Bosentan

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Bosentan

Tên danh pháp theo IUPAC

4-tert-butyl-N-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-pyrimidin-2-ylpyrimidin-4-yl]benzenesulfonamide

Nhóm thuốc

Thuốc điều trị tăng áp mạch phổi nhóm đối kháng thụ thể Endothelin.

Mã ATC

C – Hệ tim mạch

C02 – Thuốc điều trị tăng huyết áp

C02K – Thuốc hạ huyết áp khác

C02KX – Thuốc điều trị tăng huyết áp động mạch phổi

C02KX01 – Bosentan

Mã UNII

XUL93R30K2

Mã CAS

147536-97-8

Xếp hạng phân loại cho phụ nữ có thai

AU TGA loại: X

US FDA loại: X

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C27H29N5O6S

Phân tử lượng

551,6 g/mol

Cấu trúc phân tử

Nhóm benzenesulfonamide (SO₂NH₂) nằm ở phía trên cùng, có khả năng ức chế thụ thể endothelin.

Nhóm pyrimidin (C₄H₂N₂) nằm ở giữa của phân tử và có thể tương tác với thụ thể endothelin trong cơ thể.

Nhóm phenoxy (C₆H₅O) và nhóm methoxy (CH₃O) nằm ở hai bên của phân tử và cũng có thể tương tác với thụ thể endothelin.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 2

Số liên kết hydro nhận: 11

Số liên kết có thể xoay: 11

Diện tích bề mặt tôpô: 154 Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 39

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 130-135°C.

Độ hòa tan trong nước: 9,04e-03 g/L

LogP: 3.7

Tính thấm Caco2: -5,98

Khả năng liên kết protein: >98%

Thời gian bán hủy: 5 giờ

Cảm quan

Bosentan thuốc biệt dược xuất hiện dưới dạng bột rắn, màu trắng hoặc hơi vàng. Gần như không mùi , không vị. Bosentan ít tan trong nước do có nhóm benzenesulfonamide, nhưng có khả năng tan trong các dung môi hữu cơ như axit acetic, dimethyl sulfoxide (DMSO) và metanol.

Dạng bào chế

Viên nén hàm lượng Bosentan 62,5 mg, Bosentan 125 mg.

Độ ổn định và điều kiện bảo quản của Bosentan

Điều kiện bảo quản: Bosentan nên được bảo quản ở nhiệt độ phòng (từ 20°C đến 25°C hoặc 68°F đến 77°F).

Bosentan nên được lưu trữ trong bao bì gốc hoặc hộp đựng có nắp kín để bảo vệ khỏi ánh sáng và độ ẩm.

Không sử dụng thuốc sau khi hết hạn sử dụng, vì có thể làm giảm hiệu quả và an toàn của nó.

Nguồn gốc

Năm 1995: Bosentan được phát hiện và phát triển bởi hãng Actelion Pharmaceuticals Ltd., một công ty dược phẩm có trụ sở tại Thụy Sĩ.

Bosentan được nghiên cứu để làm giảm sự co rút của mạch máu và giảm áp lực trong mạch phổi, từ đó cải thiện triệu chứng và chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân bị tăng huyết áp động mạch phổi.

Năm 2001: Sau quá trình nghiên cứu và thử nghiệm lâm sàng, Bosentan đã được Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) chấp thuận để điều trị tăng huyết áp lên động mạch phổi.

Năm 2002: Chỉ định tương tự của Bosentan được chấp nhận tại Liên minh Châu Âu.

Kể từ năm 2001: Bosentan đã trở thành một trong những lựa chọn thiết yếu trong điều trị bệnh tăng huyết áp động mạch phổi.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Thuốc điều trị tăng áp phổi Bosentan được xếp vào nhóm thuốc đối kháng với thụ thể endothelin (ERA). Bệnh nhân mắc các chứng tăng huyết áp động mạch phổi (pulmonary arterial hypertension – PAH) có nồng độ endothelin tăng cao, một tác nhân làm co mạch máu tương đối mạnh, trong huyết tương và mô phổi của con người.

Bosentan ngăn chặn sự gắn kết của endothelin với chính các thụ thể của endothelin, do đó vô hiệu hóa các tác động có hại của endothelin.

Cơ chế hoạt động

Endothelin-1 (ET-1) là một hormone thần kinh, tác dụng của nó được trung gian bằng cách liên kết với các thụ thể ET A và ET B trong nội mô và cơ trơn mạch máu. Chất này hiển thị ái lực cao hơn một chút đối với thụ thể ET A so với thụ thể ET B.

Khi nồng độ của hormone ET-1 trong huyết tương và mô phổi của bệnh nhân tăng cao dẫn đến bệnh nhân tăng huyết áp động mạch phổi.

Bosentan là chất đối kháng đặc hiệu và cạnh tranh ở thụ thể endothelin loại ET A và ET B từ đó, ức chế được sự liên kết của ET – 1 với các thụ thể.

Ứng dụng trong y học của Bosentan

Bosentan có nhiều ứng dụng trong y học, chủ yếu liên quan đến điều trị các bệnh liên quan đến tăng huyết áp động mạch phổi (pulmonary arterial hypertension – PAH).

Điều trị tăng huyết áp lên động mạch phổi

Bosentan được sử dụng để điều trị bệnh tăng huyết áp động mạch phổi (PAH), tình trạng các mạch máu trong phổi co rút, gây ra áp lực cao trong huyết quản. Bosentan là một chất ức chế thụ thể endothelin giúp giảm sự co rút của mạch máu và làm giảm áp lực trong phổi, từ đó cải thiện dòng chảy máu và giảm triệu chứng của bệnh như thở khó, mệt mỏi, và chu kỳ tắc nghẽn.

Điều trị bệnh tăng huyết áp động mạch phổi ở trẻ em

Bosentan cũng được sử dụng để điều trị bệnh tăng huyết áp động mạch phổi ở trẻ em từ 3 tuổi trở lên. Bosentan giúp cải thiện chất lượng cuộc sống và tăng cường khả năng vận động của trẻ em bị bệnh.

Nghiên cứu và thử nghiệm lâm sàng

Bosentan đang được nghiên cứu và thử nghiệm trong một số tình trạng bệnh lý khác nhau, bao gồm một số bệnh tim mạch, bệnh viêm mạch máu và các tình trạng khác liên quan đến sự co mạch máu.

Dược động học

Hấp thu

Tỷ lệ hấp thu tuyệt đối của Bosentan ở người tình nguyện khoảng 50% và không bị ảnh hưởng bởi thức ăn. Cmax huyết tương đạt được trong khoảng 3-5 giờ sau khi uống một liều.

Phân bố

Dữ liệu phân bố của Bosentan vào khoảng 18 lít. Bosentan có khả năng liên kết với protein huyết tương cao (>98%) chủ yếu là liên kết với albumin.

Tuy nhiên, Bosentan lại không thể thâm nhập vào bên trong tế bào hồng cầu.

Chuyển hóa

Bosentan được chuyển hóa chủ yếu ở gan.

Sau khi dùng, Bosentan được chuyển hóa thành 3 dạng chuyển hóa chính, một trong số đó có hoạt tính dược lý và và dạng này có thể đóng góp từ 10-20% vào tác dụng điều trị chính của Bosentan.

Bosentan cũng là chất gây cản trở cho enzym CYP2C9 và CYP3A4 và có thể tác động đến cả CYP2C19.

Thải trừ

Sau một liều tiêm tĩnh mạch, sự thanh thải Bosentan là toàn phần vào khoảng 4 lít/giờ ở bệnh nhân bị tăng huyết áp động mạch phổi.

Bosentan được thải trừ thông qua mật sau khi đã chuyển hóa ở gan. Dưới 3% của một liều uống được thải trừ qua nước tiểu. Thời gian bán hủy đo được của Bosentan vào khoảng 5 giờ.

Phương pháp sản xuất

Không có thông tin

Độc tính của Bosentan

Bosentan đã được dùng liều duy nhất lên đến 2400 mg ở những người tình nguyện bình thường, hoặc lên đến 2000 mg/ngày trong 2 tháng ở bệnh nhân mà không có bất kỳ hậu quả lâm sàng nghiêm trọng nào.

Tác dụng phụ phổ biến nhất là đau đầu với cường độ nhẹ đến trung bình. Trong nghiên cứu về tương tác cyclosporine A, trong đó bosentan liều 500 và 1000 mg được dùng đồng thời với cyclosporine A, nồng độ thấp nhất trong huyết tương của bosentan tăng gấp 30 lần, dẫn đến nhức đầu dữ dội, buồn nôn và nôn, nhưng không có tác dụng phụ nghiêm trọng nào .

Quá liều lượng lớn có thể dẫn đến hạ huyết áp rõ rệt cần hỗ trợ tim mạch tích cực.

Tương tác của Bosentan với thuốc khác

Chất ức chế CYP2C9 hoặc CYP3A

Đồng thời sử dụng chất ức chế CYP2C9, chất ức chế mạnh CYP3A hoặc chất ức chế trung bình CYP3A với Bosentan có thể làm tăng nồng độ Bosentan trong huyết tương.

Cyclosporin A

Khi dùng đồng thời với Bosentan, nồng độ Bosentan trong huyết tương tăng trong khi nồng độ Cyclosporin giảm, do đó việc kết hợp Bosentan và Cyclosporin A không được khuyến cáo.

Tacrolimus

Dùng đồng thời Bosentan và tacrolimus làm tăng nồng độ huyết tương của Bosentan.

Glyburid

Dùng đồng thời Bosentan với Glyburid tăng nguy cơ tăng aminotransferase gan ở bệnh nhân. Kết hợp này là chống chỉ định và cần xem xét dùng các thuốc hạ đường huyết khác. Việc dùng đồng thời cũng làm giảm nồng độ huyết tương của Bosentan và glyburid.

Ketoconazol

Dùng chung với Ketoconazol có thể làm tăng nồng độ trong huyết tương của Bosentan. Không cần điều chỉnh liều Bosentan nhưng cần xem xét khả năng tăng tác dụng của Bosentan.

Simvastatin và các statin khác

Dùng đồng thời các thuốc statin với Bosentan có thể làm giảm nồng độ trong huyết tương của của các thuốc này do được chuyển hóa CYP3A4.

Warfarin

Dùng đồng thời Bosentan với Warfarin có thể làm giảm nồng độ huyết tương của warfarin.

Sildenafil

Dùng đồng thời với Bosentan có thể làm giảm nồng độ trong huyết tương của sildenafil và tăng nồng độ trong huyết tương của Bosentan.

Rifampicin

Dùng đồng thời với Bosentan có thể làm tăng nồng độ trong huyết tương của Bosentan sau liều đầu tiên nhưng ở trạng thái ổn định thì có thể làm giảm nồng độ Bosentan.

Thuốc tránh thai hormon

Khi dùng đồng thời với Bosentan, các loại thuốc tránh thai hormon uống có thể gây giảm hiệu lực của thuốc tránh thai hormon. Vì vậy, cần xem xét sự hiệu quả và đánh giá khả năng giảm tác dụng của thuốc tránh thai hormon khi kết hợp với Bosentan.

Lopinavir/ Ritonavir

Bosentan là chất cảm ứng CYP3A và CYP2C9. Khi dùng đồng thời với lopinavir/ ritonavir, cần điều chỉnh liều Bosentan và thận trọng trong việc giám sát phản ứng lâm sàng và tác dụng phụ.

Lưu ý khi dùng Bosentan

Lưu ý và thận trọng chung

Bosentan không được chỉ định khởi đầu điều trị nếu bệnh nhân có huyết áp tâm thu dưới 85 mmHg.

Bosentan chống chỉ định với bệnh nhân suy gan vừa và nặng. Cần đo nồng độ aminotransferase gan trước khi bắt đầu điều trị với Bosentan.

Nếu nồng độ aminotransferase tăng gấp 3-5 lần trong quá trình điều trị, cần xem xét ngưng sử dụng Bosentan hoặc giảm liều và theo dõi nồng độ aminotransferase mỗi 2 tuần. Sau khi mức aminotransferase trở về mức trước điều trị, có thể tiếp tục điều trị hoặc khởi đầu lại lại lộ trình điều trị, nhưng vẫn cần kiểm tra nồng độ aminotransferase sau 3 ngày, sau 2 tuần và mỗi tháng.

Nếu nồng độ aminotransferase tăng lên gấp 5-8 lần khi đang điều trị bằng Bosentan, cần ngưng điều trị bằng Bosentan ngay và cần theo dõi nồng độ aminotransferase mỗi 2 tuần trước khi xem xét điều trị lại.

Nếu nồng độ aminotransferase tăng hơn 8 lần hoặc xuất hiện triệu chứng ngộ độc gan hoặc tăng bilirubin toàn phần ( khoảng 2 lần), ngưng điều trị Bosentan ngay và không điều trị Bosentan trở lại.

Cần theo dõi nồng độ Hemoglobin sau 1 và 3 tháng điều trị, sau đó cứ 3 tháng một lần trong suốt quá trình điều trị.

Bosentan không nên dùng cho những bệnh nhân có huyết áp thấp. Để tránh tình trạng hồi ứng cấp tính sau khi ngưng Bosentan, cần giảm liều từ từ.

Trong quá trình điều trị, nếu có phát hiện các dấu hiệu của phù phổi, cần xem xét có khả năng mắc bệnh tắc tĩnh mạch phổi hay không và ngưng điều trị bằng Bosentan.

Cẩn trọng lựa chọn liều cho bệnh nhân cao tuổi hoặc có các bệnh đồng thời hoặc đang điều trị với các loại thuốc khác có thể ảnh hưởng đến chức năng gan, thận hoặc tim.

Lưu ý cho người đang mang thai

Bosentan được báo cáo có thể gây độc hại cho thai nhi và thậm chí gây quái thai ở các thử nghiệm trên động vật, vì vậy chống chỉ định sử dụng Bosentan đối với phụ nữ trong giai đoạn thai kỳ. Nếu bắt buộc phải dùng Bosentan, cần có kế hoạch tránh mang thai hoặc không được dùng Bosentan trong thời kỳ mang thai.

Lưu ý cho người đang cho con bú

Các nghiên cứu về dược động học vẫn chưa có báo cáo rằng Bosentan có được bài tiết vào sữa mẹ hay không. Do đó, không khuyến cáo sử dụng Bosentan cho nhóm đối tượng này.

Lưu ý cho người vận hành máy móc hay lái xe

Cần thận trọng khi dùng Bosentan cho nhóm đối tượng này.

Một vài nghiên cứu về Bosentan trong Y học

Một nghiên cứu thí điểm về bosentan (Tracleer®) như một tác nhân điều hòa miễn dịch ở những bệnh nhân mắc bệnh Behçet

Bối cảnh: Bệnh Behçet (BD) là một bệnh viêm mạch máu tự viêm đặc trưng bởi loét aphthous hoặc bộ phận sinh dục, thay đổi viêm da và viêm màng bồ đào. Điều trị chủ yếu là ức chế miễn dịch. Thật thú vị, mức độ endotheline-1 (ET-1) tăng cao cho thấy tác dụng có lợi của việc điều trị bằng chất đối kháng thụ thể ET-1.

Mục tiêu: Mục đích nghiên cứu của chúng tôi là điều tra tác dụng có lợi có thể có của chất ức chế ET-1 bosentan.

Phương pháp: Chúng tôi đã thực hiện một nghiên cứu thử nghiệm mù đôi có kiểm soát giả dược trong tương lai về tác dụng và độ an toàn của bosentan ở bệnh nhân BD. Hoạt động của bệnh được đo bằng Biểu mẫu hoạt động hiện tại của bệnh Behçet. Mục tiêu chính của nghiên cứu là xác định liệu bosentan có hiệu quả về mặt điều trị ở những bệnh nhân mắc bệnh BD hay không. Các tiêu chí phụ là tính an toàn, giảm liều lượng thuốc và tác dụng của bosentan đối với các dấu hiệu hoạt động của bệnh có thể xảy ra như ET-1, tế bào nội mô tuần hoàn (CEC), thụ thể interleukin-2 hòa tan (sIL2R) và nồng độ cytokine.

Kết quả: Mười bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên dùng bosentan hoặc giả dược. Nhìn chung, không quan sát thấy ảnh hưởng đến hoạt động của bệnh, mặc dù một bệnh nhân đã đáp ứng lâm sàng và tiếp tục điều trị sau thời gian nghiên cứu. Mặc dù có một SAE, nhưng bosentan có vẻ an toàn khi sử dụng. Không tìm thấy ảnh hưởng đến việc giảm liều lượng thuốc, CEC, sIL2R và cytokine. Trong nhóm dùng bosentan, nồng độ ET-1 tăng lên trong thời gian điều trị, không có mối tương quan với hoạt động của bệnh.

Kết luận: Mặc dù đây là một nghiên cứu thí điểm nhỏ, nhưng bosentan có vẻ an toàn ở bệnh nhân BD. Một bệnh nhân đã có một phản ứng lâm sàng bền vững và đáng kể. Các quan sát của chúng tôi nên được xác nhận và mở rộng trong một nhóm bệnh nhân lớn hơn để có tác động đáng kể trong các lựa chọn điều trị cho BD.

Tài liệu tham khảo

1. Drugbank, Bosentan , truy cập ngày 26/07/2023.
2. Pubchem, Bosentan, truy cập ngày 26/07/2023.
3. van der Houwen, T. B., van Hagen, P. M., Kappen, J. H., Kuijpers, R. W., van Daele, P. L., van Dik, W. A., & van Laar, J. A. (2022). A pilot study into bosentan (Tracleer®) as an immunomodulating agent in patients with Behçet’s disease. Asian Pacific journal of allergy and immunology, 40(4), 435-441.