Biên soạn và Hiệu đính

Dược sĩ Xuân Hạo

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Amiodaron

Tên danh pháp theo IUPAC

(2-butyl-1-benzofuran-3-yl)-[4-[2-(diethylamino)ethoxy]-3,5-diiodophenyl]methanone

Nhóm thuốc

Thuốc chống loạn nhịp tim

Mã ATC

C — Thuốc dùng trên hệ thống tim mạch

C01 — Thuốc điều trị cho tim mạch

C01B — Thuốc chống rung nhịp cấp I và III

C01BD — Thuốc chống loạn nhịp, loại III

C01BD01 — Amiodaron

Mã UNII

N3RQ532IUT

Mã CAS

1951-25-3

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C25H29I2NO3

Phân tử lượng

645.3 g/mol

Cấu trúc phân tử

Amiodaron là thành viên của nhóm 1-benzofuran, là 1-benzofuran được thế bởi một nhóm butyl ở vị trí 2 và một nhóm 4-[2-(diethylamino)ethoxy]-3,5-diiodobenzoyl ở vị trí 3. Nó là một thuốc tim mạch được sử dụng để điều trị rối loạn nhịp tim.

Nó là thành viên của 1-benzofurans, một hợp chất organoiodine, một xeton thơm và một hợp chất amin bậc ba .

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 0

Số liên kết hydro nhận: 4

Số liên kết có thể xoay: 11

Diện tích bề mặt tôpô: 42,7 Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 31

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 156oC

Độ hòa tan trong nước: 4,76e-03 g/L

LogP: 7.2

Hằng số phân ly: pKa= 9.06

Sinh khả dụng: 20–55%

Khả năng liên kết protein: 96%

Thời gian bán hủy: 58 ngày (từ 15 đến 142 ngày)

Cảm quan

Amiodarone được bào chế dưới dạng bột tinh thể màu trắng, Khả năng tan trong nước rất thấp, vào khoảng 4,76e-03 g/L

Dạng bào chế

Viên nén hàm lượng: 200 mg dạng amiodaron hydroclorid.

Ống tiêm hàm lượng 150 mg/3 ml.

Độ ổn định và điều kiện bảo quản của Amiodarone

Để bảo quản viên nén amiodarone hydrochloride, hãy bảo quản chúng tránh xa ánh sáng trong hộp kín ở nhiệt độ phòng, khoảng 25 ° C. Tiêm amiodarone hydrochloride nên được bảo quản ở nhiệt độ phòng (15-25 °C), tránh ánh sáng và nhiệt độ cao. Các lọ nên được giữ trong hộp giấy của chúng để bảo vệ chúng khỏi ánh sáng cho đến khi sử dụng.

Nồng độ dung dịch amiodarone hydrochloride giảm 10% trong vòng 2 giờ và 60% sau 5 ngày bảo quản trong túi polyvinyl clorua mềm ở nhiệt độ phòng. Khi dùng qua bộ truyền polyvinyl clorua, nồng độ thuốc giảm 82% sau 15 phút. Tuy nhiên, việc lưu trữ amiodarone hydrochloride trong các vật chứa bằng thủy tinh hoặc polyvinyl clorua cứng không làm giảm nồng độ. Việc giảm nồng độ là do sự hiện diện của chất hóa dẻo di-2-ethylhexyl phthalate trong túi polyvinyl clorua mềm.

Nguồn gốc

Amiodarone lần đầu tiên được sản xuất vào năm 1961 và được đưa vào sử dụng trong y tế vào năm 1962 để điều trị chứng đau ngực được cho là có liên quan đến tim . Nó đã bị rút khỏi thị trường vào năm 1967 do tác dụng phụ.

Năm 1974, nó được phát hiện là hữu ích cho chứng loạn nhịp tim và được giới thiệu lại. Amiodarone là một trong số thuốc được tổ chức y tế thế giới cho vào trong Danh sách Thuốc thiết yếu.

Vào năm 2020, đây là loại thuốc được kê đơn phổ biến thứ 198 ở Hoa Kỳ, với hơn 2 triệu đơn thuốc.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Amiodarone là thuốc chống loạn nhịp nhóm III. Amiodarone hoạt động bằng cách chặn các dòng kali gây ra sự tái cực cơ tim trong giai đoạn ba của điện thế hoạt động của tim.

