Amitriptylin

Biên soạn và Hiệu đính

Dược sĩ Phan Hữu Xuân Hạo – Khoa Dược, Trường Y Dược – Đại học Duy Tân.

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Amitriptylin

Tên danh pháp theo IUPAC

N,N-dimethyl-3-(2-tricyclo[9.4.0.03,8]pentadeca-1(15),3,5,7,11,13-hexaenylidene)propan-1-amine

Nhóm thuốc

Thuốc chống trầm cảm ba vòng

Mã ATC

N – Thuốc hệ thần kinh

N06 – Thuốc hưng thần

N06A – Thuốc chống trầm cảm

N06AA – Các thuốc ức chế tái thu nhập Monoamin không chọn lọc

N06AA09 – Amitriptylin

Mã UNII

1806D8D52K

Mã CAS

50-48-6

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C20H23N

Phân tử lượng

277.4 g/mol

Cấu trúc phân tử

Amitriptylin là một hợp chất hữu cơ ba vòng, có cấu trúc 10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] [7] annulene được thay thế bởi nhóm 3 – (dimethylamino) propylidene ở vị trí 5.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 0

Số liên kết hydro nhận: 1

Số liên kết có thể xoay: 3

Diện tích bề mặt tôpô: 3.2 Å²

Số lượng nguyên tử nặng: 21

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 196 – 197°C

Điểm sôi: 410.26°C

Tỷ trọng riêng: 1.1 ± 0.1 g/cm3

Phổ hồng ngoại: Đạt cực đại tại 754.4 cm-1

Hằng số phân ly pKa: 9.4

Chu kì bán hủy: 9 – 50 giờ

Cảm quan

Amitriptylin có dạng bột kết tinh màu trắng, tan nhiều trong nước, chloroform, alcohol và không tan trong ether.

Dạng bào chế

Viên nén: 10 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 150 mg.

Thuốc tiêm: 10 mg/ml.

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Amitriptylin dạng thuốc tiêm phải được bảo quản ở nhiệt độ dưới 40°C(tốt nhất là 15 – 30°C). Đồng thời tránh để đông lạnh và tránh ánh sáng trực tiếp vì có thể tạo thành ceton và kết tủa khi tiếp xúc với ánh sáng.

Dạng viên nén của Amitriptylin nên được bảo quản trong bao bì gốc của nhà sản xuất, ở nhiệt độ dưới 30°C.

Nguồn gốc

Amitriptylin được phát triển bởi công ty dược phẩm Merck của Mỹ vào cuối những năm 1950. Sau đó, vào năm 1958, Merck đã tiến hành thử nghiệm lâm sàng Amitriptylin cho bệnh tâm thần phân liệt. Tuy nhiên, Frank Ayd – một trong những nhà nghiên cứu đã đề xuất sử dụng Amitriptylin cho bệnh trầm cảm.

Sau khi điều trị cho 130 bệnh nhân, Ayd đã báo cáo rằng Amitriptylin có đặc tính chống trầm cảm tương tự như một loại thuốc khác vào năm 1960. Tại thời điểm này, thuốc chống trầm cảm ba vòng duy nhất được biết đến là imipramine. Sau đó, FDA đã phê duyệt Amitriptylin cho bệnh trầm cảm vào năm 1961.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Amitriptylin có tác dụng giải lo âu và an thần thông qua cơ chế ức chế tái thu nhập serotonin và noradrenalin ở các nơron của tế bào thần kinh. Theo đó, tác dụng ức chế tái thu nhập noradrenalin và serotonin này cũng được coi là có liên quan đến tác dụng chống trầm cảm của thuốc.

Ngoài ra, Amitriptylin cũng có tác dụng kháng cholinergic ở cả hệ thần kinh trung ương và ngoại vi.

Ứng dụng trong y học

Trầm cảm

Amitriptylin có hiệu quả đối với bệnh trầm cảm, tuy nhiên nó hiếm khi được lựa chọn như một liệu pháp đầu tay do nguy cơ quá liều có độc tính cao và khả năng dung nạp kém hơn so với các thuốc khác. Vì vậy, Amitriptylin thường được sử dụng khi các phương pháp điều trị khác thất bại.

Hơn nữa, Amitriptylin không có hiệu quả hơn so với giả dược đối với chứng trầm cảm ở tuổi vị thành niên kháng điều trị, hoặc đối với chứng trầm cảm liên quan đến ung thư.

Ngoài ra, Amitriptylin đôi khi được sử dụng để điều trị trầm cảm ở bệnh nhân Parkinson, tuy nhiên các bằng chứng hỗ trợ cho điều này vẫn còn thiếu.

Đau thần kinh do đái tháo đường

Amitriptylin có thể làm giảm bớt chứng đau thần kinh do đái tháo đường gây ra và có nhiều hướng dẫn khuyến cáo như một liệu pháp đầu tay hoặc thứ hai. Theo đó, Amitriptylin có hiệu quả đối với chỉ định này tương tự như gabapentine hoặc pregabaline nhưng dung nạp kém hơn.

Đau cơ xơ hóa

Amitriptylin ở liều thấp có thể giúp cải thiện vừa phải chứng rối loạn giấc ngủ, giảm đau hoặc mệt mỏi do đau cơ xơ hóa. Do đó, Hiệp hội các Hiệp hội Y tế Khoa học ở Đức đã khuyến nghị Amitriptylin để điều trị đau cơ xơ hóa kèm theo trầm cảm.

Ngoài ra, Liên đoàn chống bệnh thấp khớp châu Âu cũng khuyến cáo Amitriptylin là lựa chọn thứ hai cho chứng đau cơ xơ hóa này, trong đó tập thể dục là lựa chọn hàng đầu. Đồng thời, việc phối hợp Amitriptylin và fluoxetine hoặc melatonin có thể làm giảm cơn đau tốt hơn so với sử dụng đơn độc.

Đau do ung thư

Mặc dù có chất lượng thấp, nhưng một số bằng chứng cho thấy Amitriptylin có thể làm giảm đau ở bệnh nhân ung thư đã được ghi nhận. Tuy nhiên, nó chỉ được khuyến cáo như một liệu pháp điều trị thứ hai đối với chứng đau thần kinh không do hóa trị liệu, hoặc đau thần kinh hỗn hợp nếu sử dụng opioid không mang lại hiệu quả.

Đau đầu

Amitriptylin được cho là có hiệu quả trong việc ngăn ngừa chứng đau nửa đầu định kỳ ở người lớn. Theo đó, Amitriptylin có hiệu quả tương tự như venlafaxine và topiramate nhưng lại có tác dụng phụ cao hơn topiramate.

Ngay cả ở liều rất thấp, Amitriptylin cũng hữu ích đối với một số bệnh nhân và điều này có thể cho phép giảm thiểu tác dụng phụ. Tuy nhiên, không khác biệt đáng kể so với giả dược khi sử dụng Amitriptylin để phòng ngừa chứng đau nửa đầu ở trẻ em.

Mặt khác, Amitriptylin có thể làm giảm tần suất và thời gian đau đầu căng thẳng mãn tính. Tuy nhiên nó có liên quan đến các tác dụng phụ nghiêm trọng hơn mirtazapine.

Nhìn chung, Amitriptylin vẫn được khuyên dùng để điều trị dự phòng cơn đau đầu do căng thẳng, cùng với sự thay đổi về lối sống, bao gồm việc tránh giảm đau và sử dụng caffein.

Các ứng dụng khác

Amitriptylin có hiệu quả tích cực trong điều trị hội chứng ruột kích thích, tuy nhiên, nó chỉ được sử dụng khi bệnh nhân không đáp ứng với các phương pháp điều trị khác vì tác dụng phụ của nó. Ngoài ra, không có đủ bằng chứng để hỗ trợ việc sử dụng Amitriptylin cho trẻ em bị đau bụng do rối loạn tiêu hóa chức năng.

Các thuốc chống trầm cảm ba vòng có khả năng làm giảm tần suất, mức độ nghiêm trọng và thời gian khởi phát các đợt của hội chứng nôn theo chu kỳ. Trong đó, Amitriptylin được sử dụng phổ biến nhất và được khuyên dùng như một thuốc đầu tay.

