ hoặc không thay đổi nhịp tim khi nghỉ ngơi, duy trì cung lượng tim và lưu lượng máu thận

Tiềm năng trong điều trị xơ hóa gan

Carvedilol đã được xác định là một tác nhân đầy hứa hẹn để điều trị xơ hóa gan.

Trong khi đó, autophagy và apoptosis đã được báo cáo là đóng vai trò quan trọng trong việc kích hoạt các tế bào hình sao ở gan (HSC), có thể góp phần vào sự tiến triển của xơ hóa gan.

Theo nghiên cứu, các dòng tế bào LX-2 đã được sử dụng và được tiếp xúc với các nồng độ carvedilol khác nhau trong những thời điểm cụ thể.

Đầu tiên, chúng tôi phát hiện ra rằng carvedilol làm tăng mức độ đánh dấu tự phát, số lượng puncta chứa GFP-LC3 và mức LC3B-II trong các tế bào LX-2.

Kể cả việc bổ sung chloroquine (CQ) đã không tăng cường tác dụng đối với mức GFP-LC3 puncta và LC3B-II, và điều trị carvedilol dẫn đến sự gia tăng đáng kể nồng độ protein p62.

Hơn nữa, điều trị carvedilol dẫn đến sự tích tụ các chấm vàng chỉ trong các tế bào GFP-RFP-LC3-LX-2, tương tự như kết quả sau khi điều trị CQ, cho thấy rằng carvedilol ức chế thông lượng autophagic.

Ngoài ra, chúng tôi tìm thấy bằng chứng cho thấy carvedilol ức chế thông lượng autophagic bằng cách tăng pH lysosomal chứ không phải bằng cách làm suy yếu sự hợp nhất của autophagosome với lysosome. Hơn nữa, carvedilol làm giảm đáng kể khả năng tồn tại của các tế bào LX-2 và quá trình chết rụng tế bào gây ra đáng chú ý, như được quan sát bằng phương pháp tế bào học dòng chảy.

Tăng nồng độ caspase-3 bị cắt, caspase-8 bị cắt và PARP bị cắt, tăng hoạt động của Bax và giảm biểu hiện Bcl-2 đã được phát hiện trong các tế bào LX-2.

Cuối cùng, phương pháp điều trị carvedilol đã ức chế autophagy và sau đó gây ra quá trình chết rụng trong ống nghiệm.

Tóm lại, carvedilol ức chế autophagy và thúc đẩy quá trình apoptosis ở HSC và sự ức chế giai đoạn cuối của autophagy trước khi gây ra quá trình apoptosis.

Ngăn ngừa độc tính trên tim

Hóa trị liệu anthracycline (ANT) có liên quan đến độc tính trên tim và khả năng ngăn ngừa của các thuốc chẹn Beta (Carvedilol) đã được nghiên cứu.

Nghiên cứu đã chọn ngẫu nhiên 200 bệnh nhân có tình trạng khối u ung thư vú âm tính với HER2 và phân suất tống máu thất trái bình thường (LVEF) được giới thiệu cho ANT (240 mg / m2) để nhận carvedilol hoặc giả dược cho đến khi hoàn thành hóa trị. Điểm cuối cùng chính là ngăn chặn việc giảm ≥10% LVEF sau 6 tháng. Kết quả thứ phát là tác dụng của carvedilol đối với troponin I, peptide lợi niệu loại B và rối loạn chức năng tâm trương.

Kết quả ghi nhận tỷ lệ mắc mới độc tính trên tim từ 13,5% đến 14,5%. Trong trường hợp này, carvedilol không có tác động đến tỷ lệ khởi phát sớm giảm LVEF. Tuy nhiên, việc sử dụng carvedilol dẫn đến giảm đáng kể nồng độ troponin và rối loạn chức năng tâm trương.

Dược động học

Hấp thu

Carvedilol có sinh khả dụng 25-35%. Carvedilol có Tmax từ 1 đến 2 giờ.