Kết quả của quá trình này là amiodarone làm tăng thời gian của điện thế hoạt động và thời gian trơ hiệu quả đối với các tế bào cơ tim (tế bào cơ). Do đó, tính dễ bị kích thích của tế bào cơ tim được giảm bớt, ngăn ngừa và điều trị nhịp tim bất thường.

Amiodaron chống loạn nhịp theo cơ chế Vaughan Williams bằng cách kéo dài thời gian điện thế hoạt động ở tâm thất và tâm nhĩ, từ đó làm kéo dài thời gian tái phân cực.

Ngoài ra, thuốc còn có tác dụng kéo dài thời gian trơ trong cơ tim và ảnh hưởng đến toàn bộ hệ thống dẫn truyền xung động, bao gồm cả đường dẫn truyền phụ.

Amiodaron giảm tần số xoang một phần bằng cách giảm tính tự động, và khi tần số nhĩ cao, thuốc làm tăng thời gian A – H do kéo dài thời gian qua nút nhĩ – thất. Tác dụng điện sinh lý này có thể được quan sát trên điện tâm đồ, với tần số xoang giảm, thời gian Q – T và thời gian P – Q tăng. Các tác dụng này không phải là dấu hiệu của quá liều, mà là phản ánh tác dụng dược lý của amiodaron.

Khác với các thành viên khác của nhóm thuốc chống loạn nhịp nhóm III, amiodarone cũng can thiệp vào hoạt động của các thụ thể beta-adrenergic, kênh natri và kênh canxi.

Đôi khi, những hành động này có thể dẫn đến các tác dụng không mong muốn, chẳng hạn như hạ huyết áp, nhịp tim chậm và xoắn đỉnh (TdP). Ngoài những điều trên, amiodarone có thể làm tăng hoạt động của các thụ thể được kích hoạt bởi chất tăng sinh peroxisome, dẫn đến những thay đổi sinh mỡ trong gan hoặc các cơ quan khác.

Amiodarone còn được phát hiện là có khả năng liên kết với các thụ thể tuyến giáp do hàm lượng iốt cao trong dạng muối của nó, điều này có thể gây ra chứng suy giáp hoặc nhiễm độc giáp.

Amiodarone là thuốc chống loạn nhịp với thành phần có 37% iode hữu cơ, và như thế có thể có nhiều tác dụng lên chức năng tuyến giáp. Liều lượng duy trì bình thường của thuốc trong cơ thể (liều điều trị) đưa đến tăng gánh iode – 10 đến 20 lần – cao hơn nhu cầu dinh dưỡng iode bình thường. Hơn 50% những bệnh nhân được điều trị lâu dài với amiodarone có những bất thường của chức năng tuyến giáp, gồm nồng độ T4 và rT3 gia tăng, T3 giảm, và TSH gia tăng. Amiodarone sử dụng lâu dài có thể gây nên hoặc là một tình trạng giảm năng tuyến giáp hoặc nhiễm độc tuyến giáp. Việc cho amiodarone cũng được nêu lên như là một nguyên nhân thức đẩy bão giáp.
Ngoài ra, Amidarone cũng có thể gây nên 1 tác dụng phụ ở mắt thường gặp nếu dùng kéo dài . Tổn thương vortex keratopathy tại lớp biểu mô giác mạc, bệnh nhân sẽ than phiền vì cộn xốn, chảy nước mắt, chói sáng.

Ứng dụng trong y học của Amiodarone

Sau khi tiêm tĩnh mạch, amiodarone có tác dụng làm giãn cơ trơn lót thành mạch máu, giảm sức cản mạch máu ngoại vi (hậu gánh) và tăng chỉ số tim lên một lượng nhỏ. Dùng đường này cũng làm giảm dẫn truyền tim, phòng và điều trị rối loạn nhịp tim. Tuy nhiên, khi dùng đường uống, amiodarone không dẫn đến những thay đổi đáng kể trong phân suất tống máu của tâm thất trái.

Tương tự như các thuốc chống loạn nhịp khác, các thử nghiệm lâm sàng có kiểm soát không xác nhận rằng amiodarone đường uống làm tăng khả năng sống sót trên bệnh nhân mắc các bệnh tim mạch.

Amiodarone kéo dài thời gian QRS và khoảng QT. Ngoài ra, tính tự động của nút SA (xoang nhĩ) giảm xảy ra cùng với sự giảm tốc độ dẫn truyền của nút AV. Tính tự động của máy tạo nhịp ngoài tử cung cũng bị ức chế. Nhiễm độc giáp hoặc suy giáp cũng có thể do sử dụng amiodarone, có chứa hàm lượng iốt cao và cản trở chức năng tuyến giáp bình thường.

Amiodarone đã được sử dụng cả trong điều trị rối loạn nhịp tim cấp tính đe dọa tính mạng cũng như ức chế rối loạn nhịp tim lâu dài. Nó được sử dụng cả trong loạn nhịp trên thất và loạn nhịp thất.

Trong y học, Amiodarone được ứng dụng cụ thể vào các trường hợp:

Ngừng tim

Khử rung tim là lựa chọn điều trị rung tâm thất và nhịp nhanh thất vô mạch dẫn đến ngừng tim . Trong khi amiodarone đã được sử dụng trong các trường hợp kháng sốc, bằng chứng về lợi ích còn kém. Amiodarone dường như không cải thiện khả năng sống sót hoặc kết quả tích cực ở những người bị ngừng tim.

Nhịp nhanh thất

Amiodarone có thể được sử dụng trong điều trị nhịp nhanh thất trong một số trường hợp. Những người bị nhịp nhanh thất không ổn định về mặt huyết động không nên dùng amiodarone ngay từ đầu. Những cá nhân này nên được cardioverted .

Amiodarone có thể được sử dụng ở những người bị nhịp nhanh thất ổn định về mặt huyết động. Trong những trường hợp này, amiodarone có thể được sử dụng bất kể chức năng tim cơ bản của từng cá nhân và loại nhịp nhanh thất; nó có thể được sử dụng ở những người bị nhịp nhanh thất đơn hình , nhưng chống chỉ định ở những người bị nhịp nhanh thất đa hình vì nó có liên quan đến khoảng QT kéo dài sẽ trở nên tồi tệ hơn khi dùng thuốc chống loạn nhịp.

Rung tâm nhĩ

Những người đã trải qua phẫu thuật tim hở có nguy cơ cao bị rung tâm nhĩ (hoặc AF) trong vài ngày đầu sau thủ thuật. Trong thử nghiệm ARCH, amiodarone tiêm tĩnh mạch (2 g dùng trong 2 ngày) đã được chứng minh là làm giảm tỷ lệ rung tâm nhĩ sau phẫu thuật tim hở khi so sánh với giả dược. Tuy nhiên, các nghiên cứu lâm sàng đã không chứng minh được hiệu quả lâu dài và cho thấy các tác dụng phụ có khả năng gây tử vong như nhiễm độc phổi. Mặc dù amiodarone không được FDA chấp thuận cho AF, nhưng đây là phương pháp điều trị không có hướng dẫn thường được kê đơn do thiếu các phương pháp điều trị thay thế hiệu quả tương đương.

Lợi ích của amiodarone trong điều trị rung nhĩ ở bệnh nhân chăm sóc tích cực vẫn chưa được xác định nhưng nó có thể chứng minh là tác nhân được lựa chọn khi bệnh nhân không ổn định về huyết động và không phù hợp với chuyển nhịp DC.

Dược động học

Hấp thu

Cmax của amiodarone trong huyết tương đạt được khoảng 3 đến 7 giờ sau khi dùng. Thời gian chung để amiodarone bắt đầu tác dụng sau một liều tiêm tĩnh mạch là từ 1 đến 30 phút, với tác dụng điều trị kéo dài từ 1-3 giờ. Nồng độ amiodarone ở trạng thái ổn định trong huyết tương nằm trong khoảng 0,4 đến 11,99 μg/ml; khuyến cáo rằng mức độ ổn định thường được duy trì trong khoảng từ 1,0 đến 2,5 μg/ml ở những bệnh nhân bị rối loạn nhịp tim.

Tác dụng của thuốc đôi khi có thể bắt đầu sau 2 đến 3 ngày, nhưng thường kéo dài từ 1 đến 3 tuần, mặc dù sử dụng liều nạp cao hơn.

Sinh khả dụng của amiodarone thay đổi trong các nghiên cứu lâm sàng, trung bình từ 35 đến 65%.

Đối với những đối tượng khỏe mạnh được dùng một liều 600 mg ngay sau khi ăn một bữa ăn nhiều chất béo, AUC của amiodarone tăng 2,3 lần và Cmax tăng 3,8 lần. Thức ăn cũng làm tăng hấp thu, làm giảm Tmax khoảng 37%.

Phân bố

Trong một nghiên cứu dược động học trên 3 người khỏe mạnh và 3 bệnh nhân được chẩn đoán mắc nhịp tim nhanh trên thất (SVT), thể tích phân bố được tìm thấy là 9,26-17,17 L/kg ở những người tình nguyện khỏe mạnh và 6,88-21,05 L/kg ở những bệnh nhân SVT.

Thông tin kê đơn đề cập rằng thể tích phân phối của amiodarone rất khác nhau, với mức phân phối trung bình khoảng 60 L/kg. Nó tích tụ khắp cơ thể, đặc biệt là trong mô mỡ và các cơ quan có nhiều mạch máu bao gồm phổi, gan và lá lách.

Một chất chuyển hóa chính của amiodarone, desethylamiodarone (DEA), được tìm thấy với tỷ lệ cao hơn trong cùng mô với amiodarone.

Sự gắn kết protein của amiodarone là khoảng 96%.

Chuyển hóa

Thuốc này được chuyển hóa thành chất chuyển hóa chính desethylamiodarone (DEA) bởi các enzym CYP3A4 và CYP2C8. Enzyme CYP3A4 được tìm thấy trong gan và ruột. Một chất chuyển hóa hydroxyl của DEA đã được xác định ở động vật có vú, nhưng ý nghĩa lâm sàng của nó vẫn chưa được biết.

Đào thải

Amiodaron được thải trừ chủ yếu qua chuyển hóa ở gan và bài tiết qua mật. Một lượng nhỏ desethylamiodarone (DEA) được tìm thấy trong nước tiểu.

Thời gian bán hủy cuối cùng của amiodarone thay đổi tùy theo bệnh nhân, nhưng dù sao cũng dài và dao động từ khoảng 9-100 ngày. Thời gian bán hủy thay đổi tùy theo các nguồn khác nhau. Theo thông tin kê đơn đối với amiodarone, thời gian bán thải trung bình biểu kiến cuối cùng trong huyết tương của amiodarone là 58 ngày (từ 15 đến 142 ngày). Khoảng thời gian bán hủy cuối cùng là từ 14 đến 75 ngày đối với chất chuyển hóa có hoạt tính, (DEA). Thời gian bán hủy trong huyết tương của amiodarone sau một liều dao động từ 3,2 đến 79,7 giờ.

Độc tính của Amiodarone

LD50 của amiodarone đường uống ở chuột nhắt và chuột cống vượt quá 3.000 mg/kg. Quá liều amiodarone có thể dẫn đến tử vong do khả năng gây rối loạn nhịp tim. Các dấu hiệu hoặc triệu chứng của quá liều có thể bao gồm hạ huyết áp, sốc, nhịp tim chậm, block AV và nhiễm độc gan. Trong trường hợp quá liều, hãy bắt đầu điều trị hỗ trợ và nếu cần, sử dụng chất lỏng, thuốc vận mạch hoặc thuốc tăng co bóp dương tính. Tạo nhịp tạm thời có thể được yêu cầu cho khối tim. Đảm bảo theo dõi chức năng gan thường xuyên. Amiodarone và chất chuyển hóa chính của nó, DEA, không thể loại bỏ bằng lọc máu.

Tương tác của Amiodarone với thuốc khác

Các loại thuốc khác nhau có thể tương tác với Amiodaron và gây ra tác dụng phụ. Khi dùng đồng thời với các thuốc chống loạn nhịp khác, Amiodaron có thể gây tác dụng cộng hưởng trên tim và làm tăng nguy cơ loạn nhịp. Ngoài ra, Amiodaron làm tăng nồng độ trong huyết tương của quinidin, procainamid, flecainid, và phenytoin, và dùng đồng thời với các loại thuốc này có thể làm tăng thời gian Q – T và gây xoắn đỉnh ở một số rất ít trường hợp, do đó cần phải giảm liều.

Việc sử dụng Amiodaron cùng với các thuốc chẹn beta hoặc các thuốc chẹn kênh calci có thể gây chậm nhịp, ngừng xoang và blốc nhĩ thất, vì vậy cũng cần phải giảm liều. Nếu dùng đồng thời Amiodaron với các thuốc lợi tiểu thải kali, có thể làm tăng nguy cơ loạn nhịp kết hợp với hạ kali huyết.

Amiodaron cũng ức chế chuyển hóa và tăng tác dụng chống đông của các dẫn chất coumarin, do đó cần phải cẩn trọng khi dùng đồng thời với các thuốc này. Nếu bắt đầu sử dụng Amiodaron, nên ngừng dùng các glycosid digitalis hoặc giảm một nửa liều digitalis để tránh ngộ độc.

Một vài nghiên cứu về Amiodarone trong Y học

Amiodarone, Lidocaine, hoặc giả dược trong ngừng tim ngoài bệnh viện

Đặt vấn đề: Thuốc chống loạn nhịp được sử dụng phổ biến trong trường hợp ngừng tim ngoài bệnh viện do rung thất kháng sốc hoặc nhịp nhanh thất vô mạch, nhưng không chứng minh được lợi ích sống còn.

Phương pháp: Trong thử nghiệm mù đôi, ngẫu nhiên này, chúng tôi đã so sánh amiodarone đường tiêm, lidocaine và giả dược nước muối, cùng với chăm sóc tiêu chuẩn, ở những người lớn bị ngừng tim ngoài bệnh viện không do chấn thương, rung tâm thất kháng sốc hoặc nhịp nhanh thất vô mạch sau ít nhất một cú sốc, và tiếp cận mạch máu. Các nhân viên y tế đã đăng ký bệnh nhân tại 10 địa điểm ở Bắc Mỹ. Kết quả chính là sống sót khi xuất viện; kết quả phụ là chức năng thần kinh thuận lợi khi xuất viện. Dân số trên mỗi giao thức (phân tích chính) bao gồm tất cả những người tham gia được chỉ định ngẫu nhiên đáp ứng các tiêu chí về tính đủ điều kiện và nhận bất kỳ liều thuốc thử nghiệm nào và có nhịp tim ban đầu do rung tâm thất hoặc nhịp nhanh thất vô mạch là vật liệu chịu lửa đối với sốc.

Kết quả: Trong quần thể theo quy trình, 3026 bệnh nhân được chỉ định ngẫu nhiên dùng amiodarone (974), lidocaine (993) hoặc giả dược (1059); trong số đó, lần lượt là 24,4%, 23,7% và 21,0% sống sót khi xuất viện. Sự khác biệt về tỷ lệ sống sót đối với amiodarone so với giả dược là 3,2 điểm phần trăm (khoảng tin cậy 95% [CI], -0,4 đến 7,0; P=0,08); đối với lidocaine so với giả dược, 2,6 điểm phần trăm (95% CI, -1,0 đến 6,3; P=0,16); và đối với amiodarone so với lidocaine, 0,7 điểm phần trăm (KTC 95%, -3,2 đến 4,7; P=0,70). Kết quả thần kinh khi xuất viện là tương tự nhau ở ba nhóm. Có sự không đồng nhất về hiệu quả điều trị đối với việc liệu vụ bắt giữ có được chứng kiến hay không (P=0,05); thuốc tích cực có liên quan đến tỷ lệ sống sót cao hơn đáng kể so với tỷ lệ dùng giả dược ở những bệnh nhân bị bắt giữ có người ngoài cuộc chứng kiến nhưng không phải ở những bệnh nhân bị bắt giữ mà không có người chứng kiến. Nhiều người nhận amiodarone cần tạo nhịp tim tạm thời hơn những người nhận lidocaine hoặc giả dược.

Kết luận: Nhìn chung, cả amiodarone và lidocaine đều không dẫn đến tỷ lệ sống sót hoặc kết quả thần kinh thuận lợi cao hơn đáng kể so với tỷ lệ dùng giả dược ở những bệnh nhân bị ngừng tim ngoài bệnh viện do rung tâm thất kháng sốc ban đầu hoặc nhịp nhanh thất vô mạch.

Tài liệu tham khảo

1. Dược thư quốc gia Việt Nam, truy cập ngày 15/03/2023
2. Drugbank, Amiodarone , truy cập ngày 15/03/2023.
3. Pubchem, Amiodarone , truy cập ngày 15/03/2023.
4. Kudenchuk, P. J., Brown, S. P., Daya, M., Rea, T., Nichol, G., Morrison, L. J., … & Dorian, P. (2016). Amiodarone, lidocaine, or placebo in out-of-hospital cardiac arrest. New England Journal of Medicine, 374(18), 1711-1722.