Baclofen

Biên soạn và Hiệu đính

Dược sĩ Phan Hữu Xuân Hạo – Khoa Dược, Trường Y Dược – Đại học Duy Tân.

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Baclofen

Tên danh pháp theo IUPAC

4-amino-3-(4-chlorophenyl)butanoic acid

Nhóm thuốc

Thuốc giãn cơ vân

Mã ATC

M – Hệ Cơ – Xương

M03 – Thuốc giãn cơ

M03B – Thuốc giãn cơ tác dụng trung vị

M03BX – Thuốc giãn cơ tác dụng trung vị khác

M03BX01 – Baclofen

Mã UNII

H789N3FKE8

Mã CAS

1134-47-0

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C10H12ClNO2

Phân tử lượng

213.66 g/mol

Cấu trúc phân tử

Baclofen là một axit monocacboxylic, hay là axit butanoic được thay thế bởi một nhóm amin ở vị trí 4 và một nhóm 4-chlorophenyl ở vị trí 3.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 2

Số liên kết hydro nhận: 3

Số liên kết có thể xoay: 4

Diện tích bề mặt tôpô: 63.3 Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 14

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 207°C

Điểm sôi: 364.3 ± 32.0°C ở 760mmHg

Tỷ trọng riêng: 1.3 ± 0.1 g/cm3

Phổ hồng ngoại: Đạt cực đại tại 835.5cm-1

Độ tan trong nước: 4 mg/mL

Hằng số phân ly pKa: 9.79

Chu kì bán hủy: 2.5 – 4 giờ

Khả năng liên kết với Protein huyết tương: 30%

Cảm quan

Baclofen có dạng bột kết tinh màu trắng hoặc gần như trắng, có thể tan ít trong nước, rất ít trong methanol và hầu như không tan trong chloroform.

Dạng bào chế

Viên nén: 10 mg; 20 mg.

Dung dịch uống: 5 mg/ml; 40 mg/ 20 ml.

Thuốc tiêm: 500 mcg/ml; 1000 mcg/ml; 2000 mcg/ml.

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Các dạng bào chế của baclofen nên được bảo quản kín trong bao bì gốc của nhà sản xuất, để ở nhiệt độ phòng từ 15 – 30°C. Đặc biệt, đối với dạng dung dịch đậm đặc dùng để pha loãng, chỉ được pha loãng với natri clorid 0.9% không có chất bảo quản.

Nguồn gốc

Baclofen ban đầu được thiết kế vào năm 1960 để điều trị chứng động kinh bởi nhà hóa học người Thụy Sĩ Heinrich Keberle. Tuy nhiên, kết quả không khả quan. Sau đó, baclofen được giới thiệu trở lại vào năm 1971 khi nó được tìm thấy là có hiệu quả trong điều trị chứng co cứng cơ và đã được sử dụng rộng rãi kể từ đó.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Baclofen là một thuốc tương tự như acid alpha-aminobutyric, do đó nó có tác dụng làm giãn cơ vân, đồng thời làm giảm tần số và biên độ của co thắt cơ ở bệnh nhân bị tổn thương tủy sống.

Theo đó, baclofen làm ngăn cản giải phóng các chất dẫn truyền thần kinh kích thích và ức chế các phản xạ đơn synap cũng như nhiều synap bằng cách phong bế dẫn truyền kích thích ở synap. Cơ chế được cho là do chứa cả GABA và phenylethylamin nên baclofen có thể hoạt hóa một trong các chất dẫn truyền thần kinh ức chế này.

Dùng liều cao baclofen có thể gây ức chế hệ thần kinh trung ương (buồn ngủ, mất điều hòa, ức chế hô hấp và tim mạch) nên thuốc được coi là có tác dụng chủ yếu ở các vị trí trên tủy sống.

Ngoài ra, khi tiêm baclofen vào trong màng não tủy, thuốc có thể làm tăng tác dụng giảm đau và làm giảm co cứng cơ.

Ứng dụng trong y học

Baclofen đường uống được chỉ định trong điều trị chứng co cứng do đa xơ cứng và đặc biệt hữu ích để giảm co thắt cơ gấp và đồng thời đau, chứng giật gân chân và cứng cơ. Hơn nữa, nó cũng có thể được sử dụng để điều trị cho bệnh nhân bị chấn thương tủy sống hoặc các bệnh tủy sống khác. Tuy nhiên, baclofen không nên được sử dụng để điều trị co thắt cơ xương do rối loạn thấp khớp.

Dạng thuốc tiêm của baclofen cũng được chỉ định để điều trị chứng co cứng nghiêm trọng của não hoặc cột sống ban đầu ở bệnh nhân từ 4 tuổi trở lên. Theo đó, nó được dành cho những bệnh nhân không đáp ứng với liệu pháp baclofen đường uống, hoặc những người gặp phải các tác dụng phụ của hệ thần kinh trung ương mà không thể dung nạp được ở liều hiệu quả.

Ngoài ra, để sử dụng trong trường hợp co cứng do chấn thương sọ não, nên cân nhắc sử dụng baclofen sau ít nhất một năm bị thương.

Dược động học

Hấp thu

Baclofen được hấp thu nhanh và gần như hoàn toàn qua đường tiêu hoá, tuy nhiên có thể có sự khác biệt nhiều giữa các bệnh nhân khác nhau. Hơn nữa, khả năng hấp thu của thuốc qua đường tiêu hoá giảm khi tăng liều. Nồng độ điều trị của thuốc trong huyết tương dao động từ 80 – 395 nanogam/ml.

Ở người khoẻ mạnh, sau khi uống liều 40mg, nồng độ đỉnh trong huyết tương từ 500 – 600 nanogam/ml đạt được trong vòng 2 – 3 giờ và duy trì ở nồng độ trên 200 nanogam/ml trong 8 giờ. Ngoài ra, thuốc đường uống có thể không tác dụng ngay mà có thể sau vài giờ cho đến vài tuần.

Sau khi tiêm vào màng não tủy, nồng độ đồng thời của baclofen trong huyết tương thấp (0 – 5 nanogam/ml) gấp 100 lần so với khi uống và thường bắt đầu tác dụng trong vòng 0,5 – 1 giờ. Theo đó, tác dụng chống co cơ tối đa khoảng 4 giờ sau khi tiêm và có thể kéo dài 4 – 8 giờ. Tuy nhiên, thời gian bắt đầu tác dụng, tác dụng tối đa và kéo dài thay đổi theo từng bệnh nhân, phụ thuộc vào liều và mức độ của triệu chứng.

Mặt khác, sau khi truyền liên tục trong màng não tủy, tác dụng chống co cơ của thuốc bắt đầu trong vòng 6 – 8 giờ và tối đa trong vòng 24 – 48 giờ.

Phân bố

Ở động vật, sau khi uống, baclofen có khả năng phân bố rộng rãi khắp cơ thể, nhưng chỉ một lượng rất nhỏ là qua được hàng rào máu não. Hơn nữa, dữ liệu hạn chế cho thấy có sự chênh lệch giữa nồng độ thuốc ở vùng thắt lưng và bể não với tỷ lệ khoảng 4 : 1 dọc theo trục thần kinh trong khi truyền baclofen. Độ chênh lệch này không bị ảnh hưởng bởi tư thế của bệnh nhân.

Ở người, baclofen có thể qua được nhau thai và sữa mẹ sau khi uống. Tuy nhiên chưa biết thuốc có vào sữa mẹ không khi truyền vào màng não tủy.

Ở nồng độ từ 10 – 300 nanogam/ml trong máu, baclofen có tỉ lệ gắn với protein huyết tương khoảng 30%.

Chuyển hóa

Chỉ khoảng 15% liều baclofen được chuyển hóa ở gan, chủ yếu do khử amin.

Thải trừ

Baclofen hầu như được đào thải hoàn toàn trong vòng 72 giờ sau khi uống. Khoảng 70 – 80% liều thuốc đào thải qua nước tiểu dưới dạng không đổi hoặc dưới dạng chất chuyển hóa và phần còn lại được đào thải qua phân.

Thời gian bán thải của baclofen dao động từ 2,5 – 4 giờ. Độ thanh thải trong dịch não tủy (CSF) sau khi tiêm hoặc truyền liên tục vào trong màng não tủy xấp xỉ CSF quay vòng.

Ngoài ra, sau khi tiêm vào màng não tủy vùng thắt lưng với mức liều 50 hoặc 100 microgam, thời gian bán thải trung bình trong CSF là 1,51 giờ trong 4 giờ đầu sau khi tiêm. Đồng thời, độ thanh thải trung bình trong CSF là 30 ml/giờ.

Độc tính ở người

Dùng quá liều baclofen dạng viên uống có thể dẫn đến nôn mửa, choáng váng, buồn ngủ, hôn mê, rối loạn chỗ ở, giảm trương lực cơ, suy hô hấp và co giật. Hầu hết các triệu chứng này là các tác dụng thần kinh, tuy nhiên không phổ biến đối với tim mạch như tăng huyết áp, nhịp tim chậm và nhịp tim nhanh.

Các triệu chứng cai baclofen thường xảy ra trong vòng vài giờ đến vài ngày sau khi ngừng thuốc (kể cả dạng uống hoặc tiêm).

Tính an toàn

Sự an toàn của liệu pháp baclofen đường uống hoặc truyền trong màng não tủy ở trẻ em dưới 12 hoặc 4 tuổi vẫn chưa được xác định. Do đó, cần thận trọng khi sử dụng cho các bệnh nhân này.

Tương tự, chưa có nghiên cứu đầy đủ và có kiểm chứng về việc sử dụng baclofen ở phụ nữ mang thai, nên chỉ sử dụng thuốc khi lợi ích thu được lớn hơn hẳn nguy cơ có thể xảy ra đối với thai nhi.

Ngoài ra, baclofen có thể phân bố vào sữa mẹ sau khi uống, nhưng chưa rõ thuốc có phân bố vào sữa sau khi truyền trong màng não tủy hay không. Do đó, phụ nữ dùng baclofen không nên cho con bú.

Tương tác với thuốc khác

Sử dụng đồng thời rượu và các thuốc ức chế hệ TKTW có thể làm tăng các tác dụng trên TKTW của baclofen. Do đó phải tránh sử dụng kết hợp các thuốc này.

Triệu chứng tăng vận động có thể nặng thêm ở người bệnh dùng lithi đồng thời với baclofen.

Sự yếu cơ có thể tăng nếu dùng baclofen cho người bệnh đang dùng thuốc chống trầm cảm 3 vòng. Đồng thời, tác dụng hạ huyết áp cũng có thể tăng nếu dùng baclofen cho người bệnh đang dùng thuốc chống tăng huyết áp.

Ibuprofen và các thuốc gây suy thận khác có thể làm giảm sự bài tiết baclofen và dẫn đến tăng độc tính.

Lưu ý khi sử dụng Baclofen

Sự kiểm soát cơn động kinh và điện não đồ đôi khi trở nên xấu đi ở bệnh nhân động kinh dùng thuốc. Do đó, cần theo dõi đều đặn tình trạng lâm sàng và điện não đồ của bệnh nhân trong quá trình điều trị với baclofen.

Bệnh nhân bị loét dạ dày – tá tràng phải sử dụng baclofen đường uống một cách thận trọng.

Bệnh nhân có các triệu chứng rối loạn tâm thần, tâm thần phân liệt hoặc lú lẫn phải được điều trị thận trọng và giám sát chặt chẽ vì các bệnh này có thể nặng thêm.

Nếu truyền baclofen trong màng não tủy, phải ngừng sử dụng đồng thời các thuốc chống co thắt đường uống, kể cả baclofen và phải theo dõi bệnh nhân cẩn thận. Tránh giảm liều hoặc ngừng các thuốc chống co thắt đang sử dụng dùng đồng thời với baclofen một cách đột ngột.

Bệnh nhân được cấy bơm để truyền baclofen trong màng não tủy phải không bị nhiễm khuẩn đồng thời.

Ngừng đột ngột baclofen đường uống với bất kỳ nguyên nhân nào, có thể dẫn đến ảo giác và co giật. Hơn nữa, ngừng đột ngột baclofen đường tiêm cũng dẫn đến co giật, sốt cao, thay đổi trạng thái tâm thần, sự co cứng trở nên trầm trọng trở lại và sự cứng đơ cơ. Trong các trường hợp hiếm, bệnh nhân có thể tiến triển đến tiêu cơ vân, suy nhiều cơ quan và tử vong.

Baclofen có thể làm giảm khả năng thực hiện các hoạt động đòi hỏi sự tỉnh táo như vận hành máy móc hoặc lái xe.

Một vài nghiên cứu của Baclofen trong Y học

Đánh giá về Cơ chế hoạt động tiềm năng của Baclofen trong rối loạn do sử dụng rượu

Baclofen, một chất chủ vận thụ thể GABA-B, là một phương pháp điều trị đầy hứa hẹn cho chứng rối loạn sử dụng rượu (AUD).

Cơ chế hoạt động của nó trong tình trạng này vẫn chưa được biết. Các thụ thể GABA-B tương tác với nhiều hệ thống sinh học có khả năng liên quan đến AUD, bao gồm các đường dẫn truyền và hệ thống dẫn truyền thần kinh.

Các nghiên cứu tiền lâm sàng đã chỉ ra rằng các thụ thể GABA-B có liên quan đến việc lưu trữ và truy xuất bộ nhớ, khen thưởng, động lực, tâm trạng và lo lắng; các nghiên cứu về hình ảnh thần kinh ở người cho thấy baclofen tạo ra các thay đổi theo vùng cụ thể trong hoạt động của não; Kích hoạt thụ thể GABA-B có thể có tác dụng bảo vệ thần kinh; baclofen cũng có đặc tính chống viêm có thể được quan tâm trong trường hợp nghiện.

Tuy nhiên, không có tác dụng sinh học nào giải thích đầy đủ cơ chế hoạt động của baclofen trong AUD. Dữ liệu từ các nghiên cứu lâm sàng đã cung cấp một số yếu tố nhất định có thể hữu ích cho việc hiểu cơ chế hoạt động của nó: baclofen thường gây ra trạng thái thờ ơ với rượu; liều hiệu quả của baclofen trong AUD là rất khác nhau từ bệnh nhân này sang bệnh nhân khác; liều điều trị cao hơn tương quan với mức độ nghiêm trọng của chứng nghiện; nhiều tác dụng phụ của baclofen giống với rượu, làm tăng khả năng baclofen hoạt động như một loại thuốc thay thế.

Trong bài báo này, tác dụng sinh học của baclofen được xem xét dựa trên tác dụng lâm sàng của nó trong AUD, giả định rằng, trong nhiều trường hợp, tác dụng lâm sàng có thể là chỉ số đáng tin cậy của các quá trình sinh học cơ bản.

Kết luận, người ta đề xuất rằng baclofen có thể ngăn chặn mối liên kết Pavlovian giữa các tín hiệu và phần thưởng thông qua một hành động trong một phần quan trọng của mạng dopaminergic (hạch hạnh nhân), do đó bình thường hóa kết nối chức năng trong mạng phần thưởng.

Người ta cũng đề xuất rằng hoạt động này của baclofen có thể thực hiện được là do baclofen và rượu tác động lên các hệ thống não tương tự ở một số vùng nhất định của não.

Tài liệu tham khảo

1. 1. Drugbank, Baclofen, truy cập ngày 10 tháng 6 năm 2022.
2. 2. de Beaurepaire R. (2018). A Review of the Potential Mechanisms of Action of Baclofen in Alcohol Use Disorder. Frontiers in psychiatry, 9, 506. https://doi.org/10.3389/fpsyt.2018.00506
3. 3. Pubchem, Baclofen, truy cập ngày 10 tháng 6 năm 2022.
4. 4. Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội