Benzylpenicillin

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Benzylpenicillin hay Penicillin G

Tên danh pháp theo IUPAC

(2S,5R,6R)-3,3-dimethyl-7-oxo-6-[(2-phenylacetyl)amino]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid

Nhóm thuốc

Kháng sinh nhóm Beta lactam

Mã ATC

S – Cơ quan cảm giác

S01 – Nhãn khoa

S01A – Thuốc chống nhiễm trùng

S01AA – Thuốc kháng sinh

S01AA14 – Benzylpenicillin

J – Thuốc chống nhiễm trùng dùng toàn thân

J01 – Kháng sinh dùng toàn thân

J01C – Thuốc kháng khuẩn beta-lactam, penicillin

J01CE – Penicilin nhạy cảm với beta-lactamase

J01CE01 – Benzylpenicillin

Mã UNII

Q42T66VG0C

Mã CAS

61-33-6

Xếp hạng phân loại cho phụ nữ có thai

AU TGA loại: A

US FDA loại: B

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C 16 H 18 N 2 O 4 S

Phân tử lượng

334,4 g/mol

Cấu trúc phân tử

Benzylpenicillin là một loại penicillin trong đó nhóm thế ở vị trí số 6 của vòng penam là nhóm phenylacetamido.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 2

Số liên kết hydro nhận: 5

Số liên kết có thể xoay: 4

Diện tích bề mặt tôpô: 112 Å²

Số lượng nguyên tử nặng: 23

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 214-217°C

Độ hòa tan trong nước: Ít tan (210 mg/L)

LogP: 1,83

pH: 5-7,5

Khả năng liên kết protein: 60%

Thời gian bán hủy: 30 phút

Cảm quan

Có dạng bột tinh thể màu trắng, thực tế không tan trong nước, tan được trong dầu, tan được trong methanol , ethanol , ether , ethyl acetate , benzene , chloroform , acetone.

Dạng bào chế

Các dạng bào chế của Benzylpenicillin thuốc biệt dược:
Dạng thuốc pha tiêm Benzylpenicillin 500 000 IU, Benzylpenicillin 1 000 000 IU,

Benzylpenicillin sodium: 600 mg, 1200 mg hoặc Benzylpenicillin kali: 600 mg

Độ ổn định và điều kiện bảo quản của Benzylpenicillin

Cần bảo quản các dạng bào chế của Benzylpenicillin trong điều kiện khô ráo, thoáng mát, tránh sự tác động trực tiếp của ánh sáng mặt trời.

Để Benzylpenicillin tránh xa tầm tay của trẻ em.

Nguồn gốc

Benzylpenicillin, còn được gọi là penicillin G, là một loại kháng sinh thuộc nhóm penicillin đầu tiên được phát hiện và được sử dụng rộng rãi trong y học.

Năm 1928, nhà khoa học người Anh Sir Alexander Fleming phát hiện ra tác dụnghiệu ứng kháng khuẩn của chất lỏng từ nấm mốc Penicillium notatum trên vi khuẩn. Ông nhận thấy rằng chất này có khả năng chống lại sự phát triển của vi khuẩn Staphylococcus – tác nhân, gây ra nhiều bệnh nhiễm trùng. Tuy nhiên, Fleming không thể cô lập và tinh chế Penicillium notatum thành dạng thuốc để sử dụng trong y học.

Sau khám phá của Fleming, nhiều nhà khoa học khác đã tiếp tục nghiên cứu và phát triển penicillin. Năm 1938, nhóm nghiên cứu tại Đại học Oxford dẫn đầu bởi Sir Howard Florey và Sir Ernst Boris Chain, cùng với công tác hợp tác của Fleming, đã thành công trong việc tách riêng penicillin từ nấm mốc đồng thờivà thử nghiệm thành công trên động vật và con người.

Sau khi chứng minh được hiệu quả của penicillin trong điều trị nhiễm trùng, nhóm nghiên cứu nỗ lực đã được tiến hành để sản xuất penicillin theo quy mô lớn. Năm 1941, nhà khoa học người Mỹ John Sheehan đã tạo ra phương pháp tổng hợp penicillin tổng hợp đầu tiên, mở ra cánh cửa cho việc sản xuất hàng loạt của kháng sinh này.

Benzylpenicillin đã trở thành một trong những kháng sinh quan trọng nhất trong lịch sử y học và được sử dụng rộng rãi trong việc điều trị các bệnh nhiễm trùng. Nó đóngđã có một vai trò quan trọng trong việc kiểm soát các bệnh lây nhiễm và cứu sống hàng triệu người.

Kể từ khi penicillin được phát hiện, nhiều dạng khác nhau của penicillin đã được phát triển để cải thiện độ bền, khả năng hấp thụ và khả năng chống lại các vi khuẩn kháng thuốc. Một số ví dụ bao gồm penicillin V, penicillinase-resistant penicillin (như methicillin), và penicillinase-sensitive penicillin (như ampicillin và amoxicillin).

Dược lý và cơ chế hoạt động

Cơ chế hoạt động:

Benzylpenicillin hoạt động bằng cách liên kết với các protein gắn penicillin (PBP) cụ thể nằm bên trong thành tế bào vi khuẩn. Benzylpenicillin ức chế giai đoạn thứ ba và giai đoạn cuối của quá trình tổng hợp thành tế bào vi khuẩn. Quá trình ly giải tế bào sau đó được thực hiện bởi các enzym tự phân giải thành tế bào vi khuẩn như autolysin và Benzylpenicillin cũng được cho là có thể can thiệp vào chất ức chế autolysin.

Benzylpenicilin có khả năng tiêu diệt vi khuẩn bằng cách ức chế quá trình tổng hợp thành tế bào vi khuẩn. Benzylpenicilin hiệu quả đối với các loại vi khuẩn gram dương, bao gồm cả Streptococcus nhóm B.

Một số vi khuẩn nhạy cảm với Benzylpenicilin bao gồm Clostridium spp., Fusobacterium spp., Actinomyces israelii, Treponema pallidum (vi khuẩn gây giang mai) và một số loài vi khuẩn như Leptospira và Actinomyces.

Ngay cả những vi khuẩn gây ra các bệnh nguy hiểm như Corynebacterium diphtheriae (gây bệnh bạch hầu), Cytocapnophagia canimorsis (gây nhiễm trùng từ vết cắn của chó) cũng nhạy cảm với Benzylpenicilin.

Benzylpenicilin thường có tác dụng đối với Streptococcus pyogenes (nhóm A), Streptococcus viridans, S. bovis và Staphylococcus aureus nhạy cảm với penicilin (tuy nhiên, nhạy cảm của Staphylococcus aureus với penicilin đang giảm dần).

Cầu khuẩn Enterococcus thường ít nhạy cảm hoặc có kháng cảm hoàn toàn.

Một số vi khuẩn như Gonococcus và Haemophilus influenzae có khả năng tạo ra enzyme beta-lactamase để kháng Benzylpenicilin. Tuy nhiên, sự đề kháng này có thể được khắc phục bằng cách sử dụng thuốc kết hợp chứa các chất ức chế beta-lactamase như acid clavulanic, tazobactam hoặc sulbactam.

Hiện nay, đã có sự tăng lên của vi khuẩn Pneumococcus kháng Benzylpenicilin. Sự đề kháng của Pneumococcus với Benzylpenicilin là do các thay đổi trong protein liên kết penicilin (PBP).

Ứng dụng trong y học của Benzylpenicillin

Nhiễm trùng da và mô mềm: Benzylpenicilin được sử dụng trong điều trị các nhiễm trùng da có mủ, nhiễm trùng mô mềm và các vết thương.

Nhiễm trùng đường hô hấp và viêm tai giữa: Thuốc cũng được chỉ định trong điều trị các nhiễm trùng ở mũi, họng, xoang mũi, đường hô hấp và tai giữa.

Nhiễm khuẩn huyết: Benzylpenicilin được sử dụng trong điều trị nhiễm trùng toàn thân, nhiễm khuẩn huyết hoặc nhiễm mủ huyết.

Nhiễm trùng màng não: Benzylpenicilin cũng được sử dụng trong điều trị viêm màng não.