Amitriptylin có tác dụng cải thiện cơn đau cũng như cường độ khẩn cấp liên quan đến hội chứng đau bàng quang. Do đó, nó có thể được sử dụng để điều trị hội chứng này.

Amitriptylin cũng có thể được sử dụng để điều trị chứng đái dầm vào ban đêm ở trẻ em. Tuy nhiên, hiệu quả của thuốc không được duy trì sau khi kết thúc điều trị.

Tại Hoa Kỳ, Amitriptylin thường được sử dụng ở trẻ em bị rối loạn tăng động giảm chú ý (ADHD) như một chất hỗ trợ cho các loại thuốc kích thích mà không có bất kỳ bằng chứng hoặc hướng dẫn nào hỗ trợ cho điều này.

Nhiều bác sĩ ở Anh và cả Hoa Kỳ thường kê đơn Amitriptylin cho chứng mất ngủ. Tuy nhiên, các tổng quan của Cochrane cũng không thể tìm thấy bất kỳ nghiên cứu ngẫu nhiên có đối chứng nào ủng hộ hoặc bác bỏ chỉ định này.

Dược động học

Hấp thu

Amitriptylin được hấp thu nhanh chóng và hoàn toàn kể cả đường tiêm và đường uống. Nồng độ đạt đỉnh trong huyết tương từ 2 – 12 giờ sau khi uống hoặc tiêm tĩnh mạch.

Phân bố

Amitriptylin có khả năng phân bố rộng khắp cơ thể và liên kết nhiều với protein huyết tương.

Chuyển hóa

Amitriptylin chuyển hóa tại gan bằng cách khử N-methyl và hydroxyl hóa.

Thải trừ

Ở liều thông thường, khoảng 30 – 50% thuốc được đào thải trong vòng 24 giờ và hầu hết dưới dạng các chất chuyển hóa liên hợp glucuronid hoặc sulfat. Theo đó, có rất ít tỷ lệ Amitriptylin được đào thải qua nước tiểu hoặc phân ở dạng không chuyển hóa.

Ngoài ra, có sự khác biệt nhiều về nồng độ thuốc trong huyết tương giữa các cá thể sau khi uống một liều thông thường nên thời gian bán thải trong huyết tương cũng như thời gian bán thải toàn bộ của thuốc thay đổi nhiều (từ 9 đến 50 giờ).

Phương pháp sản xuất

Trong công nghiệp, Amitriptylin được điều chế bằng cách cho dibenzosuberone phản ứng với 3 – (dimethylamino) propylmagie clorua và sau đó đun nóng sản phẩm trung gian thu được với axit clohydric để loại bỏ nước.

Độc tính ở người

Dữ liệu độc tính: TDLO qua đường miệng (trẻ em): 4167 μg / kg; TDLO đường uống (nam giới): 714 μg / kg / 1D (ngắt quãng); TDLO đường uống (phụ nữ): 10 mg / kg 12.

Theo đó, người lớn uống phải liều 750 mg trở lên có thể bị ngộ độc nghiêm trọng. Tác dụng của quá liều còn tăng thêm khi uống đồng thời rượu và một chất hướng thần khác.

Các triệu chứng của quá liều bao gồm huyết áp thấp, suy giảm chức năng tim, nhịp tim nhanh hoặc không đều, nhiệt độ cơ thể giảm, lú lẫn, co giật, giãn đồng tử và các vấn đề về mắt khác, rối loạn tập trung, buồn ngủ, ảo giác, sững sờ và không phản ứng hoặc hôn mê.

Tính an toàn

Thai kỳ

Đối với Amitriptylin, chỉ có dữ liệu lâm sàng hạn chế về việc sử dụng nó trong thai kỳ. Theo đó, không khuyến cáo dùng Amitriptylin trong thời kỳ mang thai trừ khi được yêu cầu rõ ràng và chỉ dùng sau khi đã cân nhắc kỹ lưỡng cả rủi ro và lợi ích.

Khả năng sinh sản

Các nghiên cứu trên động vật đã cho thấy Amitriptylin có độc tính đối với sinh sản. Tuy nhiên, không có dữ liệu về ảnh hưởng của Amitriptylin đối với khả năng sinh sản của con người.

Thời kỳ cho con bú

Amitriptylin và các chất chuyển hóa của nó được bài tiết vào sữa mẹ (tương ứng với 0,6% – 1% liều dùng cho mẹ). Do đó, cần cân nhắc ngừng cho con bú hoặc ngừng sử dụng Amitriptylin.

Đột biến và ung thư

Khả năng gây độc gen của Amitriptylin đã được nghiên cứu trong nhiều nghiên cứu in vitro và in vivo khác nhau. Mặc dù những nghiên cứu này cho thấy một số kết quả trái ngược nhau, nhưng không thể loại trừ khả năng Amitriptylin dẫn đến bất thường nhiễm sắc thể. Các nghiên cứu về khả năng gây ung thư dài hạn vẫn chưa được thực hiện cho đến nay.

Tương tác với thuốc khác

Tương tác giữa các thuốc chống trầm cảm ba vòng nói chung với chất ức chế MAO là tương tác có nguy cơ gây tử vong.

Phối hợp Amitriptylin với phenothiazin làm tăng nguy cơ xảy ra cơn động kinh.

Các thuốc chống trầm cảm ba vòng nói chung có thể ức chế enzym gan. Do đó, nếu phối hợp Amitriptylin với các thuốc chống đông, có nguy cơ tăng tác dụng của các thuốc này lên hơn 300%.

Các hormon sinh dục, thuốc tránh thai đường uống có thể làm tăng sinh khả dụng của các thuốc chống trầm cảm ba vòng nói chung.

Physostigmine có để đảo ngược tác dụng của các thuốc chống trầm cảm 3 vòng trên hệ TKTW, dẫn đến block tim, rối loạn dẫn truyền xung động hoặc gây loạn nhịp.

Amitriptylin có tác dụng kháng cholinergic, làm chậm quá trình tiêu hoá thức ăn ở dạ dày, do đó làm giảm sinh khả dụng của levodopa.

Cimetidin có thể ức chế sự chuyển hoá của các thuốc chống trầm cảm ba vòng, làm tăng nồng độ của các thuốc này trong huyết tương và có thể dẫn đến ngộ độc.

Tác dụng hạ huyết áp của clonidin, guanethidin hoặc guanadrel bị giảm khi sử dụng đồng thời với các thuốc chống trầm cảm 3 vòng.

Sử dụng đồng thời Amitriptylin với các thuốc cường giao cảm có thể làm tăng tác dụng trên tim mạch, dẫn đến loạn nhịp, tăng huyết áp nặng hoặc sốt cao.

Amitriptylin có thể làm tăng tác dụng hạ huyết áp thế đứng của các thuốc điều trị tăng huyết áp như acetazolamid, amilorid, ether, furosemid, halothan, hydralazin, hydroclorothiazid, ketamin, methyldopa, natri nitroprusiat, nitơ oxyd, reserpin, spironolacton, thiopental.

Các thuốc có khả năng làm tăng nguy cơ gây loạn nhịp của Amitriptylin: Artemether phối hợp với lumefantrin, clorphenamin, epinephrin, ether, haloperidol, halothan, ketamin, nitơ oxyd, procainamid, quinidin, thiopenthal.

Các thuốc có khả năng làm tăng tác dụng phụ của Amitriptylin: Các thuốc kháng muscarin (atropin, biperiden), các thuốc ức chế TKTW (clorpheniramin, clorpromazin, fluphenazin).

Các thuốc có khả năng làm tăng tác dụng an thần của Amitriptylin: Clonazepam, cloral hydrat, clorpheniramin, codein, diazepam, morphin, pethidin, rượu.

Các thuốc có khả năng làm tăng nồng độ trong huyết tương cũng như tăng độc tính của Amitriptylin: Clorpromazin, cimetidin, fluphenazin, haloperidol, ritonavir, thuốc tránh thai dạng uống, verapamil.

