Biên soạn và Hiệu đính

Dược sĩ Xuân Hạo

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Captopril.

Tên danh pháp theo IUPAC

(2S)-1-[(2S)-2-methyl-3-sulfanyl propanoic pyrrolidine-2-carboxylic acid.

Nhóm thuốc

Nhóm ức chế men chuyển.

Mã ATC

C09AA01

C – Hệ tim mạch.

C09 – Chất tác động lên hệ renin-angiotensin.

C09A – Chất ức chế ace, đơn giản.

C09AA – Chất ức chế ace, đơn giản.

C09AA01 – Captopril.

Phân loại nguy cơ đối với phụ nữ đang mang thai

D.

Mã UNII

9G64RSX1XD.

Mã CAS

62571-86-2.

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C9H15NO3S

Phân tử lượng

217.29 g/mol.

Cấu trúc phân tử

Captopril là dẫn xuất của L-proline trong đó L-prolin được thế trên nitơ bằng nhóm (2S)-2-methyl-3-sulfanyl propanoyl. Captopril được sử dụng như một loại thuốc ức chế men chuyển chống tăng huyết áp. Nó có vai trò là chất ức chế EC 3.4.15.1 (peptidyl-dipeptidase A) và là chất hạ huyết áp. Nó là một axit pyrrolidone monocarboxylic, một N-acyl pyrrolidine, một alkanethiol và một dẫn xuất L-proline .

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 2

Số liên kết hydro nhận: 4

Số liên kết có thể xoay: 3

Diện tích bề mặt tôpô: 58,6 Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 14

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy (°C): 103-104°C

Điểm sôi: 427.0 ± 40.0 °C tại 760 mmHg.

Khối lượng riêng: 217,077264041 g/mol.

Độ tan: 4,52 mg/mL

Hằng số phân ly pKa: 3,7

Chu kì bán hủy: 2 giờ.

Khả năng liên kết với Protein huyết tương: khoảng 25 – 30%.

Cảm quan

Bột kết tinh màu trắng, dễ tan trong methylen clorid và methanol, tan trong nước và các dung dịch hydroxyd kiềm loãng.

Dạng bào chế

Được bào chế ở dạng viên nén (12,5mg, 25mg, 50mg, 100mg) và dạng hỗn dịch uống.

Độ ổn định và điều kiện bảo quản của Captopril

Bảo quản viên captopril trong lọ kín, ở nhiệt độ 20 – 25 oC.

Nguồn gốc

Captopril là một chất tương tự peptit ức chế ACE của nọc rắn, được tổng hợp lần đầu tiên vào năm 1975. Một trong 3 nhà nghiên cứu đã nộp đơn xin bảo hộ bằng sáng chế của Hoa Kỳ về loại thuốc này vào tháng 2 năm 1976, được cấp vào tháng 9 năm 1977 và captopril được chấp thuận cho sử dụng trong y tế vào năm 1980. Đây là chất ức chế men chuyển đầu tiên được phát triển và nhờ cơ chế này nên được coi là một bước đột phá.

Captopril là một chất ức chế mạnh, cạnh tranh men chuyển angiotensin (ACE), men chịu trách nhiệm chuyển angiotensin I (ATI) thành angiotensin II (ATII). ATII điều chỉnh huyết áp và cũng chính là thành phần chính của hệ renin-angiotensin-aldosterone (RAAS).

Dược lý và Cơ chế tác động

Captopril là một chất ức chế men chuyển dạng ACE, dùng để điều trị tăng huyết áp và bệnh suy tim. Tác dụng hạ huyết áp liên quan đến ức chế của hệ renin-angiotensin-aldosteron. Nhờ sự xúc tác của men chuyển dạng (ACE), ATI (decapeptit không có hoạt tính) chuyển thành ATII có tác dụng co mạch rất mạnh. ATII kích thích vỏ thượng thận tiết aldosteron, có tác dụng giữ nước và natri.

Tác dụng tới hệ renin-angiotensin-aldosteron

Captopril ngăn ATI chuyển thành ATII bằng cách ức chế cạnh tranh ACE, làm giảm nồng độ ATII và làm tăng hoạt tính renin trong huyết tương. Giảm ATII đồng thời làm giảm co mạch, giảm tiết aldosteron nên tăng thải natri và nước và giữ lại một lượng nhỏ kali. Tuy nhiên, nồng độ aldosteron trong huyết tương ở một số người bệnh không giảm khi điều trị thuốc ức chế ACE bằng liều thông thường và khi điều trị lâu dài có thể trở lại mức trước khi điều trị. Hoạt tính renin trong huyết tương tăng có thể do kích thích cơ chế phản xạ thông qua thụ thể áp lực hoặc do thận không bị ức chế giải phóng renin ngược. Captopril có tác dụng làm giảm huyết áp ở người bệnh có nồng độ renin cao, bình thường hoặc thấp và làm giảm huyết áp tại chỗ trên thành mạch. Tác dụng này làm giảm huyết áp của thuốc kéo dài hơn, ức chế ACE ở trong máu nhưng chưa biết ACE có bị ức chế kéo dài hơn ở nội mô mạch hay so với trong máu hay không.

Tác dụng đến catecholamin

Captopril không gây ức chế tăng nồng độ norepinephrine trong huyết tương do phản xạ tư thế và cũng không ảnh hưởng đến nồng độ norepinephrine tuần hoàn trong huyết tương. Tuy vậy, do ức chế hình thành ATII, captopril có thể tác động đến giải phóng và tái hấp thu norepinephrine ở các dây thần kinh noradrenergic và có thể làm giảm tính nhạy cảm của mạch máu đối với các thuốc tăng huyết áp.

Do ACE có thể giáng hóa bradykinin, nên ức chế ACE do captopril có thể làm bradykinin tích lũy trong huyết tương và làm giãn mạch.

Tác dụng đến tim mạch

Captopril làm giảm huyết áp ở người tăng huyết áp bằng cách làm giảm sức cản động mạch ngoại vi, không tăng hoặc tăng tần số tim, hiệu suất tim, thể tích tâm thu. Các tác dụng này không phụ thuộc vào hiệu suất tim hoặc huyết áp trước khi điều trị. Thuốc làm giãn động mạch và có thể ở tĩnh mạch. Huyết áp tâm thu và tâm trương thường giảm khoảng 15 – 25% (ở thế đứng cũng như nằm). Hạ huyết áp thế đứng và tim đập nhanh ít khi xảy ra nhưng lại phổ biến hơn ở người thiếu muối hoặc giảm khối lượng tuần hoàn.

Sau khi uống một liều duy nhất, tác dụng hạ huyết áp xuất hiện ngay sau 15 phút và đạt tối đa từ 1 – 1,5 giờ sau khi uống. Thời gian tác dụng của thuốc phụ thuộc vào liều dùng từ 6 – 12 giờ. Ở những người đáp ứng với thuốc, huyết áp trở lại bình thường khoảng 15 – 30 ngày điều trị và duy trì. Ngừng điều trị sẽ không làm huyết áp tăng lại đột ngột. Thuốc làm tăng lưu lượng máu qua thận, tăng tính co giãn của động mạch, mà không làm giảm nhiều lưu lượng lọc cầu thận và giảm phì đại thất trái.

Ở người suy tim sung huyết, captopril làm giảm tương đối sức cản hệ mạch ngoại biên và hậu gánh (huyết áp) tiền gánh (áp lực động mạch phổi bít) và sức cản động mạch phổi, làm tăng hiệu suất tim và tăng thời gian dung nạp gắng sức. Các tác dụng về huyết động và lâm sàng xuất hiện sau liều đầu tiên và kéo dài trong suốt quá trình điều trị.

Tác dụng đối với thận

Lưu lượng máu qua thận có thể tăng nhưng tốc độ lọc cầu thận thường sẽ không thay đổi trong khi điều trị. Đôi khi nồng độ creatinin trong huyết tương và nitơ urê máu tăng, thường thấy ở bệnh nhân có tổn thương thận từ trước, hoặc đang điều trị phối hợp với một thuốc có tác dụng lợi tiểu hoặc bị suy tim sung huyết. Hệ số thanh thải creatinin thay đổi khi áp lực tưới máu thận <70 mmHg, và sẽ không thay đổi nhiều nếu áp lực tưới máu thận >70 mmHg.

Ứng dụng/ Chỉ định trong y học

Công dụng chính của Captopril dựa trên cơ chế giãn mạch và ức chế một số hoạt động của chức năng thận.

Ngoài ra Captopril còn dùng để điều trị tăng huyết áp, và các tình trạng tim như suy tim sung huyết và sau nhồi máu cơ tim hoặc bảo tồn chức năng thận trong bệnh thận đái tháo đường .

Ngoài ra, Captopril đã cho thấy các đặc tính nâng cao tâm trạng ở một số bệnh nhân. Điều này phù hợp với quan sát rằng các mô hình sàng lọc trên động vật cho thấy hoạt tính chống trầm cảm giả định của hợp chất này, mặc dù một nghiên cứu đã cho kết quả âm tính.

Captopril cũng đã được điều tra để sử dụng trong điều trị ung thư. Các đồng phân lập thể của captopril cũng được báo cáo là có tác dụng ức chế một số β-lactamase metallico .

Dược động học

Hấp thu

Ở người khỏe mạnh hoặc tăng huyết áp, khi uống một liều captopril lúc đói, khoảng 60 – 75% liều được hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa. Thức ăn làm hấp thu chậm tới 25 – 40% nhưng không ảnh hưởng tới tác dụng. Sau khi uống 1 liều đơn 100mg captopril lúc đói, nồng độ đỉnh trung bình trong máu là 800 nanogam/ml, đạt được trong vòng 1 giờ.

Phân bố

Nghiên cứu trên động vật cho thấy captopril phân bố vào hầu hết các mô cơ thể và hệ thần kinh trung ương. Captopril qua nhau thai và vào sữa mẹ với nồng độ khoảng 1% nồng độ thuốc trong máu mẹ. Khoảng 25 – 30% captopril gắn vào protein huyết tương, chủ yếu là albumin.

Chuyển hóa

Khoảng một nửa liều thuốc hấp thu được chuyển hóa nhanh, chủ yếu thành dimercaptopril disulfide và captopril-cysteine disulfide. Thuốc có thể chuyển hóa mạnh hơn ở người có chức năng thận bị tổn thương so với chức năng thận bình thường.

Thải trừ

Nửa đời thải trừ captopril không chuyển hóa <2 giờ ở người bệnh có chức năng thận bình thường. Nửa đời thải trừ của thuốc cùng chất chuyển hóa tương quan với thanh thải creatinin và tăng tới khoảng 20 – 40 giờ ở bệnh nhân có thanh thải creatinin dưới 20 ml/phút và tới 6,5 ngày đối với người bệnh vô niệu.

Phương pháp sản xuất

Một quá trình tổng hợp hóa học của captopril bằng cách xử lý L-prolin với (2S)-3-acetylthio-2-methylpropanoyl clorua trong các điều kiện cơ bản (NaOH), sau đó là quá trình amino phân giải nhóm acetyl bảo vệ để loại bỏ thiol tự do của thuốc.

Độc tính ở người

Tác dụng phụ của captopril bao gồm ho do tăng nồng độ bradykinin trong huyết tương, phù mạch, protein niệu, tăng kali máu, thay đổi vị giác, mất bạch cầu hạt, sinh quái thai, hạ huyết áp tư thế, suy thận cấp và giảm bạch cầu.

Ngoại trừ hạ huyết áp tư thế, xảy ra do cơ chế tác dụng ngắn và nhanh của captopril, hầu hết các tác dụng phụ được đề cập đều phổ biến đối với tất cả các thuốc ức chế men chuyển.

Ho là tác dụng phụ hay gặp nhất. Tăng kali máu có thể xảy ra, đặc biệt nếu được sử dụng với các loại thuốc khác làm tăng nồng độ kali trong máu.

Ngoài ra còn có các tác dụng phụ khác là: Ngứa, đau đầu, nhịp tim nhanh, đau ngực, đánh trống ngực, loạn vị giác.

Hồ sơ phản ứng có hại của thuốc (ADR) của captopril tương tự như các thuốc ức chế men chuyển khác, trong đó ho là ADR phổ biến nhất. Tuy nhiên, captopril cũng thường gây phát ban và rối loạn vị giác (cảm giác kim loại hoặc mất vị giác), được cho là do hợp chất thiol độc nhất.

Tính an toàn

Quá liều thường xảy ra các biểu hiện như Sốt, nhức đầu, hạ huyết áp.

Quá liều thuốc ức chế men chuyển có thể được điều trị bằng naloxone

Điều trị phù mạch ảnh hưởng đến lưỡi, thanh môn hoặc thanh quản: Ngừng sử dụng captopril, tiêm adrenalin dưới da, tiêm tĩnh mạch diphenhydramin, tiêm tĩnh mạch hydrocortison. Truyền tĩnh mạch dung dịch natri clorid 0,9% để duy trì huyết áp; có thể loại bỏ captopril bằng thẩm phân máu.

Tương tác với thuốc khác

Khi dùng đồng thời Captopril có thể làm tăng tác dụng của amifostine, allopurinol, cyclosporin, các thuốc điều trị tăng huyết áp, lithi.

Dùng đồng thời captopril với furosemid, thuốc chẹn receptor ATII, diazoxide, thuốc ức chế MAO, trimethoprim gây ra tác dụng hiệp đồng hạ huyết áp.

Dùng đồng thời thuốc chống viêm không steroid, thuốc kháng acid, aprotinin, yohimbine làm giảm tác dụng của captopril.

Lưu ý khi dùng Captopril

Thuốc có thể gây giảm bạch cầu trung tính trong 3 – 12 tuần điều trị đầu tiên, đặc biệt người bệnh thận. Nguy cơ giảm bạch cầu phụ thuộc vào mức độ suy thận và các bệnh collagen mạch máu kèm theo. Cần kiểm tra định kỳ lượng bạch cầu trong thời gian điều trị.

Có thể gây protein niệu ở bệnh nhân dùng captopril, đa số thường gặp ở người có bệnh thận từ trước hoặc đã sử dụng captopril với liều tương đối cao (>150 mg/ngày) hoặc có cả 2 yếu tố trên. Trong nhiều trường hợp, protein niệu có thể giảm dần và hết trong 6 tháng, dù có dùng thuốc hay không. Có thể gây hội chứng thận hư, vì vậy nên kiểm tra chức năng thận trước và sau 1 tuần khi điều trị captopril cho người bị suy tim sung huyết.

Captopril gây tăng nhẹ kali huyết, vì vậy tránh kết hợp với các thuốc lợi tiểu giữ kali. Cần thận trọng khi dùng các muối có chứa kali và định kỳ kiểm tra cân bằng điện giải.

Ở người bệnh tăng hoạt độ renin mạnh, giảm khối lượng tuần hoàn hoặc thiếu muối có thể xảy ra hạ huyết áp nặng ở thế đứng sau liều dùng captopril đầu tiên, cần tiêm truyền tĩnh mạch dung dịch natri clorid 0,9%, không cần ngưng thuốc. Nếu liều ban đầu thấp (6,25mg hoặc 12,5mg), thời gian hạ huyết áp nặng sẽ giảm dần.

Nguy cơ tăng mạnh các phản ứng phản vệ khi sử dụng đồng thời các chất ức chế ACE và màng thẩm tách có lọc máu, tính thấm cao. Captopril cũng gây ra phản ứng dương tính giả khi xét nghiệm aceton trong nước tiểu.

Một vài nghiên cứu của Captopril trong Y học

ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ CAPTOPRIL NGẬM DƯỚI LƯỠI Ở BỆNH NHÂN TĂNG HUYẾT ÁP KHẨN TRƯƠNG TẠI KHOA KHÁM BỆNH

Mục tiêu:

Xác định tỉ lệ và hiệu quả hạ huyết áp của captopril trong tăng huyết áp khẩn trương tại khoa khám bệnh.

Đối tượng, phương pháp nghiên cứu:

Mô tả cắt ngang có phân tích những bệnh nhân được chẩn đoán tăng huyết áp khẩn trương tại khoa Khám bệnh từ tháng 4/2014 đến tháng 9/2014.

Kết quả:

Có 108 người bệnh được nghiên cứu: nữ 75 ca (69.44%), tuổi dưới 40 chiếm 2,78%, trên 60 chiếm 59,26%, tiền căn tăng huyết áp chiếm 88,9%, ĐTĐ typ 2 27,78%, TBMN cũ 10,19%. Trị số (phần trăm giảm) ở các thời điểm vào viện, sau 15 phút, 30 phút, 45 phút, 60 phút lần lượt là huyết áp tâm thu 197, 185 (5,9%), 175 (9,6%), 173 (12,0%), 171(13,3%) mmHg, và huyết áp tâm trương 107, 102 (4,1%), 99 (7,3%), 96 (9,5%), 94 (11,6%) mmHg. Kết qua hạ huyết áp thành công là 65,74%.

Kết luận:

Tỷ lệ hạ huyết áp thành công bằng captopril ngậm dưới lưỡi 65,74%

Tài liệu tham khảo

1. Bộ Y Tế (2018), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội.
2. Bs. Trần Phú Quới, Bs. Trần Mạnh Tuân, Đánh giá hiệu quả điều trị Captopril ngậm dưới lưỡi ở bệnh nhân tăng huyết áp khẩn trương tại khoa khám bệnh, 2014.
3. Go.drugbank, Drugs, Captopril, truy cập ngày 22 tháng 2 năm 2023.
4. Pubchem, Captopril, truy cập ngày 22 tháng 2 năm 2023.