Các bệnh nhiễm trùng khác: Thuốc cũng được chỉ định cho các trường hợp nghi ngờ mắc bệnh não mô cầu, hoại thư sinh hơi, bệnh uốn ván, bệnh nhiễm Actinomyces, bệnh than, bệnh xoắn khuẩn vàng da, sốt do chuột cắn, bệnh nhiễm Listeria, bệnh Lyme nặng và phòng ngừa nhiễm trùng liên cầu nhóm B ở trẻ sơ sinh.

Biến chứng sau bệnh lậu và giang mai: Benzylpenicilin cũng được sử dụng để điều trị các biến chứng thứ phát sau bệnh lậu và giang mai, như viêm khớp hoặc viêm màng trong tim do lậu cầu khuẩn, hay giang mai bẩm sinh.

Viêm phổi nặng do Pneumococcus: Benzylpenicilin cũng được sử dụng trong điều trị viêm phổi nặng do Pneumococcus.

Ở Việt Nam, sự kháng thuốc gia tăng và khó khăn trong việc duy trì nồng độ thuốc cao trong dịch não tủy, Benzylpenicilin không còn được sử dụng trong điều trị viêm màng não do Pneumococcus nữa. Thay vào đó, ceftriaxon hoặc cefotaxim thuộc nhóm cephalosporin thế hệ III được sử dụng cho những bệnh nhân có vi khuẩn kháng thuốc mức độ trung bình. Với những bệnh nhân có vi khuẩn kháng thuốc mức độ cao, việc sử dụng vancomycin phối hợp với cephalosporin thế hệ III là khả thi.

Đối với viêm màng não do Haemophilus influenzae loại B một loại vi khuẩn tạo beta-lactamase do đó cần phối hợp thêm các thành phần khác để tránh kháng thuốc

Với viêm màng não do Neisseria, penicilin G vẫn được sử dụng, nhưng hiện nay kháng thuốc của vi khuẩn Meningococcus với Benzylpenicilin rất phổ biến. Thay thế Benzylpenicilin, ceftriaxon thường được lựa chọn là thuốc điều trị đầu tiên.

Dược động học

Hấp thu

Sau khi tiêm một liều đơn 600 mg Benzylpenicilin qua cơ bắp, nồng độ Cmax đạt khoảng 12 microgam/ml trong thời gian từ 15 đến 30 phút. Sau khi tiêm một liều 3 g Benzylpenicilin qua tĩnh mạch, nồng độ Cmax đạt khoảng 300 – 400 microgam/ml.

Phân bố

Benzylpenicilin có khả năng phân bố rộng trong các mô và dịch cơ thể với nồng độ khác nhau. Thuốc có khả năng đi qua hàng rào nhau thai và một lượng nhỏ cũng xuất hiện trong sữa mẹ.

Benzylpenicilin thẩm thấu tốt hơn qua các mô bị viêm, trong dịch não tủy ở người có màng não bình thường, tỷ lệ thuốc chỉ chiếm dưới 1%, trong khi ở màng não viêm, tỷ lệ này là 2 – 6%. Khoảng 60% thuốc liên kết với protein trong huyết thanh.

Chuyển hóa

Thuốc được chuyển hóa chủ yếu trong gan (khoảng 30%) thành acid peniciloic.

Thải trừ

Thời gian bài tiết của Benzylpenicilin là khoảng 30 – 50 phút ở người có chức năng thận bình thường. Tuy nhiên, thời gian này kéo dài hơn ở trẻ sơ sinh và người cao tuổi do chức năng thận giảm, và có thể lên đến 7 – 10 giờ ở người bệnh suy thận. Trong trường hợp suy cả gan và thận, thời gian bài tiết có thể kéo dài đến 20 – 30 giờ.

Benzylpenicilin có thể được loại bỏ thông qua quá trình tách máu.

Phương pháp sản xuất

Phương pháp sản xuất Penicillin G (Benzylpenicillin) gốc từ nấm mốc Penicillium chrysogenum.

Chủng nấm mốc Penicillium chrysogenum có khả năng sản xuất Penicillin G tốt và được nuôi cấy trong môi trường ưa thích để tạo ra dạng tế bào hoạt động của nấm.

Nấm mốc được nuôi cấy trong môi trường chứa các chất dinh dưỡng phù hợp, bao gồm các nguồn carbon, nitơ và khoáng chất. Điều kiện môi trường cung cấp nhiệt độ, độ ẩm và pH tối ưu để nấm phát triển và sản xuất Penicillin G.

Trong quá trình phát triển, nấm mốc sẽ tổng hợp Penicillin G. Penicillin G được tổng hợp bởi các enzym và hệ thống enzymatic trong tế bào nấm. Các enzym này có khả năng biến đổi các chất dinh dưỡng và chất chuyển hóa thành Penicillin G.

Sau khi Penicillin G đã được tổng hợp trong tế bào nấm, quá trình chiết xuất được thực hiện để tách Penicillin G từ tế bào và môi trường nuôi cấy. Thông thường, quy trình chiết xuất sử dụng dung môi hữu cơ phù hợp để trích xuất và tách Penicillin G.

Sau khi chiết xuất, Penicillin G được tinh chế để đạt độ tinh khiết và chất lượng y tế đáng tin cậy. Sau đó, Penicillin G được sản xuất hàng loạt thông qua các quy trình sản xuất công nghiệp để đáp ứng nhu cầu y tế và thương mại.

Độc tính của Benzylpenicillin

LD 50 đường uống ở chuột là 8900 mg/kg MSDS . Các phản ứng bất lợi về thần kinh, bao gồm co giật, có thể xảy ra khi đạt được nồng độ beta-lactam cao trong CSF. Giảm bạch cầu trung tính có thể xảy ra nếu dùng liều cao liên tục trong hơn 2 tuần.

Tương tác của Benzylpenicillin với thuốc khác

Probenecid: Probenecid có thể tăng nồng độ của Benzylpenicilin trong máu bằng cách ức chế sự bài tiết của nó qua thận, làm tăng hiệu quả và kéo dài thời gian tác dụng của Benzylpenicilin.

Methotrexate: Methotrexate và Benzylpenicilin cùng tham gia quá trình bài tiết trong túi thận, do đó việc sử dụng chung có thể làm tăng nồng độ methotrexate trong máu và gây tác dụng phụ nghiêm trọng.

Warfarin và các chất chống đông khác: Benzylpenicilin có thể tương tác với warfarin và các chất chống đông khác, gây tăng nguy cơ chảy máu hoặc giảm hiệu quả của chất chống đông.

Tetracyclin và sulfonamid: Sử dụng chung Benzylpenicilin với tetracyclin hoặc sulfonamid có thể làm giảm hiệu quả của cả hai loại thuốc này.

Các thuốc kháng sinh khác: Benzylpenicilin thường không tương tác nghiêm trọng với các kháng sinh khác. Tuy nhiên, việc sử dụng chung với các kháng sinh khác cần được cân nhắc để đảm bảo an toàn và hiệu quả của điều trị.

Lưu ý khi dùng Benzylpenicillin

Lưu ý chung

Sử dụng Benzylpenicilin natri với liều cao và tần suất cao có thể gây giảm kali huyết và đôi khi tăng natri huyết.

Đối với người bệnh có chức năng thận suy giảm, việc sử dụng liều cao (trên 8 g/ngày/người lớn) có thể gây kích ứng não, co giật và hôn mê.

Cần cẩn trọng đặc biệt đối với những người có tiền sử dị ứng với penicilin và cephalosporin.

Đối với người bệnh có chức năng thận suy giảm, đặc biệt là trẻ sơ sinh và người cao tuổi, cần cẩn thận khi sử dụng.

Đối với người bệnh suy tim, cần chú ý đặc biệt.

Có thể xảy ra quá mẫn da khi tiếp xúc với kháng sinh, do đó cần thận trọng tránh tiếp xúc với thuốc.

Cần kiểm tra tiền sử dị ứng của bệnh nhân, đặc biệt là dị ứng với thuốc. Đặc biệt cẩn thận khi sử dụng Benzylpenicilin ở người có động kinh.

Lưu ý đặc biệt đối với phụ nữ mang thai

Chưa có báo cáo về khuyết tật hoặc tác động có hại đối với thai nhi. Tuy nhiên, hiện chưa có đủ nghiên cứu và kiểm tra đầy đủ trên người mang thai để có thể loại trừ tác động có hại của thuốc lên thai nhi. Việc sử dụng Benzylpenicilin trong thai kỳ chỉ khi thực sự cần thiết.

Lưu ý đặc biệt đối với phụ nữ cho con bú

Penicilin G được bài tiết qua sữa. Vì vậy, cần cẩn thận khi sử dụng trong thời kỳ cho con bú.

Lưu ý đặc biệt cho người lái xe và vận hành máy móc

Chưa có báo cáo về tác động của Benzylpenicilin đến khả năng lái xe và vận hành máy móc.

Một vài nghiên cứu về Benzylpenicillin trong Y học

Giao thức nghiên cứu về nhiễm trùng có kiểm soát ở người đối với penicillin G chống lại Streptococcus pyogenes: một thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi, kiểm soát giả dược để xác định nồng độ tối thiểu cần thiết để ngăn ngừa viêm họng thử nghiệm (thử nghiệm CHIPS)

Research protocol for controlled infection in humans for penicillin G against Streptococcus pyogenes: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial to determine the minimum concentration required to prevent pharyngitis experimental (CHIPS test)

Giới thiệu: Tiêm benzathine penicillin G tiêm bắp thường xuyên là nền tảng của điều trị dự phòng thứ phát bệnh thấp khớp tim (RHD) kể từ những năm 1950. Vì mối tương quan dược lý của sự bảo vệ vẫn chưa được biết, rất khó để đề xuất những thay đổi đối với chế độ đã được thiết lập này. Xác định phơi nhiễm penicillin hiệu quả tối thiểu cần thiết để ngăn ngừa nhiễm Streptococcus pyogenes sẽ đẩy nhanh sự phát triển của penicillin tác dụng kéo dài mới để phòng ngừa RHD cũng như thông báo các cơ hội để cải thiện các phác đồ hiện có. Thử nghiệm CHIPS sẽ giải quyết khoảng cách kiến thức này bằng cách kiểm tra trực tiếp sự bảo vệ được cung cấp bởi nồng độ penicillin trong huyết tương trạng thái ổn định khác nhau trong một mô hình đã được thiết lập về viêm họng S. pyogenes thử nghiệm ở người.

Phương pháp và phân tích: Đây là một nghiên cứu nhiễm trùng người thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi, kiểm soát giả dược. Sáu mươi tình nguyện viên trưởng thành khỏe mạnh trong độ tuổi 18-40 sẽ được tuyển dụng và chọn ngẫu nhiên 1: 1: 1: 1 để truyền penicillin tiêm tĩnh mạch liên tục nhắm vào năm nồng độ trong huyết tương trạng thái ổn định khác nhau là 0 (giả dược), 3, 6, 12 và 20 ng / mL thông qua ống thông giữa. Các thông số dược động học penicillin của mỗi người tham gia sẽ được thiết lập trước khi thử thách, để đảm bảo liều lượng chính xác cho việc truyền liên tục. Sau thử thách với một chủng S. pyogenes đặc trưng, những người tham gia sẽ được theo dõi trong tối đa 6 ngày để phát triển viêm họng và điều trị bằng kháng sinh trước khi xuất viện. Mục tiêu chính là xác định nồng độ penicillin trong huyết tương ở trạng thái ổn định hiệu quả tối thiểu cần thiết để ngăn ngừa viêm họng thực nghiệm. Mục tiêu thứ cấp sẽ khám phá các phản ứng viêm miễn dịch toàn thân và niêm mạc trong viêm họng, động lực xâm chiếm vi khuẩn, ô nhiễm môi trường và đánh giá định tính trải nghiệm của người tham gia.

Chấp thuận và phổ biến: Đã có được sự chấp thuận về y đức (Ủy ban Đạo đức Nghiên cứu Con người Bellberry). Các phát hiện sẽ được báo cáo trong các ấn phẩm được bình duyệt và trình bày tại các diễn đàn các bên liên quan quốc gia/quốc tế.