Bromhexin

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Bromhexin

Tên danh pháp theo IUPAC

2,4-dibromo-6-[[cyclohexyl(methyl)amino]methyl]aniline

Nhóm thuốc

Thuốc long đờm và làm loãng đờm

Mã ATC

R – Hệ hô hấp

R05 – Chế phẩm ho và cảm lạnh

R05C – Thuốc long đờm, không bao gồm. kết hợp với thuốc giảm ho

R05CB – Chất nhầy

R05CB02 – Bromhexin

Mã UNII

Q1J152VB1P

Mã CAS

3572-43-8

Xếp hạng phân loại cho phụ nữ có thai

AU TGA loại: A

US FDA loại: NA

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C 14 H 20 B r 2 N 2

Phân tử lượng

376,13 g/mol

Cấu trúc phân tử

Bromhexine là một anilin được thế là 2,4-dibromoaniline được thế ở vị trí 6 bởi một nhóm [cyclohexyl(metyl)amino]metyl

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 1

Số liên kết hydro nhận: 2

Số liên kết có thể xoay: 3

Diện tích bề mặt tôpô: 29,3 Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 18

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 232-235oC

Điểm sôi: 413.8oC

Độ hòa tan trong nước: <1mg/mL

LogP: 5.14

Hằng số phân ly: 8,69

Sinh khả dụng: 75–80%

Thời gian bán hủy: 12 giờ

Cảm quan

Bromhexin thường là một chất rắn ở điều kiện nhiệt độ và áp suất bình thường.

Trong dạng rắn, Bromhexin thường xuất hiện dưới dạng bột màu trắng. Bromhexin có điểm nóng chảy ở khoảng 235-237°C.

Bromhexin có độ tan trong nước khá thấp. Điều này có thể ảnh hưởng đến tốc độ hấp thụ và sự hòa tan của thuốc trong cơ thể khi được sử dụng bằng đường uống.

Bromhexin thường hòa tan tốt trong các dung môi hữu cơ như etanol, methanol, axit acetic, và cloroform.

Dạng bào chế

Viên nén hàm lượng 4 mg, 8 mg.

Siro 4mg/ml (Bromhexine hydrochloride 4 mg/5ml)

Dung dịch uống hàm lượng 8mg/10ml (Thuốc bromhexine 4mg/5ml)

Độ ổn định và điều kiện bảo quản của Bromhexin

Bromhexine nên được bảo quản ở nhiệt độ phòng, tức là khoảng 20-25°C (68-77°F). Tránh ánh nắng trực tiếp và độ ẩm cao.

Thuốc Bromhexin thường được đóng gói trong hộp giấy hoặc hộp nhựa bảo vệ khỏi ánh sáng mặt trời trực tiếp.

Để đảm bảo an toàn, luôn giữ Bromhexin ở nơi không thể tiếp cận được của trẻ em.

Nguồn gốc

Năm 1956: Bromhexin được phát hiện và đưa vào sử dụng lần đầu tiên bởi một nhóm nhà khoa học tại Đức. Ban đầu, nó được phát triển như một chất chống viêm và chống dị ứng trong điều trị các bệnh về đường hô hấp.

Năm 1960: Bromhexin bắt đầu được sử dụng rộng rãi như một chất làm sạch đường hô hấp, giúp làm mỏng và loại bỏ nhầy và chất đờm trong đường hô hấp. Các nghiên cứu và thử nghiệm lâm sàng ban đầu đã cho thấy tính hiệu quả và an toàn của Bromhexin trong điều trị các vấn đề về đường hô hấp, nhất là trong trường hợp đờm nhầy đặc và khó tiêu.

Năm 1963: Bromhexin đã được chấp thuận sử dụng lâm sàng tại Đức và sau đó đã được giới thiệu và sử dụng rộng rãi trên toàn thế giới.

Bromhexin được giới thiệu vào năm 1963 dưới nhãn hiệu Bisolvon và được đưa vào sử dụng trong y tế vào năm 1966.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Bromhexin 4mg là thuốc gì? Bromhexin làm loãng dịch tiết đường thở, cải thiện hơi thở và cảm giác khó chịu liên quan đến chất nhầy dày trong đường thở liên quan đến nhiều tình trạng hô hấp.

Viêm đường thở, tăng tiết chất nhầy và thay đổi độ thanh thải của chất nhầy là dấu hiệu đặc trưng của các bệnh khác nhau về đường hô hấp.

Làm sạch chất nhầy là điều cần thiết cho sức khỏe của phổi Bromhexin giúp hỗ trợ làm sạch các chất nhầy bằng cách giảm độ nhớt của chất nhầy và kích hoạt biểu mô ở đường mật, từ đó cho phép bài xuất các chất nhầy tiết ra khỏi đường hô hấp.

Cơ chế hoạt động của Bromhexin như sau:

Làm mỏng đờm: Bromhexin là một loại thuốc thuộc nhóm mucolytic, có khả năng làm mỏng, lỏng và làm nở chất nhầy trong đường hô hấp. Chất này tác động lên các sợi màng nhầy trong phế quản và phổi, làm giảm độ nhớt của chúng. Khi đờm trở nên lỏng và dễ đào thải, bệnh nhân có thể ho và tiêu ra đờm dễ dàng hơn, giúp làm thông cổ họng và đường hô hấp.

Tăng hoạt động phế quản: Bromhexin cũng có tác động kích thích các tuyến nhầy trong phế quản, giúp tăng cường hoạt động của cơ quan này. Điều này giúp cơ quan loại bỏ chất nhầy và tạm thời giảm tắc nghẽn đường hô hấp.

Tác động chống viêm: Ngoài tác dụng làm mỏng đờm, Bromhexin cũng có khả năng chống viêm nhẹ, giúp giảm sưng phù và viêm đường hô hấp.

Các nghiên cứu gần đây đã chứng minh rằng bromhexin ức chế thụ thể serine protease 2 xuyên màng ở người. Kích hoạt đóng một vai trò quan trọng trong các bệnh về đường hô hấp do virus như cúm A.

Việc ức chế kích hoạt thụ thể và sự xâm nhập của vi rút bằng bromhexin có thể có hiệu quả trong việc ngăn ngừa hoặc điều trị các bệnh về đường hô hấp khác nhau kể cả COVID-19.

Các nghiên cứu trong ống nghiệm đã đề xuất tác dụng của ambroxol (một chất chuyển hóa của bromhexin) đối với thụ thể men chuyển angiogensin 2 (ACE – 2), ngăn chặn sự xâm nhập của glycoprotein hình gai có vỏ bọc của virus của SARS-Cov-2 vào các tế bào phế nang hoặc làm tăng tiết surfactant, ngăn chặn sự xâm nhập của virus.

Ứng dụng trong y học của Bromhexin

Bromhexin 8 thuốc gì? Bromhexin có nhiều ứng dụng trong lĩnh vực y học, chủ yếu là như một thuốc ho giúp làm dịu triệu chứng và hỗ trợ tiêu đờm.

Giảm ho và tiêu đờm

Bromhexin được sử dụng để giảm triệu chứng ho và tiêu đờm ở các bệnh lý đường hô hấp như cảm lạnh, viêm phổi, hen suyễn, viêm họng và viêm mũi xoang. Thuốc hoạt động bằng cách kích thích tuyến tiền liệt trong phổi, giúp làm tăng tiết chất nhầy trong đường hô hấp, từ đó làm dịu triệu chứng ho và giúp quá trình tiêu đờm dễ dàng hơn.

Hỗ trợ trong điều trị bệnh phổi mức độ nặng

Bromhexin cũng có thể được sử dụng như một phần của điều trị bổ sung cho những bệnh lý phổi nghiêm trọng hơn như một số trường hợp viêm phổi cấp tính hoặc bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính.

Trợ giúp trong hô hấp đường tắc nghẽn

Bromhexin có thể được sử dụng như một biện pháp trợ giúp trong việc làm thông thoáng đường hô hấp đặc biệt ở người già hoặc bệnh nhân bị một số tình trạng đường tắc nghẽn.

Sử dụng cho xét nghiệm đánh giá chức năng phổi

Bromhexin có thể được sử dụng để giúp làm sạch đường hô hấp trước khi thực hiện các xét nghiệm chức năng phổi, giúp đạt được kết quả chính xác hơn.

Dược động học

Hấp thu

Sau khi uống, bromhexin thể hiện dược động học tuyến tính khi dùng với liều 8-32 mg. Bromhexin được hấp thu dễ dàng ở đường tiêu hóa với tốc độ nhanh.