Các thuốc có khả năng làm giảm nồng độ Amitriptylin trong huyết tương, do đó làm giảm tác dụng chống trầm cảm: Carbamazepin, phenobarbital, phenytoin, rifampicin.

Các thuốc bị giảm tác dụng khi sử dụng đồng thời với Amitriptylin: Glycerin trinitrat, isosorbid dinitrat.

Amitriptylin có khả năng làm giảm ngưỡng co giật, do đó làm giảm tác dụng của các thuốc chống động kinh như acid valproic, carbamazepin, ethosuxinid, phenobarbital, phenytoin.

Lưu ý khi sử dụng Amitriptylin

Cần thận trọng khi sử dụng Amitriptylin ở bệnh nhân có tiền sử động kinh, bí tiểu và phì đại tuyến tiền liệt, suy giảm chức năng gan, glaucom góc hẹp, bệnh tim mạch (loạn nhịp, block), bệnh cường giáp hoặc đang điều trị với các thuốc tuyến giáp, u tế bào ưa crom.

Bệnh nhân đã điều trị với các chất ức chế MAO phải ngừng dùng thuốc này trong vòng ít nhất 14 ngày mới được bắt đầu sử dụng Amitriptylin.

Sử dụng phối hợp các thuốc chống trầm cảm ba vòng nói chung cùng với các thuốc kháng cholinergic có thể làm tăng tác dụng kháng cholinergic.

Một vài nghiên cứu của Amitriptylin trong Y học

Các tác nhân tạo ra sự buồn ngủ: Nghiên cứu 5 năm về việc kê đơn cho trẻ em được bảo hiểm Medicaid mắc chứng rối loạn tăng động giảm chú ý

Cơ sở

Các nhà nghiên cứu đã đánh giá việc kê đơn thuốc gây buồn ngủ cho trẻ em mắc chứng rối loạn tăng động giảm chú ý (ADHD) do Medicaid bảo hiểm.

Phương pháp

Một nghiên cứu quan sát về các yêu cầu kê đơn cho trẻ em từ 3-18 tuổi có chẩn đoán ICD 9 liên quan đến ADHD được thực hiện trong khoảng thời gian từ ngày 1 tháng 1 năm 2012 đến ngày 31 tháng 12 năm 2016 tại Oregon.

Kết quả

Đã có 14.567 đơn thuốc được kê để cung cấp thuốc ngủ trong 30 ngày cho 2.518 trẻ. Hầu hết được viết cho nam giới (66,3%) và cho những người từ 12-18 tuổi (63,8%). Trazodone, hydroxyzine, quetiapine, clonazepam và Amitriptylin thường được kê đơn. Có rất ít đơn thuốc cho zaleplon và zolpidem.

Bàn luận

Trazodone, hydroxyzine và Amitriptylin thường được kê đơn mà không có hiệu quả lâm sàng hoặc hướng dẫn cho trẻ ADHD. Quetiapine được kê đơn ngoài nhãn với liều điều trị phụ vì tác dụng gây buồn ngủ. Thuốc chăm sóc sức khỏe tâm thần, có hướng dẫn trong danh mục tự nguyện ở Oregon, và thuốc kháng histamine trong danh mục, thường xuyên được kê đơn cho trẻ ADHD hơn thuốc được FDA chấp thuận cho chứng mất ngủ.

Somnolence-Producing Agents: A 5-Year Study of Prescribing for Medicaid-Insured Children With Attention Deficit Hyperactivity Disorder

Tài liệu tham khảo

1. Drugbank, Amitriptylin, truy cập ngày 28 tháng 5 năm 2022.
2. Klein, T., Woo, T. M., Panther, S., Odom-Maryon, T., & Daratha, K. (2019). Somnolence-Producing Agents: A 5-Year Study of Prescribing for Medicaid-Insured Children With Attention Deficit Hyperactivity Disorder. Journal of pediatric health care : official publication of National Association of Pediatric Nurse Associates & Practitioners, 33(3), e1–e8. https://doi.org/10.1016/j.pedhc.2018.10.002
3. Pubchem, Amitriptylin, truy cập ngày 28 tháng 5 năm 2022.
4. Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội