Brinzolamide
Danh pháp
Tên chung quốc tế
Tên danh pháp theo IUPAC
(4R)-4-(ethylamino)-2-(3-methoxypropyl)-1,1-dioxo-3,4-dihydrothieno[3,2-e]thiazine-6-sulfonamide
Nhóm thuốc
Thuốc ức chế carbonic anhydrase
Mã ATC
S – Các giác quan
S01 – Thuốc mắt
S01E – Thuốc chống Glôcôm và thuốc co đồng tử
S01EC – Các thuốc ức chế Carbonic Anhydrase
S01EC04 – Brinzolamide
Mã UNII
9451Z89515
Mã CAS
138890-62-7
Cấu trúc phân tử
Công thức phân tử
C12H21N3O5S3
Phân tử lượng
383.5 g/mol
Cấu trúc phân tử
Brinzolamide là một sulfonamide và một thienothiazine.
Các tính chất phân tử
Số liên kết hydro cho: 2
Số liên kết hydro nhận: 9
Số liên kết có thể xoay: 7
Diện tích bề mặt tôpô: 164Ų
Số lượng nguyên tử nặng: 23
Các tính chất đặc trưng
Điểm nóng chảy: 131°C
Điểm sôi: 586.0±60.0 °C ở 760 mmHg
Tỷ trọng riêng: 1.5±0.1 g/cm3
Độ tan trong nước: <1 mg/mL
Hằng số phân ly pKa: 6.5
Chu kì bán hủy: 111 ngày
Khả năng liên kết với Protein huyết tương: 60%
Dạng bào chế
Hỗn dịch nhỏ mắt 1% (Azopt)
Độ ổn định và điều kiện bảo quản
Brinzolamide cần được bảo quản ở nhiệt độ phòng, tránh ánh sáng trực tiếp và ẩm. Để đảm bảo độ ổn định tốt nhất, thuốc nên được lưu trữ trong hộp kín, ghi rõ ngày hết hạn và không sử dụng sau ngày này.
Nguồn gốc
Brinzolamide đã được phát triển như một giải pháp tại chỗ để giảm thiểu tác dụng phụ toàn thân của dorzolamide, chất ức chế carbonic anhydrase (CA) đầu tiên được phê duyệt với kết quả và bằng chứng tương phản. Điểm đặc biệt của Brinzolamide so với dorzolamide là tính ưa mỡ cao hơn, giúp thuốc dễ dàng khuếch tán qua hàng rào máu-võng mạc.
Được FDA chấp thuận lần đầu vào năm 1998 dưới dạng sản phẩm độc lập, Brinzolamide tiếp tục đạt được sự công nhận và năm 2013, nó cũng được chấp thuận dưới dạng sản phẩm kết hợp với brimonidine tartrate. Ngoài ra, ở châu Âu, Brinzolamide đã nhận được sự phê duyệt là một sản phẩm kết hợp với timolol vào năm 2008.
Dược lý và cơ chế hoạt động
Brinzolamide là một chất ức chế carbonic anhydrase II (CA-II) đặc hiệu cao, không cạnh tranh, được chỉ định để giảm nhãn áp ở bệnh nhân tăng nhãn áp hoặc bệnh tăng nhãn áp góc mở.
Mặc dù nguyên nhân chính của bệnh tăng nhãn áp chưa được xác định chính xác, nhưng một trong những biểu hiện chính của bệnh là rối loạn điều hòa và bất thường trong mạch máu. Điều này dẫn đến sự cản trở trong lưu thông máu và làm tăng áp lực trong mắt, làm giảm lưu lượng máu đến mắt.
Tăng nhãn áp là một yếu tố nguy cơ quan trọng trong cơ chế bệnh sinh gây tổn thương thần kinh thị giác và mất thị lực. Mặc dù đã có sử dụng liệu pháp toàn thân chống carbonic anhydrase (CA) trong hơn 50 năm với mức độ thành công khác nhau, nhưng việc sử dụng toàn thân đồng nghĩa với việc tăng nguy cơ tác dụng phụ.
Brinzolamide đặc hiệu ức chế CA-II, là loại isoenzyme CA chủ yếu liên quan đến tiết ra thủy dịch. Việc ức chế CA trong quá trình cơ thể của mắt làm chậm quá trình hình thành bicarbonate và giảm vận chuyển natri và chất lỏng, từ đó làm giảm tỷ lệ tiết thủy dịch và áp lực trong mắt.
Sau khi nhỏ mắt, Brinzolamide được hấp thu toàn thân. Vì có độ ưu tiên cao với CA-II, Brinzolamide tập trung rộng rãi trong các tế bào hồng cầu, nơi CA-II chủ yếu được tìm thấy. Khi CA-II vẫn còn hoạt động đủ, các tác dụng phụ của Brinzolamide do ức chế toàn thân CA không được quan sát thấy. Brinzolamide có khả năng giảm nhãn áp khoảng 16-19% ở bệnh nhân tăng nhãn áp.
Ngoài ra, Brinzolamide tạo thành chất chuyển hóa là N-desethyl brinzolamide, cũng có khả năng ức chế CA và tích tụ trong các tế bào hồng cầu. Khi Brinzolamide hiện diện, chất chuyển hóa chủ yếu kết hợp với carbonic anhydrase I (CA-I).
Ứng dụng trong y học
Brinzolamide là một chất ức chế carbonic anhydrase được sử dụng rộng rãi trong lĩnh vực y học. Được phát triển như một giải pháp tại chỗ cho bệnh tăng nhãn áp, Brinzolamide đã chứng tỏ tính hiệu quả và an toàn trong điều trị nhiều bệnh lý liên quan đến mắt và hệ thống thần kinh.
Ứng dụng chính của Brinzolamide nằm trong điều trị bệnh tăng nhãn áp, một trạng thái khi áp lực trong mắt tăng cao, có thể gây tổn thương thần kinh thị giác và gây mất thị lực nếu không được kiểm soát. Brinzolamide ức chế một loại enzyme gọi là carbonic anhydrase II (CA-II) có mặt trong mắt, làm giảm tỷ lệ tiết thủy dịch và áp lực nội nhãn. Nhờ vào tính hiệu quả này, Brinzolamide đã trở thành một phương pháp chính để giảm nhãn áp ở bệnh nhân tăng nhãn áp và bệnh tăng nhãn áp góc mở.
Ngoài điều trị bệnh tăng nhãn áp, Brinzolamide còn có ứng dụng trong điều trị một số bệnh lý khác liên quan đến mắt. Ví dụ, nó có thể được sử dụng kết hợp với các loại thuốc khác để kiểm soát tình trạng viêm mạch máu (uveitis) hoặc viêm giác mạc (conjunctivitis). Điều này là do tính chất chống viêm của Brinzolamide giúp giảm sưng và viêm trong mắt, cải thiện tình trạng bệnh nhân.
Brinzolamide cũng đã được sử dụng trong một số nghiên cứu và thử nghiệm lâm sàng để điều tra tiềm năng ứng dụng của nó trong các bệnh lý khác, chẳng hạn như bệnh tăng áp màng não, đó là một trạng thái hiếm gặp nhưng nguy hiểm đe dọa tính mạng. Dưới dạng một chất ức chế carbonic anhydrase đặc hiệu cao, Brinzolamide có tiềm năng giúp giảm áp lực trong các bộ phận khác của cơ thể, không chỉ là mắt. Nhưng việc sử dụng Brinzolamide trong các bệnh lý này đòi hỏi thêm nhiều nghiên cứu và chứng minh lâm sàng để xác nhận tính hiệu quả và an toàn.
Dược động học
Hấp thu
Sau khi nhỏ mắt, Brinzolamide được hấp thu qua giác mạc. Chất này cũng được hấp thụ vào hệ tuần hoàn nơi nó chủ yếu liên kết mạnh với carbonic anhydrase trong các tế bào hồng cầu (RBCs).
Phân bố
Tuy nồng độ trong huyết tương rất thấp, nhưng Brinzolamide có khả năng phân bố rộng rãi vào các tế bào hồng cầu nhờ có ái lực cao với carbonic anhydrase-II (CA-II). Thời gian bán hủy của Brinzolamide trong máu toàn phần kéo dài, trung bình khoảng 24 tuần. Liên kết protein huyết tương của Brinzolamide là 60%.
Chuyển hóa
Brinzolamide được chuyển hóa tại gan bởi các isozym cytochrome P450, đặc biệt là CYP3A4, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 và CYP2C9. Chất chuyển hóa chính là N-desethylbrinzolamide, tiếp theo là các chất chuyển hóa N-desmethoxypropyl và O-desmethyl, cùng với một chất tương tự axit N-propionic được hình thành do quá trình oxy hóa chuỗi bên N-propyl của O-desmethyl brinzolamide.
Brinzolamide và N-desethylbrinzolamide không ức chế các isozyme của cytochrome P450 ở nồng độ cao hơn ít nhất 100 lần so với nồng độ toàn thân tối đa, giúp giảm khả năng tương tác với các thuốc khác trong cơ thể.
Thải trừ
Sau khi qua quá trình chuyển hóa, Brinzolamide chủ yếu được thải trừ qua bài tiết qua thận (khoảng 60%). Khoảng 20% liều xuất hiện trong nước tiểu dưới dạng chất chuyển hóa. Brinzolamide và N-desethylbrinzolamide là những chất chủ yếu xuất hiện trong nước tiểu, trong khi các chất chuyển hóa N-desmethoxypropyl và O-desmethyl chỉ xuất hiện ở mức vết (<1%).
Thời gian bán thải của Brinzolamide trong máu toàn phần là 111 ngày, cho thấy sự chậm rãi trong quá trình loại bỏ khỏi cơ thể.
Độc tính ở người
Phản ứng dị ứng: Một số người có thể phản ứng mẫn cảm hoặc dị ứng với Brinzolamide, gây ra các triệu chứng như da nổi mẩn, ngứa, sưng môi hay mắt đỏ. Nếu có bất kỳ phản ứng dị ứng nào, nên ngừng sử dụng Brinzolamide và thông báo ngay cho bác sĩ.
Tác dụng phụ đối với mắt: Brinzolamide có thể gây ra các triệu chứng như chảy nước mắt, ngứa, kích ứng mắt, cảm giác có một vật thể lạ nằm trong mắt, hoặc làm đổi màu kính áp tròng mềm. Những tác dụng này thường là nhẹ và tạm thời, nhưng nếu kéo dài hoặc gây phiền hà, cần thông báo cho bác sĩ.
Ảnh hưởng đến thị lực: Một số bệnh nhân dùng Brinzolamide có thể gặp các vấn đề về thị lực, như khó nhìn rõ, cảm giác bị mờ hay ánh sáng chói. Nếu xảy ra những tình trạng này, người dùng thuốc nên tránh lái xe hoặc thực hiện các công việc cần tập trung cao cho đến khi thị lực phục hồi.
Tác dụng phụ toàn thân: Một số người dùng Brinzolamide có thể trải qua tác dụng phụ toàn thân, như buồn nôn, nôn mửa, tiêu chảy, đau đầu, mệt mỏi, hoặc mất cân bằng điều hòa. Nếu những triệu chứng này xuất hiện và không giảm đi sau một thời gian, cần thông báo ngay cho bác sĩ.
Tính an toàn
Khi sử dụng Brinzolamide cho bệnh nhân có nguy cơ suy thận, cần hết sức thận trọng vì nguy cơ nhiễm toan chuyển hóa có thể xảy ra.
Đối với trẻ sinh non (tuổi thai dưới 36 tuần) hoặc trẻ dưới 1 tuần tuổi, việc sử dụng Brinzolamide nên được cân nhắc kỹ về lợi ích và rủi ro, vì có nguy cơ nhiễm toan chuyển hóa.
Dữ liệu về sử dụng Brinzolamide trong phụ nữ mang thai vẫn chưa đầy đủ và được kiểm soát tốt. Do đó, Brinzolamide chỉ nên sử dụng trong thời kỳ mang thai nếu lợi ích tiềm năng cao hơn nguy cơ tiềm ẩn đối với thai nhi. Việc sử dụng Brinzolamide trong thời kỳ mang thai và đối với phụ nữ trong độ tuổi sinh sản phải tuân theo các biện pháp tránh thai an toàn.
Hiện chưa có thông tin về việc sử dụng thuốc nhỏ mắt Brinzolamide trong thời kỳ cho con bú. Các hướng dẫn của chuyên gia khuyến nghị dùng thuốc nhỏ mắt ức chế carbonic anhydrase như Brinzolamide là một liệu pháp ưu tiên cho bệnh tăng nhãn áp trong thời kỳ cho con bú. Để giảm lượng thuốc đi vào sữa mẹ sau khi nhỏ mắt, hãy đè lên ống dẫn nước mắt ở khóe mắt trong ít nhất 1 phút, sau đó loại bỏ dung dịch dư thừa bằng khăn giấy thấm.
Tương tác với thuốc khác
Brinzolamide cần được sử dụng cẩn trọng khi dùng đồng thời với các thuốc ức chế carbonic anhydrase đường uống, vì có thể tăng tác dụng phụ toàn thân như rối loạn toan kiềm.
Trong trường hợp bệnh nhân sử dụng chất ức chế carbonic anhydrase đường uống với salicylat liều cao, mặc dù hiếm gặp nhưng độc tính liên quan đến rối loạn axit-bazơ và điện giải có thể xảy ra.
Sự chuyển hóa của Brinzolamide chủ yếu bởi các isozym cytochrome P-450 ở gan như CYP3A4, CYP2A6, CYP2C8 và CYP2C9. Cần thận trọng khi dùng đồng thời với các chất ức chế CYP3A4 như ketoconazole, itraconazole, clotrimazole, ritonavir và troleandomycin, vì có thể ức chế quá trình chuyển hóa Brinzolamide bởi CYP3A4. Tuy nhiên, sự tích tụ của Brinzolamide ít xảy ra vì chất này chủ yếu được thải trừ qua thận. Brinzolamide không ức chế isozym cytochrome P-450.
Lưu ý khi sử dụng Brinzolamide
Mặc dù Brinzolamide được sử dụng tại chỗ nhưng nó cũng được hấp thu toàn thân. Nên lưu ý có thể xảy ra các phản ứng có hại tương tự do sulphonamide khi sử dụng tại chỗ. Trong trường hợp xuất hiện dấu hiệu của phản ứng nghiêm trọng hoặc quá mẫn, cần ngưng sử dụng sản phẩm này.
Hiệu quả của carbonic anhydrase đã được nghiên cứu trong cả tế bào chất và xung quanh màng huyết tương của tế bào nội mô giác mạc. Bệnh nhân có số lượng tế bào nội mô thấp có nguy cơ cao bị phù giác mạc, do đó cần sử dụng Brinzolamide thận trọng.
Vì các thuốc ức chế carbonic anhydrase có thể ảnh hưởng đến sự hydrat hóa của giác mạc và đeo kính áp tròng có thể tăng nguy cơ cho giác mạc, nên cần theo dõi cẩn thận những bệnh nhân có giác mạc bị tổn thương như bệnh nhân đái tháo đường hoặc loạn dưỡng giác mạc.
Cần thận trọng nếu bị chấn thương hoặc nhiễm trùng mắt.
Benzalkonium chloride, chất bảo quản thường được sử dụng trong các sản phẩm nhãn khoa, có thể gây ra bệnh dày sừng thủng và/hoặc bệnh dày sừng loét độc hại. Cần xem kỹ thành phần của sản phẩm và theo dõi chặt chẽ khi sử dụng Brinzolamide thường xuyên hoặc kéo dài ở bệnh nhân bị khô mắt, hoặc đang bị tổn thương giác mạc.
Benzalkonium chloride có thể gây kích ứng mắt và đổi màu kính áp tròng mềm, do đó cần tránh tiếp xúc với kính áp tròng mềm. Bệnh nhân phải được hướng dẫn tháo kính áp tròng, đợi ít nhất 15 phút sau khi nhỏ thuốc trước khi đeo kính áp tròng.
Thời gian hiệu quả của Brinzolamide có thể kéo dài từ 5 đến 7 ngày.
Một vài nghiên cứu của Brinzolamide trong Y học
Phân tích tổng hợp các chất chủ vận α2-adrenergic so với các chất ức chế anhydrase carbonic như một liệu pháp bổ trợ
Mục tiêu: Đánh giá hiệu quả của chất chủ vận α2-adrenergic (AA) brimonidine và chất ức chế carbonic anhydrase tại chỗ (CAIs) dorzolamide và brinzolamide trong việc giảm áp lực nội nhãn (IOP) khi được sử dụng như liệu pháp bổ trợ cho thuốc chẹn beta (BB) hoặc chất tương tự prostaglandin (PGAs) ).
Thiết kế và phương pháp nghiên cứu: Các ấn phẩm thích hợp đã được xác định thông qua tìm kiếm có hệ thống PubMed, EMBASE và Danh sách thử nghiệm có kiểm soát của Cochrane.
Các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng so sánh AA với CAI ở những bệnh nhân mắc bệnh tăng nhãn áp góc mở nguyên phát (POAG) hoặc tăng nhãn áp (OHT) không kiểm soát được IOP đầy đủ bằng đơn trị liệu BB hoặc PGA.
Sự khác biệt trung bình có trọng số (WMD) về hiệu quả giảm IOP được tính toán bằng cách thực hiện phân tích tổng hợp.
Các biện pháp đo lường kết quả chính: Các biện pháp đo lường hiệu quả chính là giảm IOP từ lúc ban đầu đến khi kết thúc điều trị ở đỉnh, đáy và đường cong ngày.
Kết quả: Mười một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên được công bố liên quan đến 1493 bệnh nhân đã được đưa vào phân tích tổng hợp.
Là liệu pháp bổ trợ, mức giảm IOP ở nhóm brimonidine lớn hơn ở nhóm CAI ở mức cao nhất (WMD: 0,99 mmHg [khoảng tin cậy 95%, 0,45 đến 1,53]) và đường cong ngày đêm (WMD: 0,62 mmHg [0,07 đến 1,18]).
Là liệu pháp bổ trợ cho BBs, brimonidine hiệu quả hơn CAI trong việc giảm IOP ở mức cao nhất (WMD: 0,85 mmHg [0,42 đến 1,29]) và mức thấp nhất (WMD: 0,47 mmHg [0,12 đến 0,83]).
Là liệu pháp bổ sung cho PGA, brimonidine giúp giảm IOP đỉnh nhiều hơn so với CAI (WMD: 1,04 mmHg [0,08 đến 2,00]).
Kết luận: Brimonidine mang lại hiệu quả giảm IOP cao hơn so với thuốc ức chế anhydrase carbonic tại chỗ như là liệu pháp bổ trợ cho BB hoặc PGA.
Tài liệu tham khảo
- Cheng, J. W., Cheng, S. W., Yu, D. Y., Wei, R. L., & Lu, G. C. (2012). Meta-analysis of α2-adrenergic agonists versus carbonic anhydrase inhibitors as adjunctive therapy. Current medical research and opinion, 28(4), 543–550. https://doi.org/10.1185/03007995.2012.665363
- Drugbank, Brinzolamide, truy cập ngày 26 tháng 7 năm 2023.
- Pubchem, Brinzolamide, truy cập ngày 26 tháng 7 năm 2023.
- Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội
Xuất xứ: Switzerland