Uống carvedilol cùng với bữa ăn làm tăng Tmax mà không làm tăng AUC.

Liều Carvedilol 50mg dẫn đến Cmax là 122-262µg/L và AUC là 717-1600µg/L*h.

Liều Carvedilol 25mg dẫn đến C max là 24-151µg/L và AUC là 272-947µg/L*h.

Liều Carvedilol 12,5mg dẫn đến Cmax là 58-69µg/L và AUC là 208-225µg/L*h

Phân bố

Carvedilol có thể tích phân bố 1,5-2L/kg hoặc 115L.

Carvedilol được gắn với 98% protein trong huyết tương. 95% carvedilol liên kết với protein là albumin huyết thanh.

Chuyển hóa

Carvedilol có thể bị hydroxyl hóa ở vị trí 1 bởi CYP2D6, CYP1A2 hoặc CYP1A1 để tạo thành 1-hydroxypheylcarvedilol; ở vị trí thứ 4 bởi CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 hoặc CYP3A4 để tạo thành 4′-hydroxyphenylcarvedilol; ở vị trí thứ 5 bởi CYP2D6, CYP2C9 hoặc CYP3A4 để tạo thành 5′-hydroxyphenylcarvedilol; và ở vị trí thứ 8 bởi CYP1A2, CYP3A4 và CYP1A1 để tạo thành 8-hydroxycarbazolylcarvedilol. 2 Carvedilol cũng có thể được khử methyl bởi CYP2C9, CYP2D6, CYP1A2 hoặc CYP2E1 để tạo thành O-desmethylcarvedilol.

Carvedilol và các chất chuyển hóa của nó có thể trải qua quá trình liên hợp sulfat hoặc glucuronid hóa thêm trước khi thải trừ. Carvedilol có thể được O-glucuronid hóa bởi UGT1A1, UGT2B4 và UGT2B7 để tạo thành carvedilol glucuronide.

Đào thải

16% carvedilol được bài tiết qua nước tiểu với <2% được bài tiết dưới dạng thuốc không được chuyển hóa. Carvedilol được bài tiết chủ yếu qua mật và phân.

Thời gian bán hủy của carvedilol là từ 7-10 giờ, mặc dù thời gian bán thải ngắn hơn đáng kể cũng đã được báo cáo.

Độc tính của Carvedilol

Bệnh nhân bị quá liều có thể bị hạ huyết áp, nhịp tim chậm, suy tim, sốc tim và ngừng tim. Bệnh nhân nên giữ tư thế nằm ngửa và có thể dùng atropine để điều trị nhịp tim chậm và glucagon, sau đó là thuốc kích thích giao cảm để hỗ trợ chức năng tim mạch.

Tương tác của Carvedilol với thuốc khác

Rifampicin có khả năng làm giảm nồng độ carvedilol trong huyết thanh lên đến 70%.

Hiệu quả của các thuốc chẹn beta khác có thể giảm khi kết hợp với muối nhôm, barbiturat, muối canxi, cholestyramine, colestipol, thuốc chẹn thụ thể alpha1-adrenergic không chọn lọc, penicillin (ampicillin), salicylat và sulfinpyrazone do giảm khả dụng sinh học và nồng độ trong huyết thanh.

Carvedilol có thể tăng cường tác dụng của thuốc trị đái tháo đường, thuốc chẹn kênh canxi và digoxin.

Sự tương tác giữa carvedilol và clonidine có thể dẫn đến tăng huyết áp và giảm nhịp tim.

Cimetidine làm tăng khả dụng sinh học và hiệu quả của carvedilol.

Các loại thuốc khác có thể làm tăng nồng độ và tác dụng của carvedilol bao gồm quinidine, fluoxetine, paroxetine và propafenone vì chúng ức chế CYP2D6.

Uống carvedilol đồng thời với digoxin có thể làm tăng nồng độ digoxin trong huyết thanh khoảng 20%.

Một vài nghiên cứu về Carvedilol trong Y học

Carvedilol có liên quan đến cải thiện tỷ lệ sống sót ở bệnh nhân xơ gan: một nghiên cứu theo dõi dài hạn.

Bối cảnh

Biện pháp dự phòng ban đầu xuất huyết do giãn tĩnh mạch bằng thuốc chẹn beta không chọn lọc (NSBB) hoặc thắt dải giãn tĩnh mạch (VBL) hiện là tiêu chuẩn chăm sóc ở bệnh nhân xơ gan kèm theo tăng áp lực tĩnh mạch cửa. NSBB, và đặc biệt là carvedilol, có thể liên quan đến việc cải thiện tỷ lệ sống sót.

Mục đích

Để đánh giá tỷ lệ tử vong trong một nhóm bệnh nhân trước đây được chọn ngẫu nhiên với carvedilol hoặc VBL.

Phương pháp

Chúng tôi đã phân tích hồi cứu 152 bệnh nhân được tuyển dụng vào một thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng đa trung tâm từ ngày 7 tháng 2000 năm 24 đến ngày 2006 tháng 20 năm <> được thiết kế để đánh giá hiệu quả của VBL so với carvedilol trong việc ngăn ngừa chảy máu giãn tĩnh mạch đầu tiên. Chúng tôi đã sử dụng hồ sơ điện tử để thực hiện theo dõi lâu dài (lên đến <> năm) với kết quả chính là tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân và các điểm cuối thứ phát của các biến cố tử vong và mất bù liên quan đến gan (cổ trướng, bệnh não, chảy máu do giãn tĩnh mạch).

Kết quả

Chúng tôi đã đưa 152 bệnh nhân vào phân tích với các đặc điểm ban đầu rất phù hợp giữa nhóm carvedilol (n = 77) và VBL (n = 75). Trong phân tích ý định điều trị, carvedilol mang lại lợi thế sống sót đáng kể với thời gian sống trung bình là 7,8 năm so với 4,2 năm ở nhóm VBL (P = 0,03). Lợi ích sống sót này được duy trì trong phân tích theo phác đồ khi loại trừ bệnh nhân vượt qua giữa các nhánh điều trị (P = 0,02). Tỷ lệ sống sót không cấy ghép, tỷ lệ tử vong liên quan đến gan và các sự kiện mất bù là tương tự nhau ở cả hai nhóm.

Kết luận

Những dữ liệu này cho thấy rằng carvedilol mang lại lợi ích sống sót đáng kể cho bệnh nhân xơ gan và tăng huyết áp cổng thông tin. Sự khác biệt về tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân và liên quan đến gan cho thấy lợi ích sống sót này có thể không hoàn toàn liên quan đến gan. Tương lai, các nghiên cứu được yêu cầu để xác nhận những phát hiện quan trọng này.

Tài liệu tham khảo

1. Dược thư quốc gia Việt Nam, truy cập ngày 05/03/2023
2. Drugbank, Carvedilol, truy cập ngày 05/03/2023.
3. Pubchem, Carvedilol, truy cập ngày 05/03/2023.
4. Meng, D., Li, Z., Wang, G., Ling, L., Wu, Y., & Zhang, C. (2018). Carvedilol attenuates liver fibrosis by suppressing autophagy and promoting apoptosis in hepatic stellate cells. Biomedicine & Pharmacotherapy, 108, 1617-1627.
5. Avila, M. S., Ayub-Ferreira, S. M., de Barros Wanderley, M. R., das Dores Cruz, F., Gonçalves Brandão, S. M., Rigaud, V. O. C., … & Bocchi, E. A. (2018). Carvedilol for prevention of chemotherapy-related cardiotoxicity: the CECCY trial. Journal of the American College of Cardiology, 71(20), 2281-2290.
6. McDowell, H. R., Chuah, C. S., Tripathi, D., Stanley, A. J., Forrest, E. H., & Hayes, P. C. (2021). Carvedilol is associated with improved survival in patients with cirrhosis: a long‐term follow‐up study. Alimentary Pharmacology & Therapeutics, 53(4), 531-539.