Phân bố

Sau khi tiêm tĩnh mạch, người ta thấy bromhexin được phân phối rộng rãi. Bromhexin được biết là vượt qua hàng rào máu não; nồng độ nhỏ có thể đi qua nhau thai. Thể tích phân bố trung bình của Bromhexin là 120,9 ± 206 L (19 L/kg).

Nồng độ mô phổi của bromhexin 2 giờ sau một liều ở mô phế quản cao hơn 1,5 đến 3,2 lần so với nồng độ trong huyết tương. Nồng độ trong nhu mô phổi cao hơn từ 3,4 đến 5,9 lần so với nồng độ trong huyết tương.

Khoảng 95% bromhexin có khả năng liên kết với protein huyết tương.

Chuyển hóa

Bromhexin được chuyển hóa gần như hoàn toàn thành sau khi dùng nhiều chất chuyển hóa hydroxyl hóa ngoài axit dibromanthranilic.

Trong đó, Ambroxol là một chất chuyển hóa của bromhexin.

Trong một nghiên cứu về huyết tương người, (E)-4-hydroxydemethylbromhexin (E-4-HDMB) và (E)-3-hydroxydemethylbromhexin (E-3-HDMB) được định lượng là các chất chuyển hóa chính của ambroxol và (Z)- 4-hydroxydemethylbromhexin và (Z)-3-hydroxydemethylbromhexin được định lượng là các chất chuyển hóa nhỏ.

Thải trừ

Sau khi dùng một liều bromhexin trong một nghiên cứu dược động học, khoảng 97% liều đánh dấu phóng xạ được phát hiện trong nước tiểu; dưới 1% được phát hiện là thuốc nguyên bản.

Sau khi uống liều đơn từ 8 mg đến 32 mg, thời gian bán thải cuối cùng của bromhexin được đo trong khoảng từ 6,6 đến 31,4 giờ.

Độ thanh thải của bromhexin dao động từ 843-1073 mL/phút, trong phạm vi tuần hoàn ở gan.

Phương pháp sản xuất

Phương pháp sản xuất Bromhexin thường bắt đầu từ các hợp chất có sẵn để tổng hợp thành Bromhexin. Phương pháp tổng hợp Bromhexin thông qua phản ứng hydrobromua hóa:

Bước 1: Chuẩn bị hóa chất

2-Amino-3,5-dibromobenzaldehyde: Đây là hợp chất bắt đầu của phản ứng điều chế, Bromhexin có thể được tổng hợp từ các hợp chất khác.

Ngoài ra, cần chuẩn bị thêm một amin để tiến hành phản ứng hydrobromua hóa là Diethylamine.

Bước 2: Phản ứng hydrobromua hóa

2-Amino-3,5-dibromobenzaldehyde phản ứng với diethylamine trong môi trường cùng với hỗn hợp dung môi, sản phẩm thu được sau khi phản ứng xảy ra hoàn toàn là Bromhexin cùng một số tạp chất khác.

Bước 3: Tinh chế sản phẩm

Sau khi phản ứng hoàn thành, sản phẩm Bromhexin được tinh chế và làm sạch để loại bỏ các tạp chất và sản phẩm phụ sau phản ứng.

Độc tính của Bromhexin

LD50 đường uống của bromhexine ở chuột là 6 g/kg. Các triệu chứng quan sát được của việc dùng quá liều Bromhexin phù hợp với các tác dụng phụ của Bromhexin, bao gồm nhức đầu, buồn nôn và nôn, cùng các triệu chứng khác.

Tương tác của Bromhexin với thuốc khác

Bromhexin không nên được dùng cùng với các thuốc làm giảm tiết dịch như atropin, vì sự kết hợp này có thể làm giảm tác dụng của Bromhexin.

Sử dụng Bromhexin cùng lúc với các thuốc chống ho khác có thể gây ra tác động không mong muốn hoặc tăng tác dụng chống ho.

Có một số báo cáo cho thấy Bromhexin có thể tương tác với một số loại thuốc chống trầm cảm, tuy nhiên tương tác này vẫn chưa được công bố một cách cụ thể và rõ ràng.

Bromhexin có thể tương tác với một số thuốc chống dị ứng, cần cân nhắc tránh phối hợp 2 thuốc này với nhau.

Lưu ý khi dùng Bromhexin

Lưu ý và thận trọng chung

Cần thận trọng khi dùng Bromhexin với bệnh nhân bị đau dạ dày, do Bromhexin có tác dụng làm tiêu các dịch nhầy nhưng cũng vì vậy mà chất này có thể gây phá hủy hàng rào niêm mạc dạ dày dẫn đến các tác hại cho dạ dày.

Cần thận trọng khi dùng Bromhexin cho bệnh nhân bị hen hoặc có tiền sử hen suyễn, vì Bromhexin có khả năng gây co thắt phế quản.

Cần thận trọng khi dùng Bromhexin cho bệnh nhân suy gan, suy thận vì có ảnh hưởng đến sự thanh thải Bromhexin.

Cần thận trọng khi dùng bromhexin người bị suy nhược cơ thể hoặc người cao tuổi không thể khạc được đờm, từ đó làm tăng sự ứ đờm.

Lưu ý cho người đang mang thai

Dữ liệu về các nghiên cứu trên phụ nữ mang thai vẫn còn hạn chế, do đó không khuyến cáo sử dụng Bromhexin cho nhóm đối tượng này.

Lưu ý cho người đang cho con bú

Dữ liệu về các nghiên cứu về dược động học vẫn chưa chứng minh được khả năng bài tiết vào sữa mẹ hay không, do đó không khuyến cáo sử dụng Bromhexin cho nhóm đối tượng này.

Lưu ý cho người vận hành máy móc hay lái xe

Bromhexin không ảnh hưởng đến nhóm đối tượng này.

Một vài nghiên cứu về Bromhexin trong Y học

Nghiên cứu độ hòa tan và độ ổn định dung dịch của các tiền chất axit amin khác nhau của bromhexin

Mục tiêu: Mục đích của nghiên cứu này là điều chế các tiền chất axit amin của bromhexine hydrochloride để cải thiện khả năng hòa tan của nó.

Phương pháp: Tất cả các tiền dược chất được tổng hợp bằng phản ứng đầu tiên của bromhexine với axit amin được bảo vệ bằng tert-butoxycarbonyl (Boc) và sau đó quá trình khử bảo vệ được thực hiện bằng cách sử dụng axit trifluoroacetic. Những tiền chất này được đặc trưng bởi điểm nóng chảy, quang phổ NMR, khối lượng và FTIR của chúng. Độ hòa tan và hệ số phân tán của bromhexine và các tiền chất khác nhau đã được xác định. Độ ổn định của dung dịch của các tiền chất khác nhau cũng được xác định trong các dung dịch đệm khác nhau có độ pH từ 2 đến 10. Hằng số tốc độ phân hủy và thời gian bán hủy cũng được xác định ở các độ pH khác nhau.

Kết quả và thảo luận: Cấu trúc của tất cả các tiền chất tổng hợp được xác nhận bằng phổ NMR, khối lượng và FTIR. Tiền dược chất 2-NL-alanyl-bromhexine hydrochloride cho thấy giá trị hệ số phân chia tối thiểu và độ hòa tan tối đa. Các tiền chất này có thể bị thủy phân theo một hoặc nhiều cơ chế. Thứ tự giảm dần tốc độ thủy phân là 2-NL-prolyl-bromhexine hydrochloride > 2-N-glycyl-bromhexine hydrochloride > 2-NL-alanyl-bromhexine hydrochloride. Tất cả các tiền chất thể hiện sự ổn định tối đa trong phạm vi pH axit và trải qua quá trình thủy phân xúc tác bazơ.

Kết luận: Các nghiên cứu về độ hòa tan và giá trị hệ số phân chia chỉ ra rằng tiền chất được tổng hợp, 2-NL-alanyl-bromhexine hydrochloride, ít ưa mỡ nhất so với các tiền chất được tổng hợp khác. Các nghiên cứu về độ ổn định của dung dịch cho thấy tiền chất này trải qua quá trình thủy phân tối thiểu ở 37°C. Vì vậy, người ta kết luận rằng 2-NL-alanyl-bromhexine hydrochloride thể hiện độ hòa tan và ổn định tốt hơn so với các tiền chất tổng hợp khác.

Tài liệu tham khảo

1. Drugbank, Bromhexin, truy cập ngày 26/07/2023.
2. Pubchem, Bromhexin, truy cập ngày 26/07/2023.
3. Aggarwal, A. K., & Gupta, M. (2012). Solubility and solution stability studies of different amino acid prodrugs of bromhexine. Drug Development and Industrial Pharmacy, 38(11), 1319-1